（优质课件）耐药结核病的治疗最新进展

耐药结核病的治疗 1 1990 2001年 我国涂阳肺结核患病率下降50 我国结核病死亡率下降80 提前5年实现了联合国千年发展目标 2 结核病发病率 患病率和死亡率趋势 全球 1990 2012 3 4 到2012年底 136个国家获得了耐药性的数据 占世卫组织194个成员国的70 全球耐药结核病疫情 4 全球MDR TB平均水平 新病人 3 6 2 1 5 1 复治病人 20 2 13 3 27 2 MDR中XDR的平均比例为9 6 8 1 11 中国 2007 08 新病人中MDR 5 7 复治病人中MDR 25 6 MDR病例中XDR 8 4 印度新病人中MDR 2 2 复治病人中MDR 15 5 6 92个国家和地区报告了至少1例XDR TB 截止2012年底 全球MDR中XDR平均水平9 6 中国MDR病例中XDR 8 4 6 结核病化学治疗是结核病的主要治疗方法 是治愈肺结核病人 减少传染源 控制结核病疫情的关键措施 成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转 感染率 患病率 病死率均可显著下降 化学治疗是结核病预防控制的重要策略之一 7 1944年SM问世 开始了真正意义上的结核病化学治疗目前已有十余种抗结核药物基于化学治疗在基础 细菌学 药效学 药物动力学 耐药相关基因等分子生物学等研究 和临床研究的进步确立了早期 联合 规律 全程 适量的化学治疗原则确立了异烟肼 H 利福平 R 吡嗪酰胺为短程化疗 6 9个月 的核心药物确立了含强化期和继续期的全程治疗确立了化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇治疗确立了DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略 8 初治涂阳肺结核2HRZE 4HR2HRZE 4HR32HRZE3 4HR39HRE或9HL2E治愈率85 90 复发率2 3 复治肺结核2HRZES 1HRZE 5HRE治愈率可达70 左右复治肺结核病例中 MDR TB20 2 全球 25 6 我国 9 结核病化疗存在的问题 1 原发性耐药我国2007 2008调查初治涂阳肺结核任一耐药率35 2 全球为17 2 获得性耐药复治涂阳肺结核任一耐药率55 2 全球为35 0 3 疗程长 6 9个月 患者依从性差 尤其流动人口4 药物不良反应率高 12 62 肝损害率 11 90 治疗失败及 或复发患者 反复复治 MDR TB XDR TB 乃至广泛耐药结核病 成为难治的疾病HIV TB双重感染非AIDS免疫缺陷病 免疫抑制剂长期使用 老年 糖尿病等 10 MDR TB治疗存在问题 疗程长达18 24月 9 30月 药物品种多近期疗效50 60 耐受性差 不良反应发生率高复发率高 治疗后空洞闭合率30 左右 是原发耐多药结核病的传染源有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案 捉襟见肘 MDR TB病例中还可能包含pre XDR TB 11 ZhangY etal PZA敏感试验由于技术方面的问题较少进行MDR TB患者中 区分ZS MDR TB和ZR MDR TB采用分子生物学技术 DNA测序 pncA gyrA rrs etc 快速检测PZA FQs AGs的敏感性EmergMicrobesInfect2012 1 e5 12 谷蕴婷 黄海荣 等 13 DR TB MDR TB XDR TB治疗的研究途径 研究开发新抗结核药物原有药物的修饰新方案的研究原有药物剂量的调整非抗结核药物的抗结核活性的探索 原有药物新用途的开发药物外排泵抑制剂的研究治疗性疫苗介入治疗 外科治疗 14 一研究中的抗结核新药 15 二已有药物化学结构的修饰 LZD AZD5847 Radezolid Sutezolid Tedizolid等SQ109 SQ609 SQ641CFZ TB1 166PA 824 Delamanid TBA 354 16 三从新药到新方案的研究 2010 11TBAlliance 关键途径研究所 比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个药物组合方案 PA 824 莫西沙星 吡嗪酰胺组成 NC001 正式开始进行临床试验 17 新方案研究 ZumlaAI etal现已有包括21项药物敏感病例及6项耐药病例的新方案研究共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案LancetInfectDis2014 14 327 40 18 JindaniA etal初治涂阳肺结核 2HRZE 4HR 2MRZE 2M2L2 900mg 2MRZE 4M1L1 1200mg 非劣效性比较 Non inferiority 19 GillespieSH etal 20 MerleCS etal 21 22 23 含Bedaquilline的最佳化方案 MDR TB 研究含Delamanid的最佳化方案 MDR TB 研究含Pretomanid MOFX PZA方案的研究 24 Bedaquiline TMC207 M tbATP合酶抑制剂 ATP合酶是M tbATP合成的关键酶 经P450 CYP3A4氧化代谢半衰期173小时 适宜间歇治疗 强有力的抗菌活性开始于治疗的第四天后MIC0 002 0 06ug mlMIC500 03ug ml对敏感及耐药M tb均有杀菌活性 与INH RPF相当对多数慢生长NTM有效 M xenopi M shimoide耐药 耐药相关基因atpE 点突变或缺失 转录基因阻抑物 Rv0678 也与之相关 25 RustomjeeR etal 75例涂 肺结核未治患者 随机分组每日接受BDQ25mg 100mg 400mg RPF600mg或INH300mg共7天 26 DiaconAH etal 68例S 肺结核患者第1天分别接受200mg 400mg 500mg 700mg 第2天100mg 300mg 400mg 500mg负荷量后 继而为每日100mg 200mg 300mg 400mg 检测14天EBA 27 DisconAH etal 28 DiaconAH etal 47例新诊MDR TB 29 DiaconAH etal 南非新诊MDR TB患者 85 患者为空洞性肺结核 BDQ BR 23 400mg 日 8周 200mg 日TIW 24周 Placebo BR 24 30 DiaconAH etal 160例S 新诊MDR TB患者分别接受BDQ400mg 日 2周和BR 200mgTIW 22W BR 31 KurbatovaEV etal 总结分析9个国家MDR TB1254例的治疗结果 75 9 952例 对FQs和二线注射药无耐药者采用孟加拉VanDeun方案 24 1 302例 对FQs和二线注射药耐药则采用含BDQ方案 9月方案组DST 敏感药物的中位数为5种 BDQ组DST 敏感药物中位数为3种 其中26 2种 总治疗成功率9月方案66 1 国家间差异 90 50 含BDQ方案39 9 国家间差异 90 10 附 Estonia 24 Latvia 89 Peru 194 Philippine 386 Rusia 96 SouthAfrica 281 SouthKorea 96 Thailand TaiwanEmergInfectDis2015 21 6 977 83 32 FieldSKBDQ临床应用面临的挑战 QTc间期延长与具有肝细胞色素P450CYP3A4诱导及抑制作用的利福类及抗逆转录病毒制剂 依托那韦 沙奎那韦 的相互作用用药不当可产生耐BDQMtb菌株TherAdvinChronicDis2015 6 4 170 184 33 BlairHA etal Delamanid OPC67683 新的硝基 二氮 咪唑并噁唑药物甲硝哒唑的衍生物抑制分枝菌酸的合成对敏感和耐药M tb均具有体内外抗菌活性MIC0 006 0 012ug mlMIC900 006 0 024ug ml对RFP INH EMB或SM未证明有拮抗作用 34 BlairHA etal Delamanid OPC67683 FIC指数试验与上述药物有协同或部分协同作用小鼠模型 降低95 CFU的剂量 mg kg DLMRFPINHEMBSMPZA0 6253 55 0 16040160半衰期30 38h进食后生物利用度可提高2 7倍耐药相关基因 分枝杆菌F420基因 RV3547 fgd FbiA fbiBfbiC Drugs2015 75 91 100 35 GuptaR etal OtsutkaPharmaceuticalDevelopment Commercialization 36 DiaconAH etal S 肺结核48例随机分组 分别每日接受Delamanid100mg 200mg 300mg 400mg14天 观察其EBA 37 GlerMT etal Trial204 481例MDR TB 几乎均为HIV 2008 2010 2个月DLM Delamanid OBR 38 SkripconokaV etal Trial208 Trial204的延长观察 2009 2011 39 DLM OBR治疗56例XDR TB患者24个月长程观察的结局 40 DLM临床应用面临的挑战 QTc间期延长口服吸收较差 约25 47 需一日二次服药 与食物同服尤其是高脂饮食可提高2 7倍 蛋白结合率 97 而新一代的TBA 354有较高的生物利用度DLM单药治疗可迅速产生耐DLM Mtb菌株 41 至今尚无Bedaquilline与delamanid的比较研究至今也无Bedaquliilinanddelamanid联合应用的研究两者联合对心脏安全性的研究将可能与2017年上半年获得结果 42 目标 全新方案的研究 43 Gumbo T JayaramRS RFP的抗MTB活性是浓度依赖性的根据RFP的杀菌活性与AUC的密切相关Gumbo等 RFP抗菌后效应也与Cmax MIC相关MehtaJBH etal低血浆RFP浓度与疗效延缓 治疗失败 耐药性产生相关 四药物剂量的调整 44 DiaconA etal EBAEBA RFP20mg kg RFP10mg kg 0 439log10CFU ml痰0 221log10CFU ml痰AntimicrobAgentsChemother2007 51 2994 6 45 BoereeM etal RFP35mg kg 14天治疗MRSA感染是安全的 可耐受的20thconferenceonRetrovirusesandOpportunisticInfectionAtlantaUSA 2013 46 LongMW etal U S PHS观察822例新诊肺结核 47 RuslamiR etal 印尼 48 GoutelleS etal 34例无结核病志愿者进行血浆 上皮衬液 肺泡细胞RFP浓度检测 RFP600mg 日 5天 最后服药后2hr 4hr取血及4hr的BALAntimicrobAgentsChemother2009 53 7 2974 81 49 50 51 WHO 2011 LVFX 750mg 日LVFX1000mg 日 MOFX400mg 日 52 BraumJI etal LVFX有效浓度范围8 12ug mlCurryNationalTBCenterandCaliforniaDeptofPublicHealth2008 2 49 66 53 王庆枫 等 54 五非抗结核药物新用途的开发 LZD Linezolid MIC0 125 1 0mg L对敏感 耐药株具有同等抗菌活性对快速增殖 静止期菌群具有同等抗菌活性与其他抗结核药物无交叉耐药39例MDR TB及XDR TBLZD600mg 日 MDR TB方案76天痰菌阴转 55 LZD剂量问题 LZD600mg2 日LZD600mg1 日LZD300mg1 日LZD800mg1 日 XDR TB 56 DietzeR etal 30例初诊涂 肺结核分为3组 57 58 KohWJ etal IntractableMDR XDR TB24例接受LZD300mg 天 中位时间359天17例 71 接受含LZD300mg 天方案 中位时间289天7例 29 接受含LZD600mg 天方案 中位时间104天 继而300mg 天 348天 末梢神经炎4例白细胞减少1例6 7改为300mg 日后可维持治疗痰菌阴转中位时间89天JAntimicrobchemother2009 64 2 388 91 59 XuHB etal 回顾分析2007 2010年MDR TB151例者中 18例接受含LZD方案治疗 MDR3例 XDR15例 痰培阴转中位时间7周18例中治疗成功9例疗效不佳6例复发3例IntJTubercLungDis2012 16 3 358 63 60 CoxH etal 61 TangS etal XDR TB65例LZD治疗的前瞻性 多中心 随机对照研究 LZD600mg2 日4 6周 继而300 600mg 日 62 LeeM etal XDR TB即刻开始LZD者4个月痰培阴转79 15 19 P 0 001延迟LZD者35 7 20 LZD治疗6个月 87 34 39 痰培阴转结束治疗1年后79 27 34 痰培阴转 3例失访 4例失败 接受LZD治疗者中11 4 38 产生获得性耐药NEJM2015 JUL16 63 64 AlffenaarJW etal 65 氯法齐明 氯苯吩嗪 Clofazimine 抗麻风药高度亲脂性 药物吸收后主要沉积于脂肪组织和吞噬细胞系统内 半衰期10天 具有抗分枝杆菌和抗炎活性对增殖期与非增殖期M tb均具有抗菌活性对巨噬细胞内M tb有较强的抗菌活性对已有抗结核药物无交叉耐药 66 VanDeunA etal 206例MDR TB治疗结果 4GA CFZ EMB PZA PTO KM H high 5GA CFZ EMB PZA无复发治愈率87 9 AmJRespirCritCareMed2010 182 5 684 92 67 碳青霉烯类 ChambersHF etalMDR TB10例Imipenem1 0静点Bid 静点1 2小时 联合一 二线抗结核药物4 9个月8例痰培养阴转有效者中痰菌减少 0 35log10CFU ml W7例停止治疗后痰菌培养仍阴性AntimicrobAgentsChemother2005 49 2816 21 68 CuffiniAM etal Meropenem细胞外浓度0 125 1 0mg L时细胞内 外浓度比值 3 12Meropenem可进入人类巨噬细胞杀伤胞内金葡菌JAntimicrobChemother1993 32 5 695 703 69 HugonnetJE etal XDR TB13株 70 DaubyN etal 成功治疗1例14岁女性XDR TB患者方案 Meropenem Amoxicillin Clavulanate LZD CPM CLA PAS CS退热 4w 涂 8w 培 11w 胸CT病变好转 7w PediatInfectDis2011 30 9 812 3 71 EnglandK etal TsenovaL etal 2005 各种碳青霉烯类抗生素 棒酸复合剂 faropenem doripenem ertapenem meropenem imipenem H37Rv及北京株MICS0 23 0 84 MMBC99S0 9 3 3 MH37Rv感染的J774A1巨噬细胞暴露Imipenem CLV或Meropenem CLV6天后J774A1细胞内细菌数降低2log10小鼠肺脾组织CFU显著降低AntimicrobAgentsChemother2012 56 3384 7 72 73 74 75 PayenMC etal XDR TB6例含美平 棒酸的联合抢救性方案 HIV 1例 丙肝1例 美平2 0静点tid 住院期 2 0静点bid 持续期 Amox CLv 500mg 125mg bid及LZD FQSetc治疗8 20周5例培养阴转8 25月随访无复发IntJTubercLungDis2012 16 4 558 60 76 DeLorenzoS etal MDR XDR TB98例WHO二线治疗方案3月后治疗组 LZD 300 1200mg 日 Mero Clv 3 0 日 对照组 LZD 300 1200mg 日 77 内酰胺类 HugonnetJE etalMtb对 内酰胺类抗生素不敏感的关键因素是Mtb染色体编码的AmblerClassA 内酰胺酶 BlaCBlaC内酰胺酶是ESBL 超广谱 内酰胺酶 具有高水平青霉素酶 头孢菌素酶和碳青霉烯类酶的活性BlaC的缺失或被抑制可增加其对Mtb的敏感性 78 内酰胺酶抑制剂Sulbactam竞争性抑制酶nitrocefin 头孢硝噻吩 可逆转其抑制作用Tazobactam是时间性抑制酶 可由共价酰基酶水解而恢复其活性Clavulanicacid与 内酰胺酶迅速结合呈无活性状态 不可逆的抑制Mtb的 内酰胺酶Biochemistry2007 46 43 11998 2004 79 CynamonMH etal Mtb15株amoxillinMIC 8ug ml可抑制4 15amox 4ug ml clavulanate2ug ml可抑制14 15AntimicrobAgentsChemother1983 24 3 429 31 80 ChambersHF etal 肺结核患者分别接受INH OFLX及Amoxicillin clavulanate7天 81 磺胺类 ForgacsP etal81岁男性 3年前主动脉瓣置换术 猪 入院前曾接受强的松60 20mg 日因发热而入院wbc4 5 7 9 109 L 中性粒细胞86 95 痰AFB 胸片示双肺陈旧结核 右上肺结节性浸润 右下肺片状浸润 经各种抗感染治疗无效 怀疑诺卡氏菌肺病 试用SMX TMP静点 5400mg 1050mg 日 2周半退热 开胸活检证明为肺结核 82 还发现 43 44株Mtb 含MDR TB4株 对SMX 19ug ml TMP 1ug ml 敏感 AntimicrobAgentsChemother2009 53 11 4789 93 83 MorcilloN etal Argentine 1994 175株Mtb 75 可被SMX TMP 40ug 2ug ml 抑制WallaceRJetal 1986 90 Mtb对SMX8ug ml敏感 84 HuangTS etal 收集了台湾地区12年的Mtb117株 含敏感株28 MDR52 混合DR36 XDR1 117株对TMP 8mg L耐药SMXMIC80 9 5mg L 可抑制109 117株的生长SXTMIC80 9 5mg L 可抑制110 117株的生长敏感 耐多药及混合耐药株间无差异1 19 TMP SMX 无相加或协同作用JAntimicrobChemother2012 67 633 7 85 86 VilchezeC etal 87 88 89 90 Cohen Bacrie etal 2011 TMP SMX 960mg 4 8g 日 后血清TMP4 4ug mlSMX81 5ug mlR 耐药菌株INH或RFP暴露7 14天后CFU无变化 TMP SMX暴露21天CFU 4 5log10AntimicrobAgentsChemother2012 23July 91 吩噻嗪类AmaralL etal 1959年Phenothiazine 抗蠕虫药 有抗分枝杆菌活性氯丙嗪 硫利达嗪 Thioridazine 均属吩噻嗪类 属抗精神病药 这些药均能抑制耐SM RFP INH EMB及 或PZA的Mtb临床分离株的呼吸1992年Cowle等报告氯丙嗪可抑制被巨噬细胞吞噬的Mtb生长 氯丙嗪及硫利达嗪对33株耐药Mtb的MIC各为4 32mg L和8 32mg L可抑制MDR TB的呼吸2mg L氯丙嗪抑制14CO2的产生32mg L氯丙嗪则全部抑制20 22株14CO2的产生32mg L硫利达嗪可抑制MDR株13 13株14CO2的产生精神病治疗剂量可达血清浓度0 5 1 0mg LJAntimicrobChemother1996 38 6 1049 53 92 Thioridazine 硫利达嗪 TDZ 对分枝杆菌的作用机制 抑制 型NADH脱氢酶 抑制琥珀酸脱氢酶 调节分枝杆菌钙的代谢 干扰分枝杆菌低O2环境下的有氧呼吸 抑制Mtb药物外排泵作用 93 IngrenJ etal 94 MartinsM etal 葡萄牙 BALB C小鼠腹腔感染H37Rv106CFU后30天后开始不同剂量TDZ治疗 0 05 0 5mg 日 0 5mg 日治疗1月肺组织CFU 0 5mg 日治疗300天 M tb仍存在 但较对照组CFU明显降低 1 106 1 10 2 InVIVO2007 21 5 771 5 95 vanSoolingenD etal BALB c小鼠感染Mtb 敏感与MDR 后 每日口服TDZ32mg及70mg kg并标准一线治疗 肺组织CFU 敏感与MDR 显著减少在小鼠药物敏感结核病TDZ与HRZ有明显的协同作用PLoSOne2010 5 9 piie12640 96 97 98 99 100 101 AbbateE etal Argentina XDR TB12例TDZ治疗后10例治愈RevistaArgentinadeMedicinaRespiratoria2007 1 19 25 102 AmaralL etal 印度孟买Hinduja医院接受二线抗结核治疗1年痰菌仍阳性的XDR TB10例接受TDZ治疗 75mg 日 6周咳嗽消失 退热 体重恢复InterJAntimicrobAgents2010 35 524 6 103 硝基咪唑类DesaiCR etal 137例重度肺结核患者随机分组接受metronidazole 400mg3 日 或安慰剂2个月 单盲 同时接受SM0 75 日INH0 3 日RFP0 45 日 104 WayneLG etal Metronidazole是冬眠菌的杀菌剂AntimicrobAgentsChemother1994 38 2054 8 105 BrooksJV etal C57BL 6小鼠M tb雾化吸入感染后80 100天的慢性结核病予以MTZ15mg kg 日 细菌负荷量减少AntimicrobAgentsChemother1999 43 1285 8 106 LinPL etal 低剂量 25CFU 感染猕猴6 8月形成LTBI分别接受2HR 2MTZ或6H 继而以抗TNF Ab治疗5周 诱发LTBI 复燃 解剖发现 宏观病理学 细菌学及播散三方面的评估 6H可以有效的防止Adalimumab导致的 复燃 4 5达到灭菌状态2HR及2MTZ有效 各有2 7 2 10达到灭菌状态ProcNatlAcadSciUSA2012 23JUL 107 附 可引起QT间期延长的药物 硫利达嗪莫西沙星等FQs利奈唑胺 较少见 Bedaquiline TMC 207 Delamanid三唑类抗真菌药 伏立康唑 伊曲康唑 108 六药物外排泵抑制剂的研究 109 胡志东 等 外排泵是指可将细胞内物质排出胞外的转运蛋白 Cole等运用基因组学方法预测Mtb有Rv0783 Rv0948 Rv1145等20个外排泵蛋白 110 分枝杆菌药物外排泵系统 Effluxpumpsystem Zhang等pncAPZAPOA M tb同位素标记的POA积聚 pncAPZAPOA NTM的药物泵活跃 泵出POA Zhang等利血平为POA外排泵的有效抑制剂M tb对PZA敏感性可提高3倍 111 M tb与RFP OFLX接触可诱导TAP RV1258C 表达M smegTAP的表达可导致对SM的MIC增高4 8倍Rv1258C敲除后则提高敏感性药物外排泵抑制剂 异搏定Verapamil利血平ReserpineCCCPCarbony cyanidem chloropheny hydrezone 特异药物泵的抑制剂 Ouabain 毒毛花甙G 112 邝小佳等 2008 广州胸科医院 42株耐药结核分枝杆菌临床分离株利血平对DR TB株无抑菌作用利血平可使CPFX R株复敏 6 6 利血平使RFP R株复敏只有2株 2 14 RFP CPFX R 22 22 113 逢宇 等 2012 单耐RFP23株rpoB突变率69 6 16 23 无rpoB突变的7株20个不同药物外排泵基因的表达显示Rv2936 Rv 783可能为RFP R相关的药物外排泵基因中国防痨2012 34 275 9 114 七植物类药物的抗结核活性及其他 115 LuJ etal 通过感染MDR TB菌株大鼠模型的研究发现 猫爪草 RadixRanunculiTernati 苦参 RadixSophoraeFlavescentis 夏枯草 PrunellaVulgarisL 狼毒 StellerachammaejasmeL 四种中药的提取物能通过上调基因转录水平 增强大鼠的细胞介导的免疫功能RT PCR检测结果 IFN IL 12 mRNA水平显著增高IL 4 IL 10 mR