（优质课件）FDP与D-D

纤溶活性检测及临床应用 1 概述 止血机制止血机制异常止血机能障碍止血机能亢进 2 内容提要 纤溶系统及纤溶机制纤溶系统的检测纤溶亢进症D 二聚体检测的临床应用FDP检测的临床应用纤溶系统异常的实验诊断策略 3 纤溶系统及纤溶机制 4 纤维蛋白溶解系统的组成 5 纤溶机制 内激活途径外激活途径外源激活途径激肽释放酶t PA u PASK UK rt PAPLGPLPAIAPFDPFbg FM FM N 6 Fibrinogendegradationprocess 7 NXL fibrindegradationprocess plasmin 8 XL fibrindegradationprocess 9 纤维蛋白 原 降解产物 FDP FgDPs X片段 Y片段 D片段 E片段FbDPs X 片段 Y 片段 D片段 E 片段D Dimer DD E DY YD YY DXDD Dimer 10 纤溶系统的检测 11 纤溶系统的检查指标 t PA PAI PLG PL 2 AP ELT FDP D Dimer 3P等纤溶系统检查分为筛查试验和确诊试验两大类 通过筛查试验了解纤溶系统的基本活性状态 一般用FDP DD 3P进行筛查 再选择相应的纤溶系统分子标志物的检测如t PA PLG PAI等来确诊纤溶系统活性功能 12 D Dimer D二聚体 检测 D D的生成 在各种病理和生理状态下 凝血系统的激活导致Fb的生成 而Fb的生成又可激活纤溶系统 引起纤溶酶的生成和Fb的降解 在交联Fb的降解过程中 生成了一系列的特异降解产物 其中包括D Dimer 凝血系统的激活导致凝血酶生成 凝血酶结合于纤维蛋白原的中央结构域 释放纤维蛋白肽A FPA 和纤维蛋白肽B FPB 生成纤维蛋白单体和多聚体 在活化FXIII的作用下 生成交联的纤维蛋白 纤溶酶降解交联纤维蛋白 生成多种交联的纤维蛋白降解产物 其中包括二聚体 13 D Dimer D二聚体 检测 检测方法胶乳凝集法 LAT 胶体金法ELISA法乳胶增强免疫比浊法 14 D Dimer检测 参考值 胶乳凝集法 0 25mg L胶体金法 0 3mg LELISA法0 13 0 03mg L界限值 0 5mg L 15 D Dimer检测 临床意义当血浆D D浓度低于某一临界值 通常为500 g l 时 其阴性预测值大于90 由此可以作为排除诊断下肢深静脉血栓形成 DVT 和肺栓塞 PE 的首选筛选指标之一 DIC时 血浆D 二聚体明显升高 是诊断DIC的重要依据 D 二聚体在原发性纤溶症时正常 继发性纤溶亢进则显著增高 是二者鉴别的重要指标 各型白血病 急性心肌梗死 脑血管疾病 肺脏疾病 外科手术等均可见血浆D 二聚体水平增高 16 FDP测定 FDP是纤维蛋白原和纤维蛋白在纤溶酶的作用下发生降解的产物 由许多蛋白质肽段组成 方法胶乳凝集法 LAT ELISA法乳胶增强免疫比浊法参考值 10mg L 17 FDP测定 临床意义FDP检测作为纤溶系统的筛查实验 血浆FDP增多表示纤溶活性增强 原发性纤溶亢进血栓性疾病体外循环溶栓治疗 18 19 纤溶亢进症 20 原发纤溶亢进症 是由于纤溶酶原激活物 t PA u PA 增多导致纤溶酶活性增强 从而降解血浆纤维蛋白原所致纤溶增强 原发性纤溶症常见于以下情况 引起纤溶酶原激活物 t PA u PA 增多或活性增强的疾病 如胰腺 前列腺 甲状腺等手术或过度挤压时 引起纤溶抑制物 PAI 2 AP 减少或活性降低的疾病 如严重肝病 恶性肿瘤 中暑 冻伤和某些感染等 21 原发纤溶亢进症 特点 无凝血酶生成 有纤溶酶原过度激活机制 PA释放入血循环增多 PAI活性减低 内激活系统激活纤溶系统 外激活系统激活纤溶系统 22 原发纤溶亢进症 临床疾病或过程 体外循环手术和创伤低血压肿瘤 子宫 前列腺 卵巢 胎盘 肺 甲状腺等肝脏疾病 23 继发纤溶亢进症 由于凝血活性增强 血浆中交联纤维蛋白增加 从而激活纤溶系统导致纤溶亢进状态 称为继发性纤溶亢进 特点 同时或先后有凝血酶生成 纤溶酶生成机制 纤维蛋白形成 沉积在血管内皮细胞 PA释放入血循环增多 纤维蛋白局部PLG浓度增高 激活纤溶系统 临床疾病或过程 局部或广泛血栓形成 24 继发纤溶亢进症 25 D Dimer测定的临床应用 26 深静脉血栓形成 DVT 诊断 影象血学检查静脉造影术静脉加压超声检查125I 纤维蛋白原试验电阻抗体积描记法 27 深静脉血栓形成 DVT 诊断 D Dimer测定检测目的 排除诊断 一项前瞻性双盲临床实验中 143例可疑DVT患者检测乐D Dimer 并在24小时内做彩色DOPPLER超声检查 结果表明D Dimer对DVT的诊断SE和NPV为97 7 和98 D Dimer和临床预测患病率 PCP 联合应用 首先D Dimer筛检 然后静脉加压超声检查 必要时行静脉造影 28 29 深静脉血栓形成 DVT 诊断 D Dimer升高标志着交联纤维蛋白的形成 可作为血栓形成的分子标志物应用于血栓形成性疾病的诊断中 尤其作为血栓形成的阴性预测更有意义 但在许多非血栓性疾病中 D Dimer亦可增高 如肿瘤 肝病 肺纤维化 自身免疫性疾病 妊娠晚期等 所以 D Dimer升高具有较高的敏感性而特异性较低 对临床上的D Dimer升高情况 要结合病情动态观察 30 肺血栓栓塞 PTE 的诊断 影象学方法 静脉加压超声检查通气 灌注肺扫描肺部血管造影 31 肺血栓栓塞的诊断 D Dimer测定目的 排除诊断 目前在肺栓塞的诊断中 已将D D 0 5mg L作为排出诊断标准 总敏感性95 一项342例的回顾性研究结果显示D Dimer对PTE的SE和NPV为98 和99 D Dimer和临床预测患病率 PCP 联合应用 首先D Dimer筛检 然后顺序进行静脉加压超声检查和通气 灌注肺扫描 必要时行静脉造影 32 33 DIC诊断 DIC是由多种原因 疾病 引起凝血系统广泛激活 继发性纤维蛋白溶解亢进 致微血栓广泛沉积于小血管中及凝血因子 血小板大量消耗 临床上以多发性出血和多脏器功能衰竭为主要表现的一种综合症 DIC是存在于许多疾病的一个重要的中间病理生理过程 34 DIC诊断 病因感染性疾病30 王氏 44 6 邓氏 产科意外8 6 20 13 4 手术及创伤 烧伤12 7 15 7 4 恶性肿瘤与白血病20 28 3 20 7 其它15 21 4 6 2 35 DIC诊断 临床表现出血 发生率84 100 常为3个以上部位出血 休克 发生率42 83 脏器功能损伤 衰竭 溶血 机械性损伤 补体 粒细胞 自由基介导损伤 36 DIC诊断 D Dimer测定在DIC的继发性纤溶亢进期 DD可升高到正常参考值得4倍以上 有时可达20倍 有报道在急性早幼粒细胞白血病 APL 时 DD水平已明显增高 发生DIC时DD高20倍 DIC纠正后明显回落 37 DIC诊断 目的 DIC的排除和诊断诊断效率 有统计表明D一二聚体在诊断DIC中的敏感性高达93 100 特异性也高达85 9O 是一种理想和可靠的方法 和纤维蛋白降解产物同时检测 可使DIC诊断的特异性和灵敏度达100 诊断效率可达80 联合FDP达95 高于PT 血小板计数 纤维蛋白原 TT等反映DIC的严重程度 38 溶栓治疗监测 目的应用价值监测指标TT延长1 5 2 5倍Fbg1 2 1 5g LFDP300 400mg LD DimerPLG 2 AP 39 溶栓疗效监测 D dimer检测用于溶栓疗效监测血栓性疾病溶栓治疗时 可选择D dimer作为溶栓是否有效的监测指标 溶栓有效时 D dimer可达溶栓前的2 3倍 而且与溶栓治疗时间的曲线相关性好 出现山峰状改变说明溶栓药物达到疗效 升高后维持一个平台期 则提示用药不足 D dimer与血管是否再通相关性不好 40 溶栓疗效监测 Brenner等报道 AMI患者溶栓治疗后 血浆中D一二聚体含量急剧上升 若溶栓药物已达疗效 则D一二聚体含量迅速下降 若升高后仍维持在高水平 提示溶栓药物用量不足 Lawler等将24例AMI患者用t PA滴注8小时后 根据纤维蛋白原浓度分为两组 治疗有效组血浆D一二聚体含量明显高于剂量不足组 41 溶栓疗效监测 黄尉国等用尿激酶治疗28例AMI患者 溶栓治疗1小时后血浆D二聚体又升高 6小时达峰值 24小时降至溶栓前水平 7例常规治疗者 于治疗第5天升至峰值 第15天开始下降 因此 血浆D一二聚体测定对溶栓药物的疗效监测也具有重要价值 但也有溶栓后再通组和未通组血浆D一二聚体含量无显著差别的报道 42 恶性肿瘤 恶性肿瘤常常并发出血 血栓甚至DIC D一二聚体与恶性肿瘤分期关系密切 国外有资料报道了71例恶性黑色素瘤患者血浆D 二聚体水平明显增高 国内报道 D一二聚体与原发性肝癌临床分期关系密切 可以作为肝癌患者预后判断的指标 肺癌患者D一二聚体含量比正常人明显升高 侵润癌高于原位癌 有淋巴结转移高于无淋巴结转移患者 43 心血管疾病 Gurfinkel报道 8例无痛性心肌缺血患者 缺血发生前D一二聚体水平 79 6ng ml 9 09ng m1 显著高于正常对照 38 5ng ml士3 79ng m1 缺血发生时D一二聚体水平也高于发生前 Jp0 05 Hoffmerster等发现 25例不稳定心绞痛患者血浆D一二聚体含量 474ng ml士8lng m1 明显高于对照组 272ng ml士7lng m1 且这种D一二聚体增高的高凝状态持续时间比临床症状持续时间更长 Brenner等报道 AMI患者发病时血浆D一二聚体含量明显升高 梗死6小时后可继续升高 反映体内血栓形成 44 心血管疾病 黄灿成等用ELISA法测定68例CHD患者血中D一二聚体含量 结果21例AMI 24例不稳定心绞痛和23例稳定型心绞痛其含量分别为0 72mmol L 0 49mmol L 0 26mmol L 0 24mmol L 0 1lmmol L士0 06mmol L 均显著高于正常对照 0 07mmol L士0 01mmol L 屠莉莉等报道 6O例CHD中共有38例血浆D一二聚体含量异常升高 其中58为心肌梗死患者 AMI和OMI 陈旧性心肌梗死 组与对照组D一二聚体相比均有显著性差异 尸 0 Ol P O 01 AMI组分别与OMI组心绞痛组 毖性冠心病组相比也有显著性差异 P 0 05 因此 血浆D一二聚体测定 不仅有助于心肌梗死的诊断 还可观察病情变化 及早给予治疗 45 心血管疾病 对 7例脑血管病患者血浆D一二聚体进行检测 结果脑梗死 出血 脑供血不足患者的敏感性均高于正常对照 P均o 05 其均值脑梗死和脑出血组均高于正常对照 P0 05 这与黄尉国等60例脑血管病患者血浆D一二聚体含量均明显高于正常对照的报道基本一致 46 心血管疾病 并发现脑出血发病早期 D一二聚体即升高 脑梗死发病时血浆D一二聚体即开始升高 以后逐渐升高或维持在一定水平 2 3周逐渐下降 这与Takano等脑血栓患者D一二聚体水平缓慢上升 约于1周时达高峰 而脑梗死者于发病后即达高峰 且均值大于脑血栓形成的结论基本相符 Fon等曾报告短暂性脑缺血发作患者于发病后1周内至3个月D一二聚体水平均高于对照组 故D一二聚体检测有助于脑血管病的鉴别诊断 47 心血管疾病 冠心病冠心病的发展与体内的凝血状态的改变有密切关系 有学者研究发现急性心肌梗塞和陈旧性心肌梗塞患者D 二聚体阳性率为76 9 不稳定型心绞痛阳性率为55 6 稳定型心绞痛阳性率为3O D一二聚体测定可作为预测和诊断冠心病的指标之一 48 感染性疾病 革兰阴性菌败血症 感染严重程度的判定 血浆D一二聚体含量与感染的严重程度相关 49 肝脏疾病 研究发现 在肝脏疾病患者血浆中D一二聚体含量可明显增加 并与肝脏的严重程度有关 D一二聚体水平增高 提示患者体内纤溶活性增强 这种变化被认为是一种隐性弥漫性血管内凝血的过程 其病理改变很可能与肝病晚期出血有一定关系 肝病的出血是多因素的 应注意到肝脏疾病伴发纤溶亢进 因此 对各类肝脏疾病进行D一二聚体的检测是非常必要的 50 妊高征 妊高征是一种严重危害母婴健康的产科并发症 经统计 妊高征患者的D一二聚体含量明显高于正常孕妇 更倾向于血栓的形成 因此 测定血浆D一二聚体含量 对于掌握妊高征的病情发展及预后判定有较好的临床价值 高龄孕妇D一二聚体阳性率均较高 提示有继发和原发纤溶亢进 因此 对高龄孕妇定期监测血浆D一二聚体水平 有助于了解其纤溶活性 为适时采取一定预防措施 防止孕妇出血提供有效的实验室指标 51 FDP检测的临床应用 52 纤溶亢进症的鉴别 原发纤溶亢进症 FDP增高 D Dimer正常继发纤溶亢进症 FDP和D Dimer均增高 53 纤溶活性判断 FDP 和DD 若是定量分析则纤溶活性偏低 见于血栓性疾病 FDP 和DD 纤溶活性亢进 见于DIC 溶栓治疗 FDP 和DD 视定量分析结果而定 见于肝病 具有一定纤溶活性的健康人 原发性纤溶活性亢进等 FDP 和DD FDP假阴性 DD假阳性 54 纤溶系统异常的实验诊断策略 55 纤溶系统异常的实验诊断策略 纤溶系统异常所导致疾病分为两大类 一类为纤溶活性增强所至的血液低凝状态或出血性疾病 临床上常见于DIC时 一类是由于纤溶活性降低所导致的血液高凝状态或血栓性疾病 临床上有原发性和继发性两种 纤溶系统异常所导致疾病的诊断亦是按照先常见病 后少见病及罕见病 先易后难 先普通后特殊的原则 逐层深入进行程序性诊断 56 纤溶系统异常的实验诊断策略 出血性疾病 确定是否属纤溶活性增强所至出血性疾病范畴 纤溶亢进所致出血性疾病大多出血严重 皮下大片瘀斑 组织肌肉严重渗血不止 通过纤溶系统筛查实验初步判定是原发性纤溶或继发性纤溶 通过纤溶系统分子标志物的检测进一步确定