第三章 外周神经系统2

新乡医学院成人教育教案首页授课教师：孙彭利 职称：讲师课程名称药物化学授课题目第三章外周神经系统药物 第四节H1受体拮抗剂 第五节局部麻醉药 授课对象成人药学时间分配H1受体拮抗剂 60min局部麻醉药60min课时目标1掌握马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、咪唑斯汀、普鲁卡因、利多卡因的结构与化学名、理化性质及用途。2 掌握组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的基本结构类型及其构效关系。授课重点1、组胺H1受体拮抗剂基本结构类型。2、马来酸氯苯那敏、普鲁卡因的结构与化学名、理化性质及用途。授课难点组胺H1受体拮抗剂基本结构类型。局部麻醉药的构效关系授课形式讲授法为主、讨论为辅授课方法PPT结合板书参考文献1.郑虎主编药物化学第5版 人民卫生出版社2.仉文生，李安良主编药物化学第1版，高等教育出版社思考题1、写出马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶的结构与化学名。 2、简述组胺H1受体拮抗剂基本结构类型。3、写出普鲁卡因和利多卡因的化学结构并命名。教研室主任及课程负责人签字教研室主任（签字 ） 课程负责人（签字） 年 月 日 年 月 日 第四节组胺H1受体拮抗剂Histamine H1Receptor Antagonists一、概述组胺Histamine：一种重要的化学递质，在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。存在于肥大细胞中，当机体受到如毒素、水解酶、食物及化学物品的刺激引发抗原-抗体反应时，组胺释放进入细胞间液。Histamine 的生物合成： 组胺受体的生理效应和拮抗剂：亚型H1受体H2受体H3受体生理效应引起肠道、子宫、支气管等器官的平滑肌收缩引起毛细血管舒张参与变态反应引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加作用尚不明确拮抗剂马来酸氯苯那敏盐酸西替利嗪西咪替丁雷尼替丁抗组胺药物分类：依作用环节不同分为：组胺酸脱羧酶抑制剂、阻断组胺释放的抗组胺药、受体拮抗剂。组胺受体拮抗剂又可分为组胺H1受体拮抗剂和组胺H2受体拮抗剂。根据化学结构类型又可分为：乙二胺类。哌嗪类。氨基醚类。丙胺类。哌啶类。三环类。根据组胺受体拮抗剂的发展历史及对中枢神经系统的影响，可分为三代： 经典H1受体拮抗剂 第一代抗组胺药：苯海拉明、氯苯那敏等。缺点：脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢。一般都有中枢抑制和镇静的副作用。非镇静性H1受体拮抗剂 第二代抗组胺药：西替利嗪、阿司咪唑等。特点：引入亲水性基团（氨基醚类，哌嗪类），难以通过血脑屏障进入中枢，克服了镇静作用。对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用（丙胺类，三环类)缺点：心脏毒性。第三代H1受体拮抗剂：非索那定、左旋卡巴司汀等。特点：对H1受体的选择性更高，无镇静作用，无肝脏的首过效应。治疗过敏性鼻炎和慢性荨麻疹。二、典型药物（一）马来酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate 1.结构与命名N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐结构特点： 丙胺类：将乙二胺类中的N-换成-C。结构中有一个手性中心，S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍，急性毒性也较小。R-构型（左旋）为消旋体的1/90 扑尔敏为消旋体。2. 性质：呈叔胺类显色反应：与枸橼酸醋酐在水浴上加热，显红紫色。可使高锰酸钾褪色：在稀硫酸中，马来酸与高锰酸钾反应，红色消失。3. 代谢：吸收迅速而完全，排泄缓慢，作用持久。主要以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物、及未知的极性代谢物随尿排出。4. 临床应用：作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。用于过敏性疾病、鼻炎，皮肤粘膜的过敏、荨麻疹，血管舒张性鼻炎枯草热、接触性皮炎、药物和食物引起的过敏性疾病等。副作用：嗜睡、口渴、多尿等。5. 合成 6. 结构改造：丙烯类似药物 阿伐斯汀（Acrivastine）选择性阻断H1受体，亲水性强，难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。适用于过敏性鼻炎、花粉病、荨麻疹等。活性：E型体Z型体。（二）盐酸赛庚啶Cyproheptadine Hydrochloride1.结构与命名1-甲基-4-(5H-二苯并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物。三环类抗组胺药：将两个芳环的邻位相互连结，形成三环类H1受体拮抗剂。2. 作用与用途 较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于过敏性疾病，如荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它因可抑制下丘脑饱觉中枢，有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。3. 相关药物：吩噻嗪类氯雷他定：强效选择性H1受体拮抗剂。无抗胆碱活性和中枢抑制作用，口服起效快，作用持久。适用于过敏性鼻炎、荨麻疹等。（三）盐酸西替利嗪 Certirizine Hydrochloride2HCl1. 结构与命名2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐2. 结构特点 哌嗪类抗组胺药，氮原子上带二苯甲基，有时苯环对位有氯取代，另一氮原子上取代基的变换较多。3. 合成 4. 作用与用途 选择性作用于H1受体，对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小。不易透过血脑屏障，属非镇静性抗组胺药。临床用作抗过敏药，作用强而持久。吸收快而好，绝大部分以原形经肾消除。5. 其它哌嗪类抗组胺药 去氯羟嗪、赛克利嗪、氯环利嗪、美克利嗪、布克利嗪、奥沙米特。（四）咪唑斯汀 Mizolastine1.结构与命名2-1-1-(4-氟苯基)甲基-1H-苯并咪唑-2-基哌啶基-4-基甲基氨基嘧啶-4(3H)-酮2. 结构特点与性质 结构上属哌啶类。由一个芳环、三个含氮杂环，以碳-氮键的方式连接，两个胍基掺入在杂环中。氮原子都处于季胺、酰胺及芳香性环中。有很弱的碱性，整体分子相对稳定。3. 吸收和排泄 生物利用度为90%，口服1.5h达到血浆药物峰浓度。与血浆蛋白高度结合，游离药物约占血药浓度的1.6%。具较高的分布值（98234L）。皮肤疱液与血浆药物浓度之比为50%。消除半衰期6.125h，平均13.7h。代谢途径主要为在肝中的葡萄糖醛酸化，很少经P450代谢，且代谢物无抗组胺活性。4. 临床应用对H1受体有高度特异性和选择性，起效快，作用时间长，还有抗炎作用。5. 哌啶类相关药物阿司咪唑（息斯敏） (Astemizole)强效H1受体拮抗剂。不易通过血脑屏障而不具中枢抑制作用。不具抗胆碱和局麻作用。适用于过敏性鼻炎、结膜炎、慢性荨麻疹和其他过敏症。代谢产物去甲阿司咪唑也具有抗组胺活性。第五节局部麻醉药Local Anesthetics一、 概述（一） 局部麻醉药的作用 局部麻醉药是指在身体的限定范围内，能可逆、暂时阻断神经传导，使失去感觉，以便进行口腔、眼科、妇科和外科小手术。它是通过作用于神经膜上Na+通道，减少Na+通过，影响膜电位，从而阻断神经冲动传导。（二）局部麻醉药的结构类型 1.对氨基苯甲酸酯类：普鲁卡因、苯佐卡因、丁卡因2.酰胺类：利多卡因、罗哌卡因、布比卡因3.氨基酮类：达克罗宁4.氨基醚类：奎尼卡因5.氨基甲酸酯类：地哌冬（狄奥散）6.脒类：非那卡因二、典型药物 HCl（一）盐酸普鲁卡因1.结构与命名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐4-Aminobenzoicacid 2-（diethylamino）ethyl ester monohydrochloride2.历史发展早期麻醉药的替代方法：物理方法：绞索捆绑、木棒击头等。植物有效成分或中药制剂：16世纪：南美古柯树叶可止痛。1860年，提取得到可卡因，有局麻作用。1884年用于临床。但由于其成瘾性及其它一些毒副反应，如致变态反应性、组织刺激性、水溶液不稳定等，使其临床应用受到限制，激发人们对可卡因的结构进行研究和改造，以寻找更好的局麻药。可卡因的结构简化：将可卡因水解得到爱康宁、苯甲酸和甲醇，均无局麻作用。用其它羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯，局麻作用消失，说明苯甲酸酯是主要药效结构。进一步研究发现，爱康宁结构中的双环结构并非药效必需结构。1890年，证实了对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）有局麻作用。1904年得到普鲁卡因Procaine。3. 理化性质还原性 结构中有芳伯氨基：易被氧化变色，pH、温度、紫外线、氧、重金属离子可加速氧化。制剂时，须控制pH、温度，通入惰性气体，加入抗氧剂、金属离子掩蔽剂等。贮存时须避光。水解性 结构中含有酯键，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解。pH 和温度均是其影响因素。pH33.5最稳定，温度升高，水解加速。鉴别反应 Procaine显芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料，可用作鉴别。4. Procaine临床应用 具有良好的局部麻醉作用。用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法。毒性低，无成瘾性。至今仍为广泛使用的局部麻醉药。5.体内代谢 主要水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出，后者30%随尿排出。其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出。6.合成 6. Procaine 的结构改造 缺点：易水解失效，作用持续时间短，不稳定。改造： HCl氨基侧链苯环上碳链上(1)苯环上的改造目的：增加位阻，以使酯基的水解减慢，局部麻醉作用增强。如：羟普鲁卡因，氨布卡因，美布卡因，丙美卡因(2)碳链的改造碳链上引入甲基，因立体障碍使酯键不易水解，麻醉作用延长。(3)氨基侧链的改造（二）盐酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride1.结构与命名HClH2ON-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物2.结构特点 结构中的酰胺键：较酯键稳定。两个邻位均有甲基，具空间位阻，使Lidocaine不易水解，体内酶解的速度比较慢。3.作用特点 局部麻醉作用比Procaine强29倍，维持时间延长一倍，毒性相应较大。治疗室性心律失常（静脉给药）：室性心动过速和频发室性早搏4.代谢途经 Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢1. 合成 （三）盐酸达克罗宁 Dyclonine Hydrochloride1.结构与命名HCl1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐以电子等排体-CH2-代替-O-，成酮类化合物。2. 作用特点 有很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久。毒性较Procaine低。只作表面麻醉药。由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射。三、局部麻醉药的构效关系结构