（优质课件）达比加群的抗凝监测

达比加群的抗凝监测 为什么达比加群无需常规抗凝监测特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性总结 机体凝血途径 华法林为什么需要监测 华法林的抗凝机制决定了监测的必要性 华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子 的活化 达到抗凝的目的量效关系不可预测个体差异大肝脏CYP450途径代谢 多靶点间接抑制肝脏代谢 5 内源性凝血途径 外源性凝血途径 VIIa 组织因子 Xa IXa IIa IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 XIa 新型口服抗凝药的研发倾向于单靶点与直接抑制 新型抗凝药物抑制凝血瀑布中起核心或限速作用的单一凝血因子 如 a和 a 利伐沙班阿哌沙班依度沙班 达比加群 6 达比加群是直接凝血酶抑制剂 凝血酶是凝血过程中的重要介质 可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 7 达比加群的药代动力学呈线性 可预测 8 与给药剂量呈正比增高的Cmax和AUC提示在较宽的剂量范围内保持线性药代动力学特征 StangierJ ClinPharmacokinet2008 47 285 95 AUC 药时曲线下面积 CrCl 肌酐清除率Cmax 最高浓度 ss 稳态 pVTE 原发性静脉血栓栓塞 8 9 达比加群的药效学可预测 凝血酶凝血时间 TT 和蝰蛇毒凝血时间 ECT 直接反映凝血酶被抑制的水平达比加群通过作用于凝血酶对凝血过程具有可预测性较高的 与给药剂量呈线性的直接影响 StangierJ ClinPharmacokinet2008 47 285 95 多次给药 多次给药 9 达比加群血药浓度波动范围 10 LiesenfeldKH etal JThrombHaemost 2011 9 2168 2175 每日两次150mg达比加群酯给药后 2小时测量的稳态几何平均达比加群峰血药浓度为175ng ml 范围为117 275ng ml 第25th 75th百分位数范围 给药间隔结束时 即150mg剂量给药后12小时 测量的达比加群几何平均谷浓度为91 0ng ml 范围为61 0 143ng ml 第25th 75th百分位数范围 10 为什么达比加群无需常规抗凝监测特殊情况下如何监测达比加群的抗凝活性总结 RE LY研究中 出血患者的达比加群血药浓度较高 FDAUCM226009AdvisoryCommitteeBriefingDocument P52 56 RE LY研究数据 RE LY血药浓度亚组分析 达比加群稳态谷浓度与大出血事件和缺血性卒中 全身性栓塞事件的关系 达比加群谷浓度与复合终点事件的关系阴影区域为可能的目标浓度范围 JAmCollCardiol 2014 63 321 8 RE LY研究中达比加群的中位血药浓度和10th分位 90th分位血药浓度 何时需要进行抗凝活性监测 不需要常规抗凝监测但在以下情况时 需进行抗凝监测重要器官的严重出血 例如颅内出血 怀疑服药过量需要急诊手术或操作 常用凝血监测指标 PT 凝血酶原时间 PT检测是模仿外源性凝血的全部条件下进行测定 反映外源性凝血是否正常 成人正常值11 15秒 aPTT 活化部分凝血活酶时间 是目前最常用的检查内源性凝血系统是否正常的筛选试验 正常范围25 35秒 TT 凝血酶时间 TT检测主要反映凝血共同途径纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程中 是否存在异常的抗凝现象 陈文彬等 诊断学 第7版 P301 BT 出血时间 出血时间测定是指人为刺破皮肤后 血液自然流出到自然停止所需的时间 CT 凝血时间 clottingtime是指血液离开血管 在体外发生凝固的时间 PT和INR不适用于监测达比加群的抗凝活性 PT受达比加群的影响较小 达比加群的血药浓度为100 g l时 几乎没有哪种方法的INR 1 2 并且不同方法检测的敏感性差异较大1尽管INR与达比加群的血药浓度呈线性相关 但是敏感性较低 因此不适用于监测达比加群的抗凝活性2 1 LindahlTL etal ThrombHaemost 2011 105 371 3782 StangierJetal BrJClinPharmacol2007 64 292 303 aPTT简介 1 陈文彬等 诊断学 第7版 P3012 常玉荣等 华北煤炭医学院学报 2001 3 298 299 aPTT是内源凝血系统较为灵敏和最为常用的筛选试验1 aPTT的参考值 手工法 为31 43秒 测定值较正常对照值延长超过10秒以上为异常1是目前监测抗凝药物 肝素 治疗较为理想的试验 通常以患者aPTT与正常对照血浆aPTT的比值在1 5 2 5为治疗控制范围2服用达比加群酯150mgbid谷值时测定 前次剂量10 16小时后 aPTT延长的90th分位值大约为80秒 aPTT与达比加群的血药浓度正相关 18 StangierJetal BrJClinPharmacol2007 64 292 303 aPPT 活化部分凝血活酶时间 18 达比加群不同剂量时aPTT的分布 AmJCardiol2007 100 1419 1426 低aPTT和缺血性卒中发生率升高有关 在129例接受达比加群治疗的房颤患者中评价患者的特征与治疗结局的关系在治疗2周内服用达比加群后150分钟测定aPTT 峰值 平均达比加群剂量为224mg 天 平均aPTT为48秒经过平均219天的随访期间 3例 2 3 患者出现脑梗死低APTT 35秒 是脑梗死的独立预测因素 p 0 01 似然比为9 4 MasaoSakabeetal CirculationJ 2013 Suppl1 1614 aPTT不超过80秒时 临床相关出血相对较低 KawabataM etal JCardiol 2013 62 121 126 139例患者纳入研究 其中123例患者共进行了401次aPTT测定 所有患者的aPTT均 80s 无患者发生大出血事件 仅11例患者发生了轻微出血 当aPTT不超过80s时 轻微出血与aPTT测量值之间无相关性 TT简介 TT 凝血酶时间 为病理性抗凝物质筛检试验的一种 是在受检血浆中加入 标准化 凝血酶溶液 测定开始出现纤维蛋白丝所需的时间 TT的参考值为16 18秒 必须指出本实验需预设正常对照值 测定值较正常对照值延长超过3秒以上为异常 1 陈文彬等 诊断学 第7版 P301 TT与达比加群的血药浓度线性相关 23 StangierJetal BrJClinPharmacol2007 64 292 303 TT 凝血酶凝血时间 23 然而TT过于敏感 特异性较差 TT是可直接评价达比加群抗凝效果的指标 但太过敏感 并且在不同的实验室之间未进行标准化 达比加群正常给药的血药浓度下 TT测定可达8 12倍升高 StangierJetal BrJClinPharmacol2007 64 292 303 几何均数 n 6 200mg达比加群酯 24 dTT简介 StangierJ FeuringM BloodCoagulFibrinolysis 2012 23 2 138 143 dTT是校准稀释的TT 采用HemoclotDTI分析所测得的凝血酶时间 Hemoclot 凝血酶时间分析是法国HYPHENBioMed公司开发的一种精密的标准化校正凝血分析 专用于对血浆凝血酶抑制剂进行定量测定 目前已通过欧洲CE认证 在对测试的样品进行稀释后 dTT有效避免了传统TT分析方法的过于敏感 利用冻干达比加群标准对Hemoclot 分析进行校正是目前用于明确达比加群治疗患者的凝血时间的优选方法 服用达比加群酯150mgbid谷值时测定 前次剂量10 16小时后 以dTT测定的达比加群血浆浓度约为200ng ml dTT与达比加群的血药浓度线性相关 26 当血药浓度为0 4000nmol l之间时 达比加群的校准的dTT曲线是线性 截距为30 85秒 斜率为0 04948秒 nmol l R2为0 99 提示直线与数据的匹配度良好 CourtesyofJStangier StangierJetal ISTH2009 poster615 Hemoclot 分析所覆盖的达比加群浓度范围上限达4000nM 远远超过预期可能出现的达比加群血浆浓度峰值 26 ECT简介 ECT 蛇静脉酶 蛇毒 凝血时间 是一种特异性检测凝血酶生成的方法 ECT检测使用的激活剂为蛇毒 其可特异性活化凝血素成为一种不稳定的凝血酶前体meizothrombin 直接凝血酶抑制剂可抑制meizothrobmin的凝血酶样活性 因此ECT检测可直接测定直接凝血酶抑制剂的活性 服用达比加群酯150mgbid谷值时测定 前次剂量10 16小时后 ECT延长的90th分位值大约为103秒 3倍于正常值上限 VanRynJ etal ThrombHaemost 2010 103 1116 1127 ECT与达比加群的血药浓度线性相关 28 StangierJetal BrJClinPharmacol2007 64 292 303 ECT 蝰蛇毒凝血时间 ECTvs达比加群血浆浓度 ECT分析显示与达比加群的血药浓度线性相关 且敏感性和精确度良好 28 达比加群血浆浓度与ECT的相互关系 StangierJetal BrJClinPharmacol2007 64 292 303 几何均数 n 6 200mg达比加群酯 谷值时 下次服药前 如ECT测定大于3倍正常上限 提示出血风险升高 29 测定抗凝效果需要考虑的因素 aPTT 活化部分凝血活酶时间 PT 凝血酶原时间 dTT 稀释凝血酶时间HeidbuchelHetal Europace2013 15 625 51 需要知道最近一次服药到采血化验的时间最大抗凝效果出现在最大血浆浓度时 服用后大约2 3小时 评估用药是否过量应在谷值时测定 下次服药前 aPTT可以提供达比加群定性评估的信息dTT 如HEMOCLOT 适合定量评估达比加群 但是进行外科手术的安全界值尚未确定没有一种单一试验 aPTT TT ECT 足以可靠地评估达比加群给药后的抗凝活性 其他NOAC抗凝效果的检测 INR 国际标准化比值 Fxa Xa因子 ULN 正常值上