专家笔谈解析常用降压药的癌症风险

专家笔谈 解析常用降压药的癌症风险医师报2013-09-24分享 作者：复旦大学附属华山医院药剂科 李中东教授争议焦点：降压药物是否增加癌症风险？自报道萝芙木衍生物致50岁以上女性患乳腺癌风险增加以来，降压药物是否导致癌症风险增加一直饱受争议。大量的前瞻性干预试验和病例对照研究都致力于探讨两者的相关性。但是所得结果是降压药物治疗与癌症风险增加并无确切的相关性。该结论可能与研究随访时间较短或高血压本身即是癌症危险因素所致混杂效应有关。研究初证：降压药物与癌症风险呈一定关联近年，相继发表在柳叶刀肿瘤学杂志的两项Meta分析一致表明，降压药物与癌症风险增加有一定相关性。证据1美国Bangalore等通过Pubmed、Embase和Cochrane临床对照试验资料库，检索对降压药物治疗至少随访1年的随机对照试验，纳入70项随机对照试验（148个对照组）、共计324168例受试者，应用的降压药物包括血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。B受体阻滞剂、钙拮抗剂（CCB）和利尿剂。采用直接比较荟萃、多重比较荟萃和试验序贯评价常用降压药物与癌症风险的相关性。结果表明，ARB与ACEI联合治疗可显著增加患者的癌症风险。证据22010年发表于柳叶刀杂志的一项美国研究对数项相关随机对照临床试验进行Meta分析，旨在评价ARB类降压药物使用与癌症发生率的关系。结果提示，与对照组相比，ARB治疗组的癌症风险增加明显（6.0%与7.2%）。对实体器官癌症患者进一步实施分层分析表明，相比对照组，ARB治疗组仅肺癌发生率稍高（0.7%与0.9%）。分析ARB是一类广泛应用的降压药物。第一代ARB洛沙坦于1995年用于临床，随后缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦和坎地沙坦等广泛应用于临床。ARB可通过阻断血管紧张素1型（ATI）受体激活从而降低血压。体外实验表明，肾素-血管紧张素系统可调节细胞的增殖、肿瘤的生长以及血管生成和转移。现有证据显示，ARB可选择性阻断AT1受体，同时反馈性间接激活AT2受体使AT2受体水平升高，而这将刺激可导致体内肿瘤的血管生成增加。但是，这一体外实验观察结果与ARB引起人类癌症风险的确切相关性，以及ARB导致癌症风险增加的机制至今仍不得而知。循证进展：钙拮抗剂或可增加绝经女性乳腺癌风险CCB是一类重要的临床降压药物，我国高达半数以上高血压患者应用CCB治疗。但是，长期使用CCB的安垒性、耐受性问题越来越受到关注与质疑。证据1今年8月5日在线发表于美国医学会杂志内科学杂志的一项病例对照研究表明，长期服用CCB类降压药物可导致绝经女性的乳腺癌风险增加。该研究是第一个观察长期使用CCB降压治疗与乳腺癌风险的研究。研究纳入自西雅图-普吉特海湾地区、5574岁的绝经女性2763例，其中880例患有乳腺浸润性导管癌，1027例患有乳腺浸润性小叶癌，856例无癌症受试者作为对照。结果表明，持续服用CCB降压治疗长达10年以上患者的乳腺浸润性导管癌、乳腺浸润性小叶癌风险显著增加（OR分别为2.4和2.6）。与之相比，服用利尿剂、B受体阻滞剂以及ARB降压药物治疗与癌症风险增加并无相关性。证据21996年，发表于柳叶刀杂志的一项美国研究表明，服用降压药物治疗可使老年人癌症风险增加72%。今年，由Saltzman等报道的一项降压药物与乳腺癌风险关联的前瞻性队列研究，纳入3201例年龄大于65岁的女性，均使用降压药物治疗并连续随访2年以上。结果显示，相比于未使用降压药物治疗女性，在过去2年间服用CCB类药物女性罹患乳腺癌风险增加1.6倍；近期服用速释型CCB降压治疗女性罹患乳腺癌风险增加2.4倍。（CancerCauses&Control.2013,24:365）分析CCB主要通过阻断钙离子经过细胞膜钙离子通道进入细胞，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织、器官功能改变，达到降压作用。钙通道阻断可以抑制细胞凋亡（图1），而细胞凋亡是限制肿瘤细胞生长的有效机制。因此使用CCB降压治疗可能使恶性肿瘤细胞的存活期延长、肿瘤细胞数目增多、肿瘤体积增大，故存在癌症风险。但是，有关CCB与乳腺癌风险关系及相关生物学机制还需进一步确证。如果长期使用CCB确实能引发乳腺癌风险增加，可能导致现有长期CCB降压策略变革，也可能为临床乳腺癌防治提供新的干预靶点。剂型选择：选缓释舍速释CCB？Saltzman等发表在癌症病因与控制杂志的研究提示速释型CCB治疗患者将蒙受更高的乳腺癌风险。长期随访还发现，速释型CCB使用率大幅降低，从44%减至10%，而缓释型CCB制剂的临床使用率不断增加且渐被普遍认可。针对循证研究结论的出入，或可如此理解：部分早期研究入选患者速释型CCB使用率偏高，结果显示CCB治疗与乳腺癌风险有相关性，且呈强关联；一些近期研究对象应用缓释型CCB的比例更高，分析表明CCB治疗与乳腺癌风险的相关性较弱。以上或是CCB类药物与乳腺癌风险的各项研究结果不相一致的个中原因之一。这也许能让高血压女性更有信心地选择缓释型CCB作为降压药物治疗组合之一，而不必过分顾虑乳腺癌风险。CCB，尤其是缓释型CCB可能引起乳腺癌的生物学机制尚不清楚。有人推测，CCB可能通过细胞间钙离子水平升高而抑制细胞凋亡，但未获得相关研究文献支持。事实上，地尔硫卓、氨氯地平和维拉帕米等CCB类药物因有抗增殖效应而常与传统化疗药物用于治疗耐药的乳腺癌患者。但是，CCB具有广泛的生理作用，尚有众多至今仍未阐明的效应，可能因某一种或多种未知效应最终导致乳腺癌风险。与缓释型CCB相比，速释型CCB的血药浓度波动幅度更大。因此，速释型CCB治疗的血药浓度可能逾越了肿瘤生长所需达到的阈值浓度，进而导致服用者临床乳腺癌风险增加。临床治疗：理性评估风险切莫轻易停药最新统计数据显示，我国高血压患者逾3.3亿，CCB和ARB是临床最广泛使用的降压药物，二者的市场份额占有率最高。尽管一些临床研究结果表明，降压药物可导致癌症风险增加，但是迄今关于降压药物相关癌症风险尚无法盖棺定论。主要因为现有多项研究还存在缺陷与不足，如有些研究得出的关联性结果基于小样本且原因解析欠完整，加之相关生物学机制亦不明确。因此可以预见，未来亟需更多学者致力于降压药物与癌症风险的机制与临床研究，这