MODY2 胰岛b细胞功能缺陷引起的MODYppt课件

胰岛 细胞胰岛素分泌的信号缺陷引起的MODY MODY2 葡萄糖激酶基因突变糖尿病 葡萄糖激酶基因 GCK基因 染色体7p15 3 15 112个外显子在肝脏 胰腺中高表达患病率 白种人中高 约占早发糖尿病人群的10 50 黄种人中低 约1 4 GCK基因的生理作用 葡萄糖代谢的第一个限速酶胰岛 细胞 GCK是作为细胞内葡萄糖浓度感受器肝脏细胞中表达的GCK在糖原生成中起重要作用 特别是在餐后状态 葡萄糖激酶 图17 11 GCK基因结构和部分致MODY2突变 1a 1b 1c 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Q26XL30PV33 K39dupR36WQ38PE40KR43HG44SG44DF44fsH50RA53S G72RD73GD78HD78EG80SG80AG81SV89fsE93del10 IVS3 2A GIVS3 1G TL122VY125delY125 D132dupC129YI130TS131PL134PH137RQ138PL146RT149PT149I G162fsL164PT168PK169fsK169NF171LA173SG175R V203AT206MT206RT209MM210KM210TG213RY215XE216XE220XE221KG223SM224TI225F IVS6 2A TT228AT228RT228MN231fsM235TM238fsQ239RE248XM251VM251IC252RC252YE256K IVS7 1G AQ286XG294DG295fsM298KG299RE300QE300KL304PL309PV310fs IVS97del11Ivs9 1G CV427fsS433 1436delC434YS441WS445fsG446RR447fsR447Q T342PR358XS360XV367MR369PR377CA378VH380Q V62MV62AE70K A10fsIVS1A 1G T Q98XW99XV101MT103NK104fsY108HY108CY108FY108XI110TP111LA119DIVS3 1G AIVS3 1G T F150delF150SF150LS151fsV154fsH156YE157KK161NIVS4 2del10IVS4 2del15 G175EG175VG178RN180KV181AV182MR186XA188TA188ER191WR191QG193RIVS5 1del33 I225MV226MV226fsG227CIVS6 2T A W257RG258CA259TG261RG261ES263PG264SE265XE268XL271del22R275CD278EE279QE279XS281F G318RF334fsS336LE339GIVS8 2T G C382YS383fsS383LS383XA384TG385VA387TA387VR392CE395 R403delV401fsI404fsI404SG407sS411FK414EL415VIVS9 1G CIVS9 1G T S453LS453XA454VA460fs 细胞启动子 肝脏启动子 引自GloynAL HumMutat 2003 22 353 362 2 Wiley 2003 版权所有 征得使用许可 GCK的基因突变种类 MODY2的病理生理 基因突变影响GCK的酶动力学参数 基因突变形成有结构缺陷的突变蛋白 影响酶的稳定性 基因突变影响GCK与相关调节蛋白的相互作用以上改变导致GCK最大特异活性 即磷酸化潜力降低 进而导致胰岛 细胞对葡萄糖敏感性下降和餐后肝糖原合成缺陷所致 GCK基因突变对葡萄糖刺激胰岛素释放阈的影响 相对葡萄糖磷酸化量 血浆葡萄糖 mmol L 1009080706050403020100 024681012141618202224262830 胰岛素释放峰值 胰岛素释放阈值 野生型GCK E70K杂合子GCK V203A杂合子 引自FajansSS etal NEngJMed 2001 345 971 980 24 MassachusettsMedicalSociety 2001 版权所有 征得使用许可 MODY2的病理生理 细胞对于葡萄糖的敏感性下降 分步静脉注射葡萄糖过程中平均血糖浓度和胰岛素分泌率间的关系 A 及 细胞对血糖浓度改变的反应 B 对照 MODY2 曲线相对斜率 mM 100806040200 4 55 05 56 06 57 07 58 08 59 0 葡萄糖 mmol L B 根据ByrneMM etal JClinInvest 1994 93 1120 1130 25 改绘 通过CopyrightClearanceCenter Inc 征得AmericanSocietyforClinicalInvestigation使用许可 5004003002001000 3691215 对照 MODY2 血浆葡萄糖 mmol L 胰岛素分泌率 pmol 分 A MODY2的病理生理 反应曲线右移 阈值上升 临床表型 多数表现为空腹血糖终身仅轻度升高 多在5 5 8 0mmol L约50 的女性携带者可能有妊娠糖尿病少于50 的携带者 通常为肥胖或年龄偏大者 可有明显的糖尿病仅约2 携带者需用胰岛素治疗 不同基因突变的临床表型都相似 即较为轻微 图17 12 GCK突变 MODY2患者 应用饮食调节2型糖尿病患者及正常人的一日血糖波动曲线 血浆葡萄糖 mmol L 时间 小时 20151050 04812162024 2型糖尿病 葡萄糖激酶突变 MODY2 正常人 引自PolonskyKS Diabetes 1995 44 705 717 21 通过CopyrightClearanceCenter Inc 征得AmericanDiabetesAssociation使用许可 图17 13 GCK基因突变携带者和HNF1 基因突变携带者的空腹血糖水平对年龄关系的散点图 引自PearsonER etal Diabetes 2001 50 s1 S101 S107 23 通过CopyrightClearanceCenter Inc 征得AmericanDiabetesAssociation使用许可 血浆葡萄糖 mmol L 年龄 岁 16141210864 0102030405060708090 饮食调节用口服降糖药 A GCK基因突变携带者 MODY2相关的并发症 MDOY2的糖尿病微血管并发症 视网膜病及蛋白尿 患病率要比其他MODY亚型及2型糖尿病患者低与2型糖尿病相关的大血管病变风险因素 高血压 肥胖以及血脂紊乱在MODY2个体中很罕见MODY2个体中冠心病发病率亦较低 GCK基因突变和胎儿发育 胚胎有GCK基因突变 但母亲无突变 出生体重要比正常新生儿平均轻521克 因为胚胎胰岛对母体葡萄糖浓度的感知能力减弱 导致胚胎胰岛素分泌减少 进而减缓了胚胎在子宫中的生长发育 导致出生时体重减轻胚胎无GCK基因突变 但母亲有GCK突变 出生时体重平均高于正常新生儿601克 因为携带GCK突变的孕母可因轻度空腹高血糖而致巨大儿 图17 16 58个GCK基因突变亲代 父或母携带者 的新生儿出生体重百分位数与母 儿基因突变组合的关系 出生体重百分位数 母体突变胎儿突变 无无 有无 无有 有有 引自HattersleyAT etal Lancet 1999 353 1789 1792 26 Elsevier 1999 版权所有 征得使用许可 诊断 多在常规例行体检 妊娠 或对MODY家系或早发 多发2型糖尿病家系筛查中发现多被诊断为IFG和 或IGT诊断通常依据空腹血糖值幼年及青少年期很容易被忽视MODY2患者往往在妊娠时被诊断持续性空腹高血糖 OGTT2h血糖值升幅小于3mmol L 且伴有家族成员轻度高血糖的妇女应考虑MODY2可能 图17 17 GCK基因突变 MODY2患者及HNF 1 基因突变 MODY3患者在口服葡萄糖耐量试验中的血糖水平变化 血浆葡萄糖 mmol L 时间 分 141210864 0306090120 HNF 1 MODY3 GCK MODY2 引自StrideA etal Diabetolog