希罗达结直肠癌治疗进展

希罗达结直肠癌治疗进展 王华庆主任 临床流行病学 上海 1973年2 37 10万 1993年8 61万 10万年增4 2 上海市肿瘤登记处统计 广东 1972年2 65 10万 1992年6 30 10万 中山医科大学肿瘤医院万德森 临床流行病学 PeterR Hawley1931例根治术后5年生存率 大肠癌术后5年生存率 摘自Maingot 腹部外科手术学 上海医科大学肿瘤医院1384例肿瘤类型5年存活率10年存活率直肠癌47 20 40 28 结肠癌n 32454 63 53 90 1972 1975年上海市肿瘤研究所6905例分析5年生存率27 8 大肠癌术后5年生存率 美国Smart 1992 59537例结直肠癌 大肠癌术后5年生存率 原位癌病变局限区域淋巴转移远处转移不详合计 例数21291939022132120053881 5年生存率 94 181 655 35 728 554 8 中间生存期 年 1093 90 81 13 5 综合治疗 手术化疗 术前 术中 术后 放疗 术前 术中 术后 放化疗 5 氟尿嘧啶 5 FU 喃氟啶 FT207 优福啶 UFT 氟铁龙 5 DFUR Furtulon 丝裂霉素C MMC 顺铂 DDP 卡铂 CBP 化疗 传统常用药物 化疗 新药 CPT 11 Irinotecan 依立替康 L OHP Oxaliplatin 乐沙定 Xeloda Capecitabine 希罗达 Tomudex Rattitrexed Eniluracil 776C85 乙炔尿嘧啶 Edrecolomab 单抗17 1A Bevacizumab Anti VEGFAb Avastin 氟嘧啶类药物的发展 5FU已经应用于临床治疗乳腺 胃肠道肿瘤近40年 5 FU开发 5 FU针剂 非选择性口服5 FUFT207 肿瘤选择性口服5 FU前体药Futulon 5 Fu常用方案 CRC传统化疗 以Fu类方案为主 5 FU LV bolus MayoClinic infusional DeGramont AIO Lokich bolus RoswellPark 5FU治疗大肠癌的主要用药方案 名称缩写剂量和用法MayoClinicFUFOL5FU400 600mg m2ivFA20mg m2ivd1 5every4Weeks5FU375 400mg m2WeeklyFA20mg m2ivfor6weeks2weeksrest MayoClinicWeekly 5FU治疗大肠癌的主要用药方案 名称缩写剂量和用法DeGramoutLV5FU25FU400mg m2ivdlFA200mg m2over2hfollowedby5FU600mg m2over22hd1 2every2weeksAIO GermanyFU24h FAFA500mg m2over2hfollowedby5FU2600mg m2over24hweeklyfor6weeksthenwksrest 683stageIVpatients IFL Irinotecan 5 FU LV Irinotecan 5 FU LV Mayo RANDOMIZATION 5 Fu相关的临床研究 SaltzTrial Schema 4 2 4 3 7 0 TTP mo 12 0 12 6 14 8 OverallSurvival mo 18 21 39 RR Irino 5 FU LV IFL SaltzLBetal NEnglJMed 2000 343 905 5 Fu相关的临床研究 SaltzTrial Results deGramontPhaseIIITrial First Line RANDOMIZATION FOLFOX4 Infusional5 FU LV Oxaliplatin LV5FU2 Infusional5 FU LV deGramontAetal JClinOncol 2000 18 2938 N 210 N 210 5 Fu相关的临床研究 FOLFOX4vsLV5FU2 Results 13 15 9 14 7 MedianSurvival months 003 8 9 5 9 PFS months 001 49 22 RR PValue FOLFOX LV5FU2 deGramontAetal JClinOncol 2000 18 2938 5 Fu相关的临床研究 FOLFOX4vsLV5FU2 RANDOMIZATION CPT 11 200mg m2d1q3wksOxaliplatin 85mg m2d1q3wks CPT 11 125mg m2 wkx4wks q6wks5FU 500mg m2 wkx4wks q6wksLV 20mg m2 wkx4wks q6wks Oxaliplatin 85mg m2d1q2wks5 FU 400IV 600CImg m2d1 2q2wksLV 200mg m2d1 2q2wks First LineTherapyofAdvancedCRC MetastaticDisease BolusSaltzRegimen InfusionalFOLFOX 4Regimen WassermanRegimen GoldbergRetal JCO Jan1 2004 5 Fu相关的临床研究 NCCTGN9741 N9741 ClinicalEfficacy GoldbergRetal JCO Jan1 2004 5 Fu相关的临床研究 NCCTGN9741 Post TrialTreatment IFLFOLFOXIROX N 251 N 259 N 262 Receivedpost trial67 75 70 treatmentOxaliplatin24 8 9 Irinotecan25 60 32 5 FU41 40 50 5 Fu相关的临床研究 NCCTGN9741 5 Fu为CRC治疗的基本药物过去5年新药 方案屡见屡新且疗效不断提高IFL较5FU LV改进OS Goldberg saltz FOLFOX优于5FU LV deGramont OS FOLFOX IFL NCCTG9741 Goldberg CRC传统化疗 总结 氟嘧啶类药物的发展 5FU已经应用于临床治疗乳腺 胃肠道肿瘤近40年 5 FU开发 5 FU针剂 非选择性口服5 FUFT207 肿瘤选择性口服5 FU前体药Futulon 新一代高效肿瘤内激活希罗达 希罗达 能否替代5 Fu成为CRC治疗的基本药物 Intestine Liver Xeloda 5 DFCR 5 DFUR CyD 5 DFCR 5 DFUR 5 FU Tumor healthytissue Xeloda CyD CE 5 DFCR 5 deoxy 5 fluorocytidine 5 DFUR 5 deoxy 5 fluorouridine CyD cytidinedeaminase CE carboxylesterase 希罗达作用机制 Thymidinephosphorylase TP XelodaSA CRC1stL 世界范围内获准为MCRC1stL美国NCCN指南推荐为1stLSA英国NICE也推荐 费用 NCCN NationalComprehensiveCancerNetworkNICE NationalInstituteofClinicalExcellence 希罗达一线治疗CRC 希罗达单药与5 FU比较 希罗达能否替代5 Fu成为CRC一线化疗的基本药物 MCRC1stL Xelodavsbolus5FU LV 二项欧 美III期国际开放RT n 1207方案 Xeloda 12502 14 21dvsMayo LV20 bolus5 FU425 dl 5 28d疗效 Xeloda n 603 5FU LV n 604 PR CR 26 22 30 17 14 20 0 0002 P值 曾AC219 0 05 转移肝2617肺3310单个3824多个2215MTTP mo 4 64 7MOS mo 12 912 8 安全性好 5FU常见S E FNPS E住院少 S E减量少 IRC PauloM Etal JClinOncol19 2282 2292 2001byASCO Xeloda 减量对疗效影响不显著 XelodaHR 0 97p 0 78 5FU LVHR 1 12P NS PD危险 PD危险 Atime dependentCoxregressionanalysis PD危险无差别 PauloM Etal JClinOncol19 2282 2292 2001byASCO Xelodaiscomparabletoinfused5 FU 1deGramontAetal JClinOncol1997 15 808 152K hneCHetal JClinOncol2003 21 3721 283Meta AnalysisGroupCancer JClinOncol1998 16 301 84TwelvesC EurJCancer2002 38 Suppl 2 S15 S20 希罗达一线治疗CRC 希罗达单药优于5 FU LV 希罗达联合用药与5 Fu相关方案比较 希罗达能否替代5 Fu成为CRC一线联合化疗的基本药物 XELOX 卡培他滨 奥沙利铂 一线治疗转移性结直肠癌临床研究 CassidyJ etal JournalofClinicalOncology 2004 22 11 2084 2091 试验设计 n 96 奥沙利铂130mg m2 2小时静脉输注 Xeloda1 000mg m2每天2次 Day 从I期临床试验中推荐的方案1男性 女性 64 36 中位年龄 64岁228 既往接受过 新 辅助治疗 第1 pm 15天 am 休息 1 8 15 21 在第22天重复 1D az RubioEetal AnnOncol2002 13 558 652CassidyJ etal JournalofClinicalOncology 2004 22 11 2084 2091 XELOX在所有亚组中都有高反应率 患者 806040200 50 总体肝脏肺是否 80 80 60 60 转移灶 新 辅助KPS年龄化疗 55 55 61 56 55 60 54 60 53 CassidyJ etal JournalofClinicalOncology 2004 22 11 2084 2091 1CassidyJ etal JournalofClinicalOncology 2004 22 11 2084 20912GoldbergRetal JClinOncol 2004 22 23 303deGramontAetal JClinOncol2000 18 2938 47 XELOX的结果足以与FOLFOX4相比 XELOX与FOLFOX4相比更好的安全性 1CassidyJ etal JournalofClinicalOncology 2004 22 11 2084 20912GoldbergRetal JClinOncol 2004 22 23 303deGramontAetal JClinOncol2000 18 2938 47 XELOX改善患者的利益 1deGramontAetal JClinOncol2000 18 2938 472CassidyJ etal JournalofClinicalOncology 2004 22 11 2084 2091 天数 患者 706050403020100 FOLFOX与5 FU LV1FOLFOX1住院天数XELOX2住院天数相比获得的TTP XELOX 治疗MCRC高效的一线方案 高效总反应率 55 中位无进展生存期 PFS 7 7个月中位总生存期 OS 19 5个月足以与FOLFOX4相比与FOLFOX4相比有更理想的安全性减少中性粒细胞减少症的发生率 7 vs42 47 比FOLFOX4改善的方便性从而简化方案 XELIRI 卡培他滨 依立替康 一线治疗转移性结直肠癌临床研究 PattYZetal EurJCancer2003 1 Suppl 5 S93 Abst304 USphaseIIstudy n 52 Male female 56 44 medianage 58yearsPrimarytumour 84 colon 12 rectum 4 both14patients 65treatedat750 200 Irinotecan250mg m2asa90 minutei v infusion Xeloda1 000mg m2twicedaily Repeatcycleatday22 Day Day1 pm 15 am Rest 1 8 15 21 PattYZetal EurJCancer2003 1 Suppl 5 S93 Abst304 XELIRIandIFLregimensappeartohavesimilarefficacy 1PattYZetal EurJCancer2003 1 Suppl 5 S93 Abst304 2GoldbergRetal ProcAmSocClinOncol2003 22 252 Abst1009 1PattYZetal EurJCancer2003 1 Suppl 5 S93 Abst304 2GoldbergRetal ProcAmSocClinOncol2003 22 252 Abst1009 XELIRI favourablesafetyprowithIFLregimens 中位总生存期 月 反应率 XELIRI XELOX FOLFOX4 FOLFIRI IFL Xeloda 5 FU LV 各种结直肠癌一线化疗方案比较 2 1CassidyJetal JClinOncol2004 22 2084 91 2GoldbergRetal JClinOncol2004 22 23 303PattYZetal ProcAmSocClinOncol2004 23 271 Abst3602 4DouillardJYetal Lancet2000 355 1041 75CustemEV etal BritishJournalofCancer2004 90 6 1190 76FyfeGA etal ProcAmSocClinOncol2004 Abst3617 月 TTPOS XELOX n 96 1 FOLFOX4 n 267 2 XELIRI n 52 3 IFL n 264 2 FOLFIRI n 145 4 Xeloda n 603 5 5 FU LV n 604 5 各种结直肠癌一线化疗方案比较 1 IFL Avastin n 403 6 结直肠癌各种化疗方案每周期费用比较 RMB 含导管费用 近期进展 口服替代静脉用药 Xeloda经循证研究 疗效与5 FU LV方案相同 毒性较低 方便使用 对5 FU耐药者仍有较高疗效 希罗达一线治疗CRC 希罗达联合方案在疗效及安全性上优于5 Fu相关方案 希罗达替代5 Fu可以成为CRC一线化疗的基本药物 是否可以用于辅助化疗 希罗达单药优于5 FU LV Xelodamonotherapy aclearrouteintotheadjuvantsetting ConvincingevidenceinMCRC n 1207 Canitreplace5 FUintheadjuvantsetting Potentialbenefitsconvenientoraltherapyimprovedtolerabilitycostsavings DukesC期结肠癌辅助化疗的X ACT试验 第一临床终点 无疾病生存率 DFS 第二临床终点 无复发生存率 RFS 总体生存率耐受性 NCICCTG 药物经济学生活质量 未经化疗Dukes C 手术后 8周 卡培他滨1 250mg m2每天二次 d1 14 q21dn 1 004 静脉推注5 FU LV5 FU425mg m2 LV20mg m2 d1 5 q28dn 983 试验入组1998 2001 24周 CassidyJ etal ProcAmSocClinOncol2004 23 Abst 3509 病例筛选标准 入选标准年龄18 75岁组织学确诊的DukesC期的结肠癌手术后完全康复ECOG一般状况评分 1寿命 5年 排除标准远处转移灶既往接受过细胞毒化疗或器官移植临床上明显的心脏疾患严重的肾功能不全中枢神经系统障碍孕妇或哺乳期的妇女 CassidyJ etal ProcAmSocClinOncol2004 23 Abst 3509 X ACT两个治疗组患者资料具有很好的可比性 CassidyJ etal ProcAmSocClinOncol2004 23 Abst 3509 1 00 80 60 4 0123456 HR 0 87 95 CI 0 75 1 00 p 0 0528 3年生存率卡培他滨 n 1 004 64 2 5 FU LV n 983 60 6 CassidyJ etal ProcAmSocClinOncol2004 23 Abst 3509 无疾病生存率 DFS 改善的趋势 ITT 年 评估概率 第3年时的绝对差值 3 6 优越的无复发生存率 RFS 3年生存率卡培他滨 n 1 004 65 5 5 FU LV n 983 61 9 0123456 1 00 80 60 4 HR 0 86 95 CI 0 74 0 99 p 0 0407 CassidyJ etal ProcAmSocClinOncol2004 23 Abst 3509 年 评估概率 第3年时的绝对差值 3 6 总生存率 OS 改善的趋势 ITT 0123456 HR 0 84 95 CI 0 69 1 01 p 0 0706 1 00 80 60 4 3年生存率卡培他滨 n 1 004 81 3 5 FU LV n 983 77 6 CassidyJ etal ProcAmSocClinOncol2004 23 Abst 3509 年 评估概率 第3年时的绝对差值 3 7 X ACT中Mayo组与其它临床试验的结果具有可比性 DukesC期 仅结肠癌 1HallerDGetal Inpreparation2Andr Tetal JClinOncol2003 15 2896 9033IMPACT Lancet1995 345 939 44 数据来源于Kaplan Meier曲线 DFS的多变量分析确定