安维汀---转移性结直肠癌靶向治疗VIP

转移性结直肠癌靶向治疗 主要内容 抗血管生成治疗重要性安维汀作用机制传统化疗药生存数据比较安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据 抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞 部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常 血浆渗漏 组织压 药物递送 残存的肿瘤细胞继续得到血供 恢复生长 传统化疗模式只针对肿瘤细胞 遏制肿瘤细胞增殖 肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成 血管生成是肿瘤发生发展的重要过程 血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1在多种肿瘤类型中 血管生成与肿瘤进展相关2 5在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2 5 1 Hanahan Weinberg Cell 2000 100 1 57 70 2 FerraraEndocrRev 2004 25 4 581 611 3 Hicklin3 401 10 正常微血管系统肿瘤血管系统 肿瘤血管存在多重异常 抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 互相弥补 最大限度地控制和杀灭肿瘤 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞 部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常 血浆渗漏 组织压 药物递送 残存的肿瘤细胞继续得到血供 恢复生长 肿瘤血管退化切断肿瘤细胞营养供给 抗血管生成 抗血管生成联合抗细胞增殖1 1 2肿瘤治疗的新理念 存活血管的正常化 血浆渗漏 组织间压 药物递送 抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞 抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤 肿瘤血管生成非常复杂 涉及多种细胞因子 肿瘤血管生成非常复杂 已知促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素VEGF是迄今发现的最重要 最强有力的促血管生成因子 血管生成的调控 血管内皮生长因子 VEGF 碱性成纤维细胞生长因子表皮生长因子 EGF 转化生长因子 血管生长抑制素 AS 内皮生长抑制素 ES 凝血栓素 血管生成抑制因子 促血管生成因子 Ferrara etal Nature 438 7070 967 74 VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用 1 Ferrara EndocrRev2004 2 Hicklin Ellis JCO2005 3 Jain NatMed2001 4 Jain Science2005 5 Gerber Ferrara CancerRes2005 6 McDonald Baluk Chest2005 VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子1微环境中多种因子均通过上调VEGF合成 促使肿瘤血管生成肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF 促使肿瘤血管生成 促进肿瘤生长和转移VEGF持续表达 始终是血管生成的重要介导因子2 5随着肿瘤的进一步发展 可能会激活第二条血管生成通路1VEGF在多种肿瘤中过度表达肺癌 甲状腺癌 乳腺癌 胃癌 结肠癌 肾癌 膀胱癌 子宫癌 胶质瘤 血管瘤 中枢神经系统肿瘤VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的阻碍抗肿瘤药物的递送 精确靶向VEGF是主要的治疗策略 抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF抗体可溶性VEGFR抗VEGF受体抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂 TKIs 能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路 而对 偏离目标 的通路没有作用2 4抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路2 7 VEGF受体 抑制VEGF的抗体 抑制性抗体 可溶性VEGF受体 VEGF TRAP P P P P P P 血管生成 抑制VEGF受体的小分子制剂 TKIs 1 Hicklin Ellis JClinOncol2005 23 5 1011 27 2 Bakaetal ExpertOpinTherTargets2006 10 6 867 76 3 Prestaetal CancerRes199757 4593 9 4 Jainetal NatClinPractOncol2006 3 24 40 5 Morabitoetal Oncologist2006 11 7 753 64 6 Kerbel Science2006 312 5777 1171 5 7 Verheul Pinedo NatRev2007 7 6 475 85 安维汀精确抑制VEGF是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生成药物 Hicklin Ellis JCO2005 安维汀 抑制VEGF产生的3个效应 肿瘤血管退化存活血管正常化 抑制新生和再生血管生长 Willett etal NatMed2004 I期研究显示 安维汀使肿瘤血管退化 一项直肠癌患者的I期研究显示 单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度 p 0 05 Willett etal NatureMed 2004 10 2 145 7 2004 每视野血管数 患者 12345 201612840 治疗前 第12天 I期研究显示 安维汀使肿瘤血管正常化 在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化降低微血管密度增加周细胞覆盖组织间压 IFP 从15 4降至4 8mmHg p 0 01 Willett etal NatureMed 2004 10 2 145 7 2004 安维汀抑制VEGF抑制血管生成 持续抑制肿瘤生长 GNE Dataonfile 早期应用安维汀 及早阻断肿瘤血管生长 当肿瘤体积大于2mm3时 开始分泌VEGF等因子促使血管生成 使其迅速生长并转移 因此 应早期应用安维汀抗血管生成治疗 及早阻断肿瘤血管生长 抑制肿瘤生长和转移 肿瘤无血供 仅靠弥散获取营养时 体积不超过2mm3 处于静息期 肿瘤细胞分泌VEGF等多种因子 促使供应肿瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭 转移 Ferrara Henzel BiochemBiophysResCommun1989 Folkman NEJM1971 持续应用安维汀 获得最大临床获益 肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程 VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子 因此 应持续应用安维汀抗血管生成治疗 以达到最大的临床获益 AdaptedfromFolkman Cancer PrinciplesandPracticeofOncology2005 安维汀抑制VEGF 抑制血管生成的临床效应 CRC药物治疗进展历程 中位生存时间 35302520151050 Months 19801985199019952000 5 FU 最佳支持治疗 依立替康 卡培他滨 奥沙利铂 198019851990199520002008 Avastin 依立替康 作用机制及常用联合方案 d1 8 15 22每6周重复 0h1 5h24h 5 FUbolus500mg m2 LVbolus20mg m2 irinotecan125mg m2 24h 0h2h irinotecan180mg m2 FOLFIRI IFL LV200mg m2 5 FUinfusion600mg m2 5 FUbolus400mg m2 d1 d2每2周重复 XELIRI Xeloda Irinotecan 200 250mg m2 每3周重复 作用机制 喜树碱的半合成衍生物 DNA拓扑异构酶I抑制剂 细胞周期特异性药物 作用于S期 常用方案 依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结 一线治疗Saltz研究和Douillard研究 V303研究 比较CF 5 FU CPT 11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效 结果显示 两组有效率 ORR 中位无进展生存期 PFS 和总生存期 OS 均存在显著差异 EORTC40986比较了CPT 11 CF 5 FU和CF 5 FU 中位PFS分别为8 5个月和6 4个月 中位OS分别为20 1个月和16 9个月 二线治疗CPT 11单药用于治疗5 FU治疗失败的晚期结直肠癌 患者中位总生存期较最佳支持治疗提高2 3个月 奥沙利铂 作用机制及常用联合方案 FOLFOX4 FOLFOX6 FOLFOX7 mFOLFOX6 Oxaliplatin剂量为85mg m2 作用机制 铂类衍生物 细胞周期非特异性药物 通过产生烷化结合物作用于DNA 形成链内和链间的交联 抑制DNA的合成和复制 常用方案 奥沙利铂联合5 FU LV一线治疗CRC的III期临床研究 22 350 70 0001 1653 0 0001 14 716 2n s 6 29 0 0 0001 FU LVinf FU LVinf Oxalipl FOLFOX4p value DeGramont JCO8 2000 420 19 919 4n s 6 18 70 048 FU LVinf FU LVinf Oxaliplatinp value Giacchetti JCO1 2000 200 22 649 1 0 0001 16 119 7n s 5 37 80 0001 FU LVBolus Mayo FU LVinf Oxaliplatinp value Grothey ASCO2002 252 RR OS mos PFS mos 方案 研究者 小肠 肝脏 Xeloda 5 DFCR 5 DFUR CyD 5 DFCR 5 DFUR 5 FU 肿瘤 健康组织 Xeloda CyD CE 肿瘤内 TP 激活的口服希罗达 Thymidinephosphorylase TP CE 羧酸脂酶 CyD 胞苷脱氨酶 TP 胸苷酸磷酸化酶 卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效 卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于5 FU LV单药或联合 VanCutsemetal JCO2001Cassidyetal JClinOncol2008 卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究 NO16967试验证实 XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX组 XELOX的总生存期 OS 与FOLFOX相近 Rothenbergetal AnnOncol2008 晚期大肠癌的靶向药物治疗 所谓的靶向治疗 是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子 锁定这些目标 用专一性的药物攻击 来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的 抗血管内皮生成因子单克隆抗体 Avastin Bevacizumab 抗表皮生成因子受体单克隆抗体 Cetuximab 爱必妥 Panitumumab 贝伐珠单抗CRC关键临床研究 NCCNguidelinesforfirst linetherapyofpatientswithmCRC V1 2011 最新NCCN指南 转移性结直肠癌治疗 2010V2 初始治疗未含贝伐珠单抗 二线治疗可考虑用含贝伐单抗方案 E3200研究 mCRC一线治疗 AVF2107g研究 Hurwitz etal NEJM2004 停止入组 IFL 贝伐珠单抗组被证实安全性良好 未接受过治疗的转移性结直肠癌患者 IFL推注 安慰剂 n 411 IFL推注 贝伐珠单抗 n 402 5 FU LV 贝伐珠单抗 n 110 主要研究终点 OS次要研究终点 PFS 安全性方案IFL 5 FU500mg m2静脉 LV20mg m2 伊立替康125mg m2 每周1次共4周 每6周重复5 FU LV 5 FU500mg m2静脉推注 LV20mg m2 每周1次共6周 每8周重复贝伐珠单抗 5mg kg 每2周1次 Months Months Proportionsurviving 0 2 20 0 10 30 0 0 8 1 0 0 4 0 6 MedianOS IFL PlaceboIFL Avastin 0 2 0 10 20 0 0 8 1 0 0 4 0 6 Proportionprogression free HR 0 54 95 CI 0 45 0 66 p 0 001 IFL PlaceboIFL Avastin 6 2 10 6 HR 0 66 95 CI 0 54 0 81 p 0 001 15 6 20 3 MedianPFS 与单用化疗比较 贝伐珠单抗组显著改善PFS和OS Hurwitz etal NEJM2004 贝伐珠单抗组显著提高缓解率 Hurwitz etal NEJM2004 1 00 80 60 40 20 0 05101520 Months 5 5 9 3 7 4 13 5 不论K Ras状态 贝伐珠单抗治疗均可显著获得PFS的延长 HR 0 44 95 CI 0 29 0 67 HR 0 41 95 CI 0 24 0 71 K Rasmutant n 78 34 44 K Raswild type n 152 67 85 1 00 80 60 40 20 0 0510152025 Months p 0 0008 p 0 0001 Proportionprogression free Proportionprogression free Inceetal JNCI2005 13 6 19 9 17 6 27 7 HR 0 58 95 CI 0 34 0 99 HR 0 69 95 CI 0 37 1 3 不论K Ras状态 贝伐珠单抗均有OS的获益 Inceetal JNCI2005 0510152025 Months Months 051015202530 1 00 80 60 40 20 Proportionsurviving 1 00 80 60 40 20 Proportionsurviving p 0 25 p 0 04 K Rasmutant n 78 34 44 K Raswild type n 152 67 85 K Raswild typep 0 006 K Rasmutantp 0 8 AVF2107g 不同KRAS状态的缓解率 60 37 43 41 Responserate 706050403020100 IFL AvastinIFL placebo n 230 Hurwitzetal oncologist2009 AVF2107g 安全性概况 p 0 01 与安慰剂相比 Hurwitzetal NEJM2004 患者 IFL 安慰剂IFL 贝伐珠单抗 n 397 n 393 任何3 4级事件70 484 9 导致研究中止的事件7 18 4导致死亡的事件2 82 660天死亡率4 93 0 AVF2107g 贝伐珠单抗安全性良好 p 0 05 Hurwitz etal NEJM2004 AVF2107g 研究结论 贝伐珠单抗 5mg kg 1次 2周 联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期 无论KARS状态 患者均有临床获益 贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性 高血压是最常见的不良反应 胃肠道穿孔少见 mCRC一线 NO16966研究 主要研究终点贝伐珠单抗联合XELOX FOLFOX4的无进展生存期优于XELOX FOLFOX4 Saltz etal ASCO2007 最初为2组开放标记研究 XELOX 安慰剂n 350 FOLFOX4 安慰剂n 351 XELOX 贝伐珠单抗n 350 FOLFOX4 贝伐珠单抗n 349 XELOXn 317 FOLFOX4n 317 当贝伐珠单抗III期数据公布后 方案修改为2x2安慰剂对照研究 2003年6月 2004年5月 2004年2月 2005年2月 NO16966 持续治疗患者PFS更优 Saltz etal JCO2008 9 4 8 0 PFSestimate 7 9 10 4 PFSGeneralPrimaryendpoint PFSon treatmentSecondaryendpoint Months HR 0 83p 0 0023 HR 0 63p 0 0001 Months 0 5 10 15 20 0 5 10 15 20 1 00 80 60 40 20 1 00 80 60 40 20 FOLFOX4orXELOX placebo FOLFOX4orXELOX Avastin Avastin containingarm separationoccursbetweentheprogression freesurvivalforgeneralvson treatmentpopulationsafter 6months verticalarrow Ontreatment HR 0 63 97 5 CI0 52 0 75 p 0 0001 Saltz etal JCO2008 NO16966 PFS 总体和持续治疗患者 05101520 1 00 80 60 40 20 Probabilityofbeingprogression free Progression freesurvival months General HR 0 83 97 5 CI0 72 0 95 p 0 0023 NO16966 贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势 S