探寻中国患者降脂之路

仅供医药专业人士参考 探寻中国患者的降脂之路 审批号 405672 0222016年6月24日 目录 WHO 全球CVD死亡率 2008年 HealthstatisticsandinformaticsDepartment WorldHealthOrganization Geneva Switzerland ReportinMay2011 传染病 非传染性疾病 NCD 创伤 CVD 30 5 缺血性心脏病 12 8 脑血管疾病 10 8 2 癌症 13 33 呼吸系统疾病 7 4 4 消化系统疾病 3 9 5 糖尿病 2 2 未来中国的CVD发病率持续升高 MoranA GuD ZhaoD etal CircCardiovascQualOutcomes 2010May 3 3 243 52 缺血性卒中的基本情况缺血性卒中的危险因子趋势CHD基本情况CHD的危险因子趋势出血性卒中的基本情况出血性卒中的危险因子趋势 男性 女性 年份 中国35 84岁男性和女性的情况 动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD 的主要危险因素 NarulaJ etal JAmCollCardiol Mar12 2013 61 10 1041 1051 动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD LDL C或Lp a HDL C 高血压 糖尿病 吸烟 年龄 性别 CVD家族史 LDL C在ASCVD发展过程中起核心作用 LDL C CRP C反应蛋白 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 1 LibbyP Circulation 2001 104 365 372 2 RossR NEnglJMed 1999 340 115 126 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 心肌梗死或其他急性冠脉综合征冠脉或其他血运重建 短暂性脑缺血发作缺血性卒中 外周动脉粥样硬化性疾病 包括踝肱指数 0 90 颈动脉斑块狭窄 50 冠状动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤 LDL C水平每升高30mg dL 冠心病风险增加30 CIRCS研究 n 8 131 ImanoH etal PrevMed 2011May 52 5 381 386 CIRCS研究入组了8 131名年龄为40 69岁的 无卒中或CHD病史的日本男性和女性 在1975年 1987年完成基线危险因素的监测 随访至2003年 共155例受试者发生CHD 评估基线时LDL C水平与CHD发生风险的相关性 LDL C是ASCVD最重要的危险因素1 2 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组 中华心血管病杂志 2014 42 8 633 7 JacobsonTA etal JournalofClinicalLipidology 2014 8 5 473 488 中国血脂异常患者他汀治疗率低 仅为37 GaoF etal PLoSOne 2013Apr9 8 4 e47681 REALITY CHINA调查 n 12 040 一项全国性的回顾性分析 对12040例血脂异常患者的降脂治疗的用药情况和达标率进行分析 以了解当前中国血脂异常患者的治疗现状 DYSIS China 中国极高危患者达标情况堪忧 WeiY etal IntJCardiol2015 182C 469 475 一项横断面观察性研究入组中国27个省市 122家医院共计8965例服用他汀治疗的CAD患者 其中33 3 患者诊断为糖尿病 基于ESC血脂异常管理指南及中国成人血脂异常预防治疗指南脂质标准 比较糖尿病与非糖尿病患者LDL C HDL C TG达标率 其中合并 不合并糖尿病的极高危患者患者未达到LDL C 1 8mmol L患者比率分别为71 9 和72 8 根据2011年ESC EAS血脂异常管理指南 极高危患者LDL C达标值应为 1 8mmol L 小结 心血管疾病可造成严重的疾病负担LDL C是公认的ASCVD最关键的危险因素中国患者的治疗率低 达标率低 亟待改善 目录 重要脂质研究显示 LDL C降低和CHD风险降低成线性量化关系 RaymondC etal CleveClinJMed 2014Jan 81 1 11 9 二级预防 一级预防 LDL Cmg dL mmol L 事件率 IMPROVE IT研究为强效降脂再添证据 IMPROVE IT研究 一项随机 对照研究 入组了18 144例ACS后稳定患者 10天内 LDL C50 125mg dL 或50 100mg dl如已接受降脂治疗 的患者 随机分组 对照组仅接受辛伐他汀40mg治疗 试验组接受辛伐他汀 依折麦布治疗 最少随访2 5年 目标事件数5250例 主要评估依折麦布 非他汀类药物 降低LDL C能否降低心血管事件风险 主要复合终点 心血管死亡 非致死性MI 非致死性卒中 因UA再次住院和冠脉血运重建 随机分组后 30天 NNT 为了预防1例不良事件而需要治疗的患者数 CannonCPetal NEnglJMed2015 372 2387 2397 LDL C进一步降低17 IMPROVE IT研究再次证实降低LDL C是减少事件发生的关键 CannonCP etal NEnglJMed 2015Jun18 372 25 2387 97 LDL C降低与心血管终点事件降低显著相关 CholesterolTreatmentTrialists CTT Collaboration Lancet 2010 376 9753 1670 1681 长期降LDL C治疗带来更大心血管获益 MRLaw NJWald ARRudnicka BMJ 2003 326 1423 对一项涉及58项随机临床研究 148 321例患者的荟萃分析显示 LDL C水平每下降1mmol L 缺血性心脏病事件风险第1年下降11 第3 5年可下降达33 第1年 第2年 第3 5年 第6年以后 ReinerZ etal EuropeanHeartJournal 2011 32 1769 1818 2011年ESC EAS血脂异常治疗指南重要推荐 设立更积极的降LDL C目标 扩大极高危人群 更积极的降脂目标 坚持 2013年ACC AHA胆固醇治疗指南 以LDL C降幅定义他汀强度 他汀强度的推荐高强度他汀 每日剂量平均约降低LDL C 50 中强度他汀 每日剂量平均约降低LDL C30 50 降LDL C是首要血脂管理目标他汀是首选降脂药物 坚持 以LDL C降幅而非药物剂量定义他汀强度 ASCVD作为整体治疗理念被提出 StoneNJ etal Circulation 2014Jun24 129 25Suppl2 S1 45 并非所有他汀都是高强度他汀 2013年ACC AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病指南推荐的他汀强度 仅来自一项RCT的证据 IDEAL研究中若无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量为40mg StoneNJ etal Circulation 2014Jun24 129 25Suppl2 S1 45 Jacobson TA etal JournalofClinicalLipidology 2014 8 5 473 488 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组 中华心血管病杂志 2014 42 8 633 7 中国专家共识推荐 ASCVD患者应降低LDL C达标1850 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组 中华心血管病杂志 2014 42 8 633 7 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议 应用他汀类药物将ASCVD患者的LDL C控制于 1 8mmol L 非HDL C 2 6mmol L 若经他汀类药物治疗后患者LDL C不能达到此目标值 可将基线LDL C水平降低50 作为替代目标 心血管极高危患者LDL C目标 1 8mmol L和 或降幅 50 ASCVD患者LDL C目标 LDL C 1 8mmol L LDL C降幅 50 或 国内外权威指南 共识 推荐方式虽有不同但核心理念一致1 5 强化降低LDL C被一致推荐他汀是首选降脂药物合适的LDL C目标 LDL C 1 8mmol L或降幅 50 对于动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD 患者 1 ReinerZ etal EurHeartJ 2011 32 14 1769 818 2 StoneNJ etal Circulation 2014Jun24 129 25Suppl2 S1 45 3 Jacobson TA etal JournalofClinicalLipidology 2014 8 5 473 488 4 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组 中华心血管病杂志 2014 42 8 633 7 小结 降低LDL C水平可显著减少心血管事件发生率长期降LDL C治疗可带来更大的心血管获益中外指南一致推荐降LDL C是血脂干预的首要靶点ASCVD患者应降低LDL C 1 8mmol L或降幅 50 他汀是指南一致推荐的首选降LDL C药物 目录 来自大自然的礼物 他汀的诞生 1973年 AkiraEndo教授及其同事从桔青霉菌中分离出康白丁 compactin 1974年 Endo教授等在动物实验及人体中证实了compactin的降胆固醇作用 他汀之父 AkiraEndo教授 Endo A NatMed 2008 14 10 1050 1052 他汀降脂的作用机制 StancuC SimaA JCellMolMed 2001Oct Dec 5 4 378 87 乙酸 肝脏 HMG CoA还原酶抑制剂 抑制作用 HMG CoA还原酶 胆固醇 胆汁酸 LDL受体 上调受体数量及活性 LDL VLDL 减少VLDL的合成和释放 血液 强化降低LDL C的需求促进了他汀的发展 TobertJA NatRevDrugDiscov 2003 2 7 517 26 瑞舒伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 1987年 1988年 1989年 1997年 2003年 1994年 氟伐他汀 1988年辛伐他汀 第一个 重量级 的他汀 SchachterM FundamClinPharmacol 2005 19 1 117 25 JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 3 http 20mg d时的效应 1个部位与HMGCoA结合 1989年普伐他汀 药代动力学特性明显改善 40mg d时的效应 SchachterM FundamClinPharmacol 2005 19 1 117 25 JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 3 http 1997年阿托伐他汀 推动他汀强化降脂治疗 20mg d时的效应 SchachterM FundamClinPharmacol 2005 19 1 117 25 JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 3 http 与HMGCoA结合部位达到3个 不同他汀在疗效及药理学特性上或多或少存有缺憾 SchachterM FundamClinPharmacol 2005 19 1 117 25 JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 3 疗效和安全能否兼得 2003年瑞舒伐他汀 疗效和药理学特性进一步完善 20mg d时的效应 SchachterM FundamClinPharmacol 2005 19 1 117 25 JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 2 152 60 3 http 与HMGCoA结合部位高达4个 可定 10mg强效降LDL C达46 20mg降LDL C疗效超过50 STELLAR研究是一项为期6周 多中心 随机开放 平行研究 共纳入2431例轻中度高胆固醇血症患者 比较各剂量瑞舒伐他汀与阿托伐他汀 辛伐他汀和普伐他汀降低LDL C水平的疗效与安全性 JonesPH etal AmJCardiol 2003 92 152 60 p 0 001 与可定 10mg比 p 0 002 与可定 20mg比 STELLAR研究 n 2431 可定 20mg 52 可定 更多部位与HMG CoA还原酶结合 强效抑制HMG CoA还原酶 1 McTaggartF etal AmJCardiol 2001 87 suppl 28B 32B 2 IstvanES etal Science 2001 292 5519 1160 4 他汀类药物与HMG CoA还原酶的结合位点1 2 辛伐他汀 阿托伐他汀 可定 IC50值 抑制HMG CoA还原酶一半活性所需要的药物浓度 No 1 2 3 4 与HMGCoA还原酶结合部位 美国FDA网站公布数据明确了可定 具有强效的降LDL C效果 FDA公告显示 瑞舒伐他汀20mg降LDL C达50 以上 而达同等降幅阿托伐他汀需要80mg 瑞舒伐他汀10mg降LDL C的效果与阿托伐他汀40mg 辛伐他汀80mg相似 http 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组 中华心血管病杂志 2014 42 8 633 7 可定 极高危患者1850 达标率高 一项大型荟萃分析中 对25 075例接受不同剂量瑞舒伐他汀 阿托伐他汀或者辛伐他汀治疗的心血管高危患者进行分析 基于2011年ESC EAS血脂异常治疗指南推荐的LDL C目标 LDL C降幅 50 和 或LDL C 1 8mmol L 70mg dl 以了解这些患者的LDL C达标情况 KarlsonBW etal Atherosclerosis 2014 228 1 265 9 因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去 LDL C 1 8mmol L 70mg dl 或降幅 50 VOYAGER荟萃分析 可定 细胞色素CYP450介导的药物相互作用少1 1 可定中国说明书2 阿托伐他汀 原研 中国说明书3 辛伐他汀中国说明书 不同他汀药理特性有差异 可定 为亲水性他汀1 McTaggartF etal AmJCardiol 2001 87 suppl 28B 32B 亲脂性增加 亲水性增加 可定 肝脏 肌肉 肾脏安全性与安慰剂相当2 4 BellostaS etal Circulation 2004 109 23Suppl1 III50 7 AlbertonM etal QJM 2012Feb 105 2 145 57 SteinEA etal Atherosclerosis 2012Apr 221 2 471 7 RidkerPM etal JAmCollCardiol 2010 55 12 1266 73 一项meta分析 对72项阿托伐他汀 氟伐他汀 洛伐他汀 匹伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀和辛伐他汀用于预防心血管事件的随机临床研究 共159458例患者进行分析 以确定不同他汀的不良事件 结果显示 瑞舒伐他汀与安慰剂相比 不增加肝酶异常 横纹肌溶解 肌酶异常的风险 2012年2月发表了一篇包含36项研究40 600例患者的回顾性分析 这些患者无进展性或已有的肾脏疾病 其中对比了使用瑞舒伐他汀及安慰剂的部分患者肾损害或肾衰事件的发生率 结果显示 瑞舒伐他汀不影响肾功能不全和肾衰进展的风险 一项随机 双盲 安慰剂对照 多中心研究 研究入组了17802名近似健康 LDL C 130mg dL 的受试者 分别给予瑞舒伐他汀20mg或安慰剂治疗 中位随访1 9年 其中3267例受试者基线时eGFR 60ml min 1 73m2 安全性数据结果显示 在中度CKD患者中 瑞舒伐他汀组的eGFR与安慰剂组相当 肝脏安全性 肌肉安全性 肾脏安全性 总结 降低LDL C是心脑血管获益的基