氟喹诺酮类药物合理使用

氟喹诺酮类药物的合理使用 喹诺酮的基本化学结构 氟喹诺酮类药物的特点 抗菌谱广繁殖期杀菌剂与其他类抗菌药无交叉耐药良好的组织渗透性给药方便 喹诺酮的分代 喹诺酮类的抗菌谱和适用范围 泌尿道感染 全身感染 FQNs的抗菌作用机制 抑制细菌的DNA拓朴异构酶 和 从而影响细菌DNA的复制 通过与细菌DNA DNA回旋酶或拓扑异构酶 发生交互作用形成三元复合物 诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶 发生构型改变 从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能 最后导致DNA降解及菌体死亡 拓朴异构酶 DNA回旋酶 主要影响DNA合成过程中切口封闭功能 而阻碍细菌DNA合成 在G 菌中喹诺酮主要抑制DNA回旋酶 拓扑异构酶 负责将子代的DNA解环连 喹诺酮类抑制此酶 影响子代DNA解环连而干扰DNA复制 在G 菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶 适应症范围 泌尿生殖系统感染呼吸系统感染伤寒 副伤寒肠道感染腹腔 胆道 盆腔感染皮肤软组织感染 FNQs的临床应用 首选 铜绿假单胞菌所致尿路感染 环丙沙星肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨 关节感染 骨组织浓度可达血浓度的0 3 2倍细菌性前列腺炎 前列腺浓度可达血浓度的0 5 3倍细菌性肠道感染不宜选用 脑膜炎及颅内感染 要求最大治疗剂量 容易发生ADR感染性心内膜炎 心脏毒性 FNQs的体内过程 吸收口服与静脉给药几乎等效 除诺氟沙星 环丙沙星外 大部分药物的口服生物利用度达80 95 大多数FNQs蛋白结合率约20 40 分布分布容积大于2L kg 在肺 肝 肾 膀胱 前列腺 卵巢 输卵管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度骨组织 骨组织浓度可达血浓度的0 3 2倍前列腺 可达血浓度的0 5 3倍代谢经肝脏细胞色素P450系统氧化排泄大多数FNQs有45 65 以原形从尿中排出某些代谢物进入肠肝循环 通过粪便排出 我院FNQs的药代动力学参数 FNQs耐药性发生机制 1 染色体基因突变靶酶 细菌DNA回旋酶 结构改变细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位 细菌的gyrA亚单位的改变可引起酶构空间位障 阻止喹诺酮类进入喹诺酮类作用区或引起物理化学变化 干扰喹诺酮类 酶 DNA的相互作用 DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性 高水平耐药是由DNA回旋酶和拓扑异构酶 同时发生变异造成的 FNQs耐药性发生机制 2 染色体基因突变胞浆膜通透性降低 对药物摄取量减少喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白 孔蛋白 和脂多糖的扩散作用进入细菌体内 外膜蛋白和脂多糖的变异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药 一般引起低度耐药 FNQs耐药性发生机制 3 染色体基因突变主动排出系统加强 促抗菌药外排细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统 降低菌体内药物的浓度而出现耐药 这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因 FNQs的耐药形势 卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测 个别省市对环丙沙星的耐药率高于80 对左氧氟沙星的耐药率接近80 防止FNQs耐药性的发展 临床用药应有明确的应用指征 不应用于轻微感染者和没有希望获得治疗效果的感染者 用药前尽可能分离出病原菌 并做药敏试验 减少无根据预防用药 正规治疗72h后 如症状 体征及实验室检查均无好转或者有加重者 可考虑换药 掌握合适的剂量与疗程 不将本类药物作为局部外用药 防止诱发耐药性 药物不良反应 ADR 胃肠道反应肝毒性中枢神经系统反应皮肤及光敏毒性关节病变肌腱炎 心血管毒性致血糖改变过敏反应血液系统毒性肾毒性其他 FNQs不良反应的相关性 药物相互作用 与其他抗菌药合用 药物相互作用 有害作用 FQNs注射剂的使用的注意事项 不宜与碱性溶液配伍氟喹诺酮类药物常见的成盐方式有盐酸盐 乳酸盐和甲磺酸盐 盐酸盐的水溶液近中性 而乳酸盐和甲磺酸盐的水溶液一般为酸性 pH值约为3 5 4 5 pH值相差过大 发生药物溶解度降低而出现沉淀现象 乳酸盐和甲磺酸盐不能与碱性药物或溶液配伍 一般以5 GS 5 GNS或0 9 NS作为溶媒本类药物应单独输注 不要与其他药物混合与其他组输液依次输注时 本组药物使用前后应进行冲管本类药物对血管有刺激性 高浓度或输注速度过快可引起静脉炎 局部疼痛等 故每次用量的稀释溶媒不少于100ml 以250ml为宜 qd给药 输注速度不宜过快 每100ml输注时间不少于1小时 FNQs的合理使用小结 严格掌握适应证 禁忌证掌握每一品种的特征制定合理的用药剂量及疗程考虑个体因素避免不合理的联合用药减少机体在阳光下暴晒时间考虑特殊人群防止耐药性的发生 参考文献 1 抗菌药物临床应用指导原则2 药理学 人民卫生出版社3 肖永红 喹诺酮类药物药理与安全性4 王睿 抗菌药物PK PD与临床应用研究5 刘明亮 喹诺酮的演变 国外医药抗生素分册 2006 27 2 69 756 胡应权 喹诺酮类药物不良反应与构效关系初探 国际医药卫生导报2004 10 12 126 128 谢谢 中枢神经系统ADR 机制 分子结构含氟 具有一定脂溶性 能透过血脑屏障进入脑组织 增加中枢细胞内渗透压 使神经细胞水肿 导致颅内压升高 阻断抑制性神经递质 氨基丁酸 GABA 与受体结合 产生中枢神经系统兴奋 表现 发生率中枢神经系统ADR17 轻 中度 头昏 头痛 眩晕 失眠 视觉异常 长期大量用药可致白内障 视力丧失 色觉障碍 震颤 重度 神志异常 幻觉 抽搐 惊厥 光敏毒性 机制 FQNs进入皮肤受紫外光照射 药物吸收的光能激发活性氧产生 启动炎症反应而损伤皮肤 表现 光毒性反应的表现 红斑 水肿色素沉着等 严重者出现大疱性皮炎 关节病变 早年动物实验 服用喹诺酮后 其负重关节软骨发生破坏性改变 部分动物表现关节肿胀 活动受限 软骨毒性的机制 FQNs与镁离子发生螯合反应 造成局部镁离子缺乏 进而阻碍了镁离子依赖的整合素与细胞基质的信号转导 导致细胞基质的退变 损伤了软骨细胞 造成软骨细胞坏死与硫酸软骨素空泡 表现 关节僵硬 颌关节痛 大多可逆 肌腱炎 机制 引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死表现 肌痛 肌腱炎 腱断裂代表药物 左氧氟沙星危险人群 运动员 心血管毒性 机制 FQNs有直接改变心脏节律的潜力 药物进入心肌细胞后 阻滞K 通道 使复极减慢 QT间