河南省肿瘤医院刘杰-NSCLC靶向治疗现状与展望

NSCLC靶向治疗现状与展望 1病区 NSCLC靶向治疗现状EGFR TKIALK NSCLC抗血管靶向治疗免疫治疗NSCLC靶向治疗耐药策略研究NSCLC靶向治疗展望 NSCLC治疗现状化疗瓶颈 个体化治疗 现实困境 20年来化疗时代已达瓶颈如何进一步提高疗效 分子靶向时代个体化治疗进展趋势迅猛 分子靶向后时代耐药后如何治疗 基因突变率 检测方法限制 可选药物 EGFR tki Crizotinib 分子靶向治疗耐药后对策 机制 当前条件下绝大多数患者仍需化疗 EGFR野生型 靶向治疗失败 ECOG1594 标准化疗方案疗效相似仅以PS 不良反应等特征为指导 新的细胞毒药物新的用法 疗程 剂型 剂量 已达到瓶颈 难以突破 以前被认为是单一的实体肿瘤 目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤 LiTH etal JClinOncol2013 31 1039 1049 对NSCLC的认识 根据肺癌驱动基因定制治疗方案 肺癌突变联盟 LCMC 研究 明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期 自转移性或复发疾病诊断起 KrisMG etal 2013WCLCPL03 07 目的 LCMC 733个样本 所有10种驱动基因的致癌驱动基因发生率 KrisMG etal 2013WCLCPL03 07 有驱动基因患者的生存期 有vs 无靶向治疗 KrisMG etal 2013WCLCPL03 07 5种最常见致癌驱动基因患者的生存期 n 526 KrisMG etal 2013WCLCPL03 07 NSCLC 已临床应用及渐浮出水面的分子靶点及药物 VariS etal ExpertOpinDrugDiscov2013 8 11 1381 1397 Pembrolizumab 晚期非小细胞肺癌个体化治疗策略 基于EGFR和ALK阳性 晚期NSCLC PS0 1 EFGR基因突变 ALK阴性 非鳞癌 EFGR基因突变 ALK阴性 鳞癌 Bevacizumab 适合 Bevacizumab 不适合 推荐紫杉醇 卡铂 贝伐单抗或培美曲塞 顺铂 贝伐单抗 推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类 顺铂或卡铂 或诺维本 顺铂 西妥昔单抗 UpdatedfromGandara Herbstetal ClinLungCancer2009 推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类 顺铂或卡铂 或诺维本 顺铂 西妥昔单抗 NCCN 2015 V7 一线必须明确基因突变状况 一线治疗前明确基因状况来决定治疗策略 鳞癌同样要了解EGFR及ALK基因状况 NCCNNSCLCGuideline2015 v7 NSCLC驱动基因突变谱 欧美人群 迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究 BarlesiF etal 2013ASCOAbstract8000 GiacconeG etal 2013ASCOAbstract7513 首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究 NSCLC腺癌基因突变谱 亚洲研究 EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因 KohY etal 2013ASCOAbstract7572 WuYL etal 2011 一代可逆EGFRTKI及二代不可逆TKI对于EGFR突变患者疗效肯定 StravodimouA PetersS TJOP2013 1 63 71 目前发表的EGFRTKI用于NSCLCEGFR突变阳性患者一线治疗的八个大型的III期临床研究 均一致性地显示了EGFR TKI在EGFRMut 患者中显著的PFS QoL和耐受性的获益 使得其应该作为晚期EGFRMut 患者一线治疗的推荐 EGFR突变患者 非鳞癌 治疗策略 在一线化疗前发现有EGFR突变 EGFR TKI首选 1类证据 一线化疗时发现有EGFR突变 换用或加上EGFR TKI EGFRM NCCNNSCLCGuideline2015 v7 EGFR TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分 一线治疗 EGFR TKI用于EGFR突变患者的一线首选治疗一线换药维持治疗 无论是EGFR突变阴性 未知非鳞癌患者还是鳞癌患者 均可以在一线化疗后换用EGFR TKI作为维持治疗二 三线治疗 EGFRT TKI仍然是EGFR突变阴性 未知非鳞癌患者或者鳞癌患者二线的治疗选择对PS3 4患者EGFRT TKI是唯一的标准治疗选择 NCCNNSCLCGuideline2015 v7 ShawAT etal JClinOncol 2009 27 26 4247 53 几项前瞻性的研究奠定了克唑替尼在ALK重排阳性患者中的治疗地位 1 CamidgeDR etal LancetOncol 2012 13 1011 1019 2 Kimetal ESMO2012 Abstract1230PD 3 Blackhall etal ESMO2012 Abstract1231PD 4 Shawetal ESMO2012 AbstractLBA1 PR 5 MokT etal PosterpresentedatASCO2014 Abstract8002 ALK的一线治疗 随着证据的累积 克唑替尼一线治疗ALK 患者证据级别上调 从2A到1 克唑替尼一线治疗ALK 患者证据级别上调从2A到1 ALK重排阳性患者的治疗策略与EGFR突变保持一致 一线治疗前检测出ALK 应用克唑替尼治疗 一线化疗期间检测出ALK 应终止或完成化疗后开始克唑替尼治疗 贝伐珠单抗 人源化的鼠A4 6 1抗体 重组人源化抗VEGF单克隆抗体含93 人源化成份和7 鼠源成份精确抑制VEGF 抑制血管生成 1PrestaLG etal CancerRes1997 57 4593 9 一致提高缓解率4 7持续控制肿瘤生长8 10减少腹水与积液2 3 11 14 20 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Willett etal NatMed2004 3 O Connor etal ClinCancerRes2009 4 Hurwitz 2 etal NEJM2004 5 Sandler etal NEJM2006 6 Escudier etal Lancet2007 7 Miller etal NEJM2007 8 Mabuchi etal ClinCancerRes2008 9 Wild etal IntJCancer2004 10 Gerber Ferrara CancerRes2005 11 Prager etal MolOncol2010 12 Yanagisawa etal Anti CancerDrugs2010 13 Dickson etal ClinCancerRes2007 14 Hu etal AmJPathol2002 15 Ribeiro etal Respirology2009 16 Watanabe etal HumGeneTher2009 17 Mesiano etal AmJPathol1998 18 Bellati etal InvestNewDrugs2010 19 Huynh etal JHepatol2008 20 Ninomiya etal JSurgRes2009 贝伐单抗通过多重机制增加治疗有效性 腺癌 一线方案OS分析 A 方案最优 MedianOS months Bev CP CP 1 Scagliotti etal JCO2008 2 Pirker etal Lancet20093 Sandler etal JTO2010 4 Patel etal JCO2009 Cis pem Cis gem Cis vin cetux Cis vin Bev carbo pem 贝伐珠单抗联合化疗 Pateletal 4 16 18 31 中位OS 月 贝伐珠单抗治疗的OS一致 12个月 1 Scagliotti etal Oncologist2009 2Sandler etal NEJM2006 3 RecketalAnnOncol2010 4 Wozniak etal ASCO2010 5 Crin etal LancetOncol2010 6 BarlesietalESMO2011 A 方案治疗非鳞NSCLC生存获益明显 针对T细胞负性调控分子的单克隆抗体治疗CTLA 4 PD 1与它们的配体相结合可导致T细胞对于肿瘤细胞的效应减弱 持续的信号可导致T细胞功能耗竭 包括分化 分泌细胞因子 裂解肿瘤细胞的功能丢失近年临床研究中治疗肺癌明确有效的新型单抗 Ipilimum抗体 PD 1及PD L1抗体Nivolumab PembrolizumabMPDL3280A 肺癌的免疫治疗 免疫治疗 Ipilimumab及Pembrolizumab Ipilimumab 2011年3月25日 美国FDA批准了首个显示可让黑素瘤患者延长OS的药物Yervoy Ipilimumab联合卡铂 紫杉醇 CP 作为晚期NSCLC的一线治疗的 期临床研究结果表明 CP方案序贯ipilimumab可延长患者的无进展生存 PFS 期 5 1个月对4 2个月 及免疫相关无进展生存 irPFS 期 5 7个月对4 6个月 对OS期也有延长趋势 Pembrolizumab Keytruda 在以前应用过多种方法治疗的非小细胞肺癌患者中也显示出很高的活性 总缓解率可以达到21 PD L1阳性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为19 23 PD L1阴性的非小细胞肺癌患者的总缓解率为9 13 Nivolumab Nivolumab Opdivo 属抗 PD 1抑制剂 CheckMate 017的3期临床头对头比较Opdivo和多西他赛治疗之前接受过治疗的 鳞状的晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性 因为独立的数据监测委员会评估Opdivo治疗组的总生存期明显优于多西他赛对照组 9 2mvs6 0m 达到预期的实验终点 施贵宝决定终止该临床实验 2015年被FDA批准为肺鳞癌适应症 PD L1抗体MPDL3280A 2013年世界肺癌会议上公布 该药在所有的非小细胞肺癌患者中的总缓解率达到了23 在以前或现在吸烟的患者中 缓解率更高 MPDL3280A PD L1抗体 对照多西他赛作为非小细胞肺癌二线 三线用药的临床二期试验 在PD L1高表达的患者中 MPDL3280A PD L1抗体 治疗效果在OS和PFS的指标上显著优于多西他赛 客观缓解率38 vs13 然而 对于PD L1低表达患者差异不显著 分子靶向药物的后时代 耐药策略研究 TKIs耐药的方式 药理性和生物性 Naturereview ClinicalOncologyAugest 2014 EGFR TKI获得性耐药机制 Naturereview ClinicalOncologyAugest 2014 晚期非小细胞肺癌EGFR TKI临床失败模式与后续管理 研究人群 分组因素 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 EGFR TKI治疗后三种临床失败模式 疾病控制 3个月与以往评估相比 肿瘤负荷快速增加症状评分达到2 疾病控制 6个月与以往评估相比 肿瘤负荷轻微增加症状评分达到 1 疾病控制 3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到 1 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 缓慢进展型 局部进展型 快速进展型 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 无进展生存率 总生存率 NSCLCEGFR TKI治疗失败 不同失败模式的临床治疗模式 快速进展疾病控制 3个月与既往评估比较肿瘤负荷快速增加症状评分 2 缓慢进展疾病控制 6个月与既往评估比较肿瘤负荷微小增加症状评分 1 局部进展疾病控制 3个月孤立的颅外或颅内进展 症状评分 1 化疗 继续TKI 继续TKI加局部干预 临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现 咳嗽 咳血 胸痛 发热和呼吸困难 与一项转移灶相关的临床表现 如骨转移疼痛 组成 无症状为0分 稳定为1分 任一症状恶化或新发均为2分 YangJJ etal LungCancer 2013Jan 79 1 33 9 EGFR TKI获得性耐药后的治疗选择 换成化疗 适用于快速进展患者局部进展者考虑加用局部治疗加用化疗RECIST定义的PD后继续TKI治疗 特别是无症状缓慢进展时明确耐药机制 参加新药临床研究 T790M突变占耐药突变的60 第三代EGFR TKI 2014ESMOLungHighlights 适用于CNS转移进展 联合脑部放疗 ALK重排的TKI获得性耐药机制 Naturereview ClinicalOncologyAugest 2014 克唑替尼耐药后的治疗选择 第二代ALK抑制剂 Ceritinib LDK378 LucFriboulet etal CancerDiscovery2014 4 662 673 Ceritinb是ATP竞争性的 有力的 选择性的ALK抑制剂 体外研究显示 Ceritinib对于ALK的抑制作用是克唑替尼的20倍 对于H3122和H2228两种ALK重排肺癌细胞系的抑制作用也比克唑替尼更强 对于克唑替尼治疗失败的ALK 患者Ceritinib仍然有效 ShawAT etal 2013ASCOAbstract8010 Alectinib是一个新型的ALK抑制剂 Gadgeel等在 柳叶刀 肿瘤学 杂志报道了一项alectinib治疗克唑替尼耐药的全身性转移 脑转移的非小细胞肺癌患者的 期临床试验结果 alectinib显示出良好的抗瘤活性 在随后的 期临床试验中 alectinib的标准剂量确定为600mg每日两次 LancetOncol 2014 15 1119 在美国 FDA同意alectinib用于克唑蒂尼治疗后发生进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的治疗 并授予该药突破性治疗的称号 第二代ALK抑制剂Alectinib NSCLC靶向治疗展望 EGFR 三代TKI CO 1686 AZD9291MET Onartuzumab MetMab Tivantinib ARQ197 Caboza