研究生-细菌耐药与临床对策2016年研

第一附属医院感染病科叶英 细菌耐药的临床对策 抗菌药物发展简史 1929AlexanderFleming发现青霉素 HowardFlorey和ErnstChain分离获得青霉素 用于动物试验 青霉素首次用于救治战伤患者 拯救了许多人的生命 1950 s大量抗生素用于临床 AposterfromWorldWarII dramaticallyshowingthevirtuesofthenewmiracledrug andrepresentingthehighlevelofmotivationinthecountrytoaidthehealthofthesoldiersatwar DiscoveryofAntibacterialAgents CycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetronidazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycin Imipenem 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 PenicillinProntosil CephalosporinC EthambutolFusidicacidMupirocinNalidixicacid OxazolidinonesCecropin Fluoroquinolones Neweraminoglycosides Semi syntheticpenicillins cephalosporins Newercarbapenems Trinems Syntheticapproaches Empiricscreening Newermacrolides ketolides Rifampicin Rifapentine Semi syntheticglycopeptidesSemi syntheticstreptogramins NeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazone Chlortetracycline Glycylcyclines Minocycline Chloramphenicol 青霉素类头孢菌素类非典型 内酰胺类头霉素类 单环类 氧头孢烯类碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂氨基糖苷类大环内酯类四环素类喹诺酮类糖肽类抗厌氧菌药抗真菌药 内酰胺类 一 青霉素类抗生素 1 青霉素G 窄谱抗生素 主要用于 1 G 球菌感染 肺炎链球菌 葡萄球菌 溶血性链球菌 草绿色链球菌 肠球菌 2 G 杆菌感染 白喉杆菌 炭疽杆菌 破伤风杆菌 李斯特菌 产气荚膜杆菌等 3 G 球菌感染 脑膜炎双球菌 淋球菌 4 螺旋体感染 梅毒 钩体病 5 放线菌感染 一 青霉素类抗生素 2 半合成青霉素 1耐酶青霉素 适用于产青霉素酶的葡萄球菌 主要有苯唑西林 氯唑西林 氟氯西林 2广谱青霉素 对G 及G 菌都有杀菌作用 不耐酶 主要有 氨苄西林 肠球菌 流感杆菌脑膜炎的首选药物 阿莫西林 口腔 颌面部感染 甲硝唑 3抗绿脓杆菌广谱青霉素 哌拉西林 替卡西林 美洛西林 适用于敏感G 杆菌引起的各部位轻中度感染 二 头孢菌素类 1 是从头孢菌素的母核7 氨基头孢烷酸 7 ACA 接上不同侧链而制成的半合成抗菌药物 具有抗菌谱广 杀菌力强 对胃酸及 内酰胺酶稳定 过敏反应少 与青霉素仅有部分交叉过敏现象 等优点 根据其抗菌作用特点及临床应用不同 现可分为五代头孢菌素 二 头孢菌素类 2 一代头孢 头孢唑啉 头孢拉定 对G 菌 除肠球菌 MRSA外 有良好作用 G 菌作用差 有一定肾毒性 主要适用甲氧西林敏感葡萄球菌 溶血链球菌和肺炎链球菌所致上 下呼吸道感染 皮肤软组织感染 尿路感染 败血症 心内膜炎等 二 头孢菌素类 3 二代头孢 头孢呋辛 头孢克洛等 兼顾G 及G 菌 无显著肾毒性 主要用于甲氧西林敏感葡萄球菌 链球菌属 肺炎链球菌等G 球菌 以及敏感流感嗜血杆菌 大肠埃希菌 奇异变形杆菌所致呼吸道 尿路 皮肤软组织 骨关节感染 败血症和腹腔 盆腔感染 与甲硝唑合用 二 头孢菌素类 4 三代头孢 头孢噻肟 头孢曲松 头孢他啶 头孢甲肟 头孢唑肟 头孢地嗪 头孢哌酮 对G 菌作用强 G 菌作用较差 对超广谱酶 ESBLs及AmpC酶 不稳定 胆汁 脑脊液浓度高 无肾毒性 适用于敏感G 肠杆菌所致严重感染 如下呼吸道感染 败血症 腹腔与盆腔感染 与甲硝唑合用 肾盂肾炎 复杂性尿路感染 骨关节感染 复杂性皮肤软组织感染 头孢噻肟 头孢曲松可用于链球菌等中枢神经系统感染 头孢他啶 头孢哌酮可用于铜绿假单胞菌引起的胆道感染 二 头孢菌素类 5 四代头孢 头孢吡肟 头孢匹罗 对细胞膜穿透性更强 内酰胺酶稳定更强 对球菌作用增强 CSF浓度较高 主要用于对三代耐药而对其敏感的产气肠杆菌 阴沟肠杆菌 沙雷菌属细菌感染 产AmpC酶株 二 头孢菌素类 6 五代头孢 头孢吡普 头孢洛林 对MRSA在内的革兰氏阳性菌具有强大的抗菌作用同时保持了与四代头孢菌素相当的抗革兰阴性菌的活性 三 非典型 内酰胺类抗生素 1 头霉素类氧头孢烯类单环 内酰胺类碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂目前有克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦3种 当其单独使用时只有很弱的杀菌作用 其主要应用价值在于保护与其组合的药物不被 内酰胺酶水解 三 非典型 内酰胺类抗生素 2 头霉素类 头孢西丁 米诺 美唑 孟多 化学结构与头孢菌素相似 主要是在7 ACA的C7上增加了一个甲氧基 使其对 内酰胺酶的稳定性较头孢菌素强 抗菌谱与第二代头孢菌素相同 对革兰阴性菌作用较强 对多种 内酰胺酶稳定 对单纯产ESBLs的菌株敏感 对厌氧菌包括脆弱拟杆菌有良好作用 适用于盆腔感染 妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染 三 非典型 内酰胺类抗生素 3 氧头孢烯类 拉氧头孢 噻吗灵 1位硫为氧取代 7位碳上也有甲氧基 对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌 尤其对脆弱拟杆菌的作用强 对 内酰胺酶极稳定 但有引起出血的危险性 单环 内酰胺类 氨曲南对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用 并具有耐酶 低毒 对青霉素等无交叉过敏等优点 可用于青霉素过敏患者并常作为氨基糖苷类的替代品使用 三 非典型 内酰胺类抗生素 4 碳青霉烯类抗生素分类表 三 非典型 内酰胺类抗生素 4 碳青霉烯类 抗菌谱最广 抗菌作用最强 但对嗜麦芽窄食单胞菌 黄杆菌 产金属酶 及耐甲氧西林葡萄球菌无效 主要用于 多重耐药需氧G 杆菌 产ESBLs或AmpC酶 所致严重感染 包括大肠埃希菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌所致败血症 肺部感染 复杂性尿路感染 腹腔盆腔感染等 注意泰能易引起抽搐 不用于中枢神经系统感染 美洛培南 帕尼培南可用于年龄在3月以上的细菌性脑膜炎 三 非典型 内酰胺类抗生素 5 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 主要用于产ESBLs的对 内酰胺类耐药的细菌感染 对产AmpC酶的菌株无效 舒巴坦制剂 对治疗多重耐药不动杆菌 产碳青霉烯酶的嗜麦芽窄食单胞菌 黄杆菌有效 四 氨基糖苷类抗生素 常用品种有 链霉素 庆大霉素 阿米卡星 奈替米星共同特性 主要对需氧革兰阴性菌及结核杆菌有强大抑杀作用 对某些革兰阳性菌也有良好的杀菌作用 对厌氧菌几乎没有抗菌作用 注意 耳 肾毒性大 婴幼儿 老年人 孕妇及肾功能减退者避免应用 不单独治疗应用 不作预防应用 不与肾毒性药物合用 五 大环内酯类抗生素 第一代 红霉素 麦迪霉素 螺旋霉素 第二代 阿奇霉素 罗红霉素 克拉霉素 酯化红霉素 主要有琥乙红霉素 无味红霉素共同特性 常用于需氧G 菌 G 球菌和厌氧球菌等感染的首选药 以及对 内酰胺类抗生素过敏患者的替代品 注意 长期应用可引起肝酶升高 酯化红霉素对肝脏的毒性更大 应短期减量使用 故肝功能不全者慎用 六 四环素类抗菌药物 新品种有多西环素 米诺环素 主要适用于立克次体病 支原体与衣原体感染 霍乱 鼠疫 鼠疫耶尔森菌 布鲁菌病 与庆大或链霉素联合 也可用于青霉素类过敏的破伤风 气性坏疽 梅毒 淋病 非淋病尿道炎和钩体病的治疗 注意 8岁以下儿童 孕妇 乳妇 已有肾 肝功损害者避免使用 七 喹诺酮类抗菌药物 1 第一代喹诺酮 萘啶酸 吡咯酸第二代喹诺酮 吡哌酸第三代喹诺酮 按照所含氟基团的数量可分三类 1 单氟化物 诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星 左氧 2 双氟化物 洛美沙星 3 三氟化物 氟罗沙星 托氟沙星第四代喹诺酮 莫西沙星 吉米沙星 加替沙星 非氟喹诺酮类 七 喹诺酮类抗菌药物 2 氟喹诺酮类 对多数需氧G 菌具有优秀的抗菌活性 某些对G 菌 厌氧菌 分支杆菌 军团菌及衣原体也有良好作用 例如氧氟沙星 左氧氟沙星 第4代喹诺酮 既保留了前三代抗G 菌的活性 又明显增强了抗G 菌活性 对军团菌 支原体 衣原体均显示出较强的作用 也提高了对厌氧菌的抗菌活性 可用于尿路感染 前列腺炎 扁桃体炎 中耳炎 下呼吸道感染 胆道 腹腔及盆腔感染 与甲硝唑合用 伤寒沙门菌 志贺菌肠道感染 七 喹诺酮类抗菌药物 3 呼吸喹诺酮 是指对多数呼吸道病原包括非典型病原体有很好的杀菌活性 且容易进入肺脏组织和支气管分泌物的喹诺酮类抗菌药物 美国IDSA与ATS在2007年发布的CAP指南 将呼吸喹诺酮界定为莫西沙星 吉米沙星及750mg d剂量的左氧氟沙星 在早发HAP经验性治疗方案中 左氧氟沙星 莫西沙星等是可供选择的药物之一 在晚发HAP经验性治疗方案中 喹诺酮类药如左氧氟沙星等可作为抗假单胞菌药物 推荐与其他抗假单胞菌药物联合使用 八 多肽类抗生素 万古霉素 适用于MRSA MRCNS感染 PRSP 耐青霉素肠球菌引起的肺炎 心内膜炎 败血症 口服治疗甲硝唑无效的艰难梭菌假膜性肠炎 替考拉宁 同上 对肠球菌作用更强 肺组织 腹水 骨关节浓度高 成人首日400 800mg 第2日起200 400mg 日静滴 肾功不全者按肌酐清除率给药 不能透过血脑屏障 多粘菌素 毒性大 仅适用于多重耐药的铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌等难治性G 杆菌感染 成人50万 100万单位 每日2次缓慢静滴 九 抗厌氧菌药物 甲硝唑 替硝唑 首选用于各种需氧菌与厌氧菌混合感染 包括胆道 腹腔 盆腔感染 肺脓肿 脑脓肿等 林可霉素和克林霉素 适用于敏感金葡菌感染 骨髓炎 厌氧菌感染 常联合用药 氯霉素 常与青霉素 合用于需氧菌与厌氧菌混合感染的耳源性脑脓肿 也用于流感嗜血杆菌 脑膜炎球菌 肺炎链球菌脑膜炎 头霉素类适用于G G 及厌氧菌轻中度混合感染 碳青霉烯类适用于重度混合感染 十 抗真菌药物 1 两性霉素B 适用于隐球菌 念珠菌 组织胞浆菌 毛霉菌 烟曲霉菌等深部真菌感染 0 5 0 7mg kg 天 从小剂量开始1mg 2mg 5mg 10mg 15mg 20mg 50mg d 加入5 GS500ml中 加地塞米松2 5mg6 8小时避光静滴 1 3g为一疗程 不透入脑脊液 隐球菌脑膜炎鞘内注射0 1mg 次 0 5mg 1mg 次 加地塞米松1 2 5mg脑脊液稀释后缓慢推注 2 3天一次 两性霉素B脂质体适用于常规制剂不能耐受者 一般20 50mg 天静滴 5 氟胞嘧啶 适用于隐球菌 念珠菌所致全身感染 通常与两性霉素B合用 100 150mg kg 天 分4次口服 疗程一般2 4周 隐球菌脑膜炎8周 氟康唑 适用于白色 热带念珠菌 隐球菌 球孢子菌 等深部真菌感染 400 200mg 天 首剂加倍 疗程2周以上 伊曲康唑 胶囊200 400mg 天适用于皮肤真菌感染 口服液200mg 2量杯或20ml 每天2次口服适用于粒细胞缺乏者的经验治疗或口咽部 食道念珠菌感染 注射剂适用于肺烟曲霉菌 耐氟康唑念珠菌感染及芽生菌 组织胞浆菌感染 200mg静滴 每天2次 2天 继200mg 天静滴 12天 再以口服液200mg 每天2次维持 不用于尿路及中枢神经系统感染 肝内代谢 尿排 1 十 抗真菌药物 2 伏立康唑 适用于侵袭性曲霉菌及严重真菌感染不能耐受其他药物或治疗失败者 口服200mgq12h 体重40kg以下者100mg q12h 静滴6mg kg 300 400mg q12h 1天 后4mg kg 200mg q12h 至少7天后改口服维持 卡泊芬净 适用于其他药物抗真菌无效或不能耐受的念珠菌和曲菌感染 首日70mg 继以50mg 天1小时以上静滴 肝中毒受损者减到35mg 天 18岁以下 孕妇不用 十 抗真菌药物 3 抗菌药物的开发 临床应用时间开发临床应用抗菌药物发现年代临床应用年代青霉素1940年1943年链霉素1944年1947年四环素1948年1952年庆大霉素1963年1970年红霉素1952年1955年万古霉素1956年1972年喹诺酮类1962年1980s年头孢菌素1962年1962年恩唑烷酮1962年2000年 利奈唑胺 Closethebookoninfectiousdisease Infectiousdiseasewillbewithusfortheforeseeablefuture USSurgeonGeneralWilliamStewart 1969 HarvardMedicalSchoolMaryWilson 1998 抗生素时代感染仍是人类健康的主要 杀手 在临床应用抗菌药物不久也伴随着耐药菌的产生抗生素发现年代临床应用年代发现耐药年代青霉素1940年1943年1940年链霉素1944年1947年1947年四环素1948年1952年1956年红霉素1952年1955年1956年庆大霉素1963年1970年1972年万古霉素1956年1972年1987年喹诺酮类1962年1980s年1987年头孢菌素1962年1962年1963年恩唑烷酮1962年2000年2001年 利奈唑胺 新耐药菌株的发现年代耐药菌1961年耐甲氧西林金葡菌 MRSA 1967年耐青霉素肺炎球菌 PRSP 1982年产 内酰胺酶阴性菌1986年耐氨基糖肽类肠球菌 GRE 耐万古霉素肠球菌 VRE 1990年耐氨苄西林流感嗜血杆菌 BLNAR 1992年耐多药结核杆菌 MDR TB 1997年耐糖肽中介的金葡菌 GISA 1997年多重耐药肺炎球菌 PRSP 1997年耐万古霉素金黄色葡萄球菌 VRSA 1998年产超广谱酶 ESBLs 高产头孢菌素酶 AmpC 阴性菌2001年耐恩唑烷酮 利奈唑胺 金葡菌和肠球菌2010年产碳青霉烯酶阴性菌 NDM 1 KPC等 在全球范围内 ESKAPE 耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因 其中鲍曼不动杆菌等阴性菌感染的诊治也越来越受到临床医生的重视 XDR PDR 仅1 2种药物敏感 一般指多粘菌素和替加环素 全耐药 包括多粘菌素和替加环素 包括药物当时所能得到的药物有潜在抗菌活性的药物 MatthewE Falagas etal CID2008 46 1 1121 1122 过去近70年细菌耐药性的变化趋势 1940 1960 青霉素时代 解决了链球菌和葡萄球菌感染 但逐渐出现葡萄球菌耐药70年代 头孢菌素时代 革兰阴性菌 包括铜绿假单胞菌的耐药90年代 万古霉素时代 阳性菌耐药问题再次出现 MRSA 肠球菌 凝固酶阴性葡萄球菌的感染增加21世纪 阴盛阳衰时代 多粘菌素 替加环素 1 医院不合理用药现象严重2 对抗菌药物监管失控3 养殖业滥用抗菌药物不容忽视 细菌耐药的原因 1 医院不合理用药现象严重表现为 1 过度使用抗菌药物 用量过大或用药时间过长 以及注射剂的过度使用 如我国医院抗菌药物的使用率在三级医院是70 以上 二级医院80 以上 一级医院达90 以上 欧美发达国家 抗生素的使用量大致占到所有药品的10 左右 2 适应症过宽或失控 将抗菌药物当作 万能药 保险药 对病毒性上呼吸道感染用抗菌药物治疗 无菌手术不合理的预防性用抗菌药物非常普遍 3 经验性或臆断性用药过多 我国用抗菌药物的病人中仅十分之一的病人在用药前做细菌培养和药敏试验 4 用药方法不当 不正确的联合用药 种类过多 剂量过大或过小 疗程过长或过短 更换频繁等 5 不根据药代学和药效学参数 感染部位及病原菌特征选择抗菌药物 用药随意和盲目 2 对抗菌药物监管失控SFDA审批药物不严及过多药房无处方可以随意购买抗菌药物商家推波助澜 3 养殖业滥用抗菌药物不容忽视目前国内外的养殖业均将抗菌药物作为防病和家畜 禽类 渔类 的促生长药物 无节制使用 其诱导产生的耐药菌已成为人类耐药菌感染的或耐药基因库的重要来源 已发现因养殖业给动物添加抗菌药物而诱导的动物耐药菌引起人类感染的病例 应引起高度关注 中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一 由此造成的细菌耐药性问题尤为突出 临床分离的一些细菌对某些药物的耐药性已居世界首位 但人们普遍对其危害性知之甚少 由于开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快 照此下去 有专家估计 中国人将可能自食恶果 率先进入 后抗生素时代 亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代 那绝对是一场重大灾难 中国致病细菌耐药现状 DrugsasaPercentageofHealthcareCosts2000 U S U K FranceItalyGermanyJapanPRC 8 11 17 18 22 24 53 OECD2000 抗菌药物耐药的基本规律PRINCIPLESOFANTIBIOTICRESISTANCE 抗菌药物压力是细菌产生耐药的主要源动力只要足够时间和应用足够多都会出现耐药耐药呈进行性 低水平 中水平到高水平耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药一旦出现耐药 则下降和消失很慢 LevySB NEJM 1998 SelectionforAntimicrobial ResistantStrains 抗生素选择压力 耐药菌的播散 细菌产生耐药性机制 细菌产生灭活酶靶位结构或亲和力改变细菌细胞膜通透性改变细胞膜主动外排系统细菌生物被膜 BBF 耐药屏蔽 一 产生灭活酶 内酰胺酶氨基糖甙类钝化酶 包括磷酸转移酶 乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它 磷霉素红霉素林可霉素 克林霉素 二 靶位改变 三 摄入减少 主要是由于外膜的通透性下降 认为与孔蛋白 Porin 的组成或数量的减少有关 四 主动外运 有些抗菌药物 常见的如四环素类及喹诺酮类 能诱导细菌的主动外运 抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度 造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高 五 生物被膜 生物被膜 bacterialbiofilm BBF 是细菌为适应自然环境 在生长过程中附着于固体表面而形成的特殊存在形式 是由多细菌组成的膜状结构 细菌生物被膜广泛存在于自然环境中 临床上细菌生物被膜可形成于各种生物置入材料表面及体内黏膜表面 具有极强的耐药性及免疫逃避性 是造成慢性感染的主要原因之一 细菌菌膜结构示意图 细菌菌膜结构示意图 细菌生物被膜形成具有以下一些特性 1 易在坏死组织以及体内医疗装置等上形成 2 也能在活组织上形成如心内膜炎 3 生物被膜形成速度缓慢 因而由细菌生物被膜引起的感染其出现明显症状的时间较长 但一当包裹在细菌生物被膜内的细菌大量释放 则可以引起急性感染 这时的细菌生物被膜可以认为是急性感染的病灶 4 形成细菌生物被膜的细胞能够释放抗原刺激产生抗体 但这些抗体不仅不能杀灭包裹在细菌生物被膜内的细菌 反而可能引起周围免疫系统的破坏 寻找新的抗感染药物 新药越来越少 限制畜牧业使用 减少对人类的影响 合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略 加强抗感染药物的临床管理 分级和分线 加强医院感染的控制 减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 MeasurestoResistance 减少抗生素选择性压力 合理应用抗菌药物 抗菌药物的出现具有划时代的意义 在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时 也出现了由于抗菌药物不合理应用导致的不良后果正确合理应用抗菌药物是提高疗效 减少或减缓细菌耐药发生的关键 应用抗菌药物的条件 诊断为细菌性感染者 方有指征应用抗菌药物根据患者的症状 体征及血 尿常规等实验室检查结果 初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者缺乏细菌感染的证据 诊断不能成立者均无应用抗菌药物的指征 选择抗菌药物需参照的三依据 相应学科制定的指南指南是根据循证医学研究结果提出的治疗建议参照细菌流行病学特点不同地区 城市及医院 甚至科室间的流行病学特点及耐药情况存在差异药物的抗菌谱 抗菌活性 药代动力学 适应症及安全性等特点 国外最新指南推荐意见 既往3月使用过抗菌药物 经验性治疗 目标性治疗时抗菌药物的选择 经验性治疗 根据患者临床表现及其他证据 参考既往经验及本区域细菌耐药监测数据 推断可能的致病菌 选用合适的抗菌药物进行抗感染治疗目标性治疗 获取病原学证据后 根据药敏选择抗菌药物进行抗感染治疗 经验性治疗 目标性治疗 患者入院后 根据流行病学特点根据临床表现及其他辅助检查等结果作出判断收集标本送检 培养或药敏结果 选择抗菌药物 根据培养或药敏结果判断 考虑继续现有方案或换用抗菌药物 住院的危重患者需经验性治疗 危重患者在未获知病原菌及药敏结果前 可推断最可能的病原菌 并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗 大肠杆菌 28 铜绿假单胞菌 18 3 肺炎克雷伯菌 14 1 本年度共收集临床分离108137株细菌的药敏监测结果 其中 革兰阳性菌33278株 占30 8 革兰阴性菌74859株 占69 2 2006 2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 报告 2007年8月 鲍曼不动杆菌 10 2 大肠埃希菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌 院内最常见的革兰阴性杆菌 抗菌药物的特点 选择抗菌药物需参照的依据之三 抗菌谱抗菌活性药代动力学特点适应症安全性 不同类别抗菌药物抗菌谱及抗菌活性 桑福德 热病 第37版 具有良好的抗菌活性 O 对大部分菌株抗菌活性良好 部分较差 无抗菌活性 药代动力学PK 药效学PD 药动 药效PK PD AUC Cmax T1 2 MIC AUC MICT MIC 结合药代动力学特点 选择安全性好的抗菌药物 抗菌药物在治疗中可引起许多不良反应 严重时致残或致死 使病人承受极大的痛苦了解和掌握抗感染药物的特性 避免或减少不良反应的发生极为重要药物的不良反应包括毒性反应 变态反应 后遗反应和致畸作用 以及抗感染药物引起的二重感染等不良反应的发生与所用药物的剂量及时间均密切相关不良反应的程度可分为轻 中或重度 抗菌药物预防性应用的基本原则 内科和儿科预防用药 抗菌药物临床应用指导原则 有明确应用预防指征者仅限于少数情况原则只能预防一或二种特定病原体只能一段时间内 不能长期使用不用于原发疾病不能治愈或缓解者不用于病毒 昏迷 休克 中毒 心衰 肿瘤不用于病毒性疾病 普通感冒 麻疹 水痘等不用于应用肾上腺皮质激素 预防对象抗菌药物风湿热复发苄星青霉素或红霉素 青霉素过敏者流行性脑脊髓膜炎SD 环丙沙星 成人 或头孢曲松结核病 与排菌者密切接触儿童 异烟肼疟疾 进入疫区者 青篙素 氯喹新生儿眼炎四环素 红霉素实验中不慎直接接触布鲁菌菌 鼠疫杆菌等四环素 链霉素菌尿症 孕妇 婴幼儿 老人等 SMZCo 喹诺酮 阿莫西林 抗菌药物预防性应用的基本原则 内科和儿科预防用药 内科抗菌药物预防用药指征 RelativeDistributionofBacteriaFromSuperficialtoDeepInfections StaphylococcusStreptococcus Gram negativeBacilli Anaerobes Superficialinfection Deepinfection NicholsRL etal ClinInfectDis 2001 33 suppl2 S84 S93 类手术 时间长 创伤大 涉及重要脏器 一旦发生感染后果严重者 如开颅 心血管 眼内手术 骨关节 门脉高压症手术 类手术病人有高危因素 糖尿病 营养不良 免疫低下 高龄 类手术使用人工材料或人工装置的手术 预防性应用抗菌药物的适应证 类切口手术时间较短者尽量不用抗菌药物 严重污染的 类切口及 类切口 应治疗性使用抗菌药物 不属于预防 类 清洁 污染 切口及部分 类 污染 切口手术 主要是进入胃肠道 呼吸道 女性生殖道的手术 首剂用药时机极为关键应在手术开始前20 30min开始给药 保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度 MIC90 在手术室给药而不是在病房给药应静脉给药 20 30min滴完常用 内酰胺类抗菌药物半衰期为1 2h 若手术超过 h 应给第 个剂量 必要时还可用第 次 围手术期抗菌药物应用方法 围手术期抗菌药物应用方法 抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时 总的预防用药时间不超过24小时 个别情况可延长至48小时 手术时间较短 2小时 的清洁手术 术前用药一次即可 接受清洁 污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时 必要时延长至48小时 污染手术可依据患者情况酌量延长 原则上最多不超过72小时 延长用药并不能进一步提高预防效果 结直肠手术前用抗菌药物准备肠道 应有手术前1天给 不宜连用3天 手术类型 SSI常见病原菌及预防用药选择 抗感染药物的临床应用 治疗性应用 经验治疗 因无法确定感染的微生物 推断可能的病原体 参考本地区药敏监测结果 故抗生素必须覆盖所有可能的微生物 常选用联合治疗或单一广谱抗生素 治疗性应用 目标治疗 确定了病原体 选用窄谱 低毒性的抗生素 预防性应用 慢性咳嗽和黄痰 原因 哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症 急性发热 WBC不高 无感染灶 病毒 WBC增高 核左移 可能细菌 部位 病原体 原发性菌血症 慢性发热 IE 布病 慢性感染灶 结核病 非感染性发热药物热 风湿病 恶性肿瘤 正确诊断是正确治疗的前提 合理的经验性抗感染治疗 药物选择considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱coverage 组织穿透性 tissuepenetration 耐药性 resistancepattern 安全性 safety 费用 cost 优化药代动力学 药效动力学 optimizingPK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 培养结果前依据基本信息选择抗感染药物choosingAbxbeforecultureresult感染部位和可能病原体的关系associationofpathogenwithsiteofinfection某些病原体易于造成某些部位的感染Somepathogeneasilycausesomesiteofinfection 经验性抗感染治疗 药物选择 considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 不同感染部位的常见感染性病原体Possiblepathogensonsiteofinfection 经验性抗感染治疗 药物选择 BacteriabySiteofInfection 抗菌谱 coverage 通读药物说明书和相关资料组织穿透性 tissuepenetration 抗菌药物的特性 antibioticitself 脂溶性 lipidsolubility 分子量 MW 组织特性 血运 炎症 tissueitself bloodsupplyandinflammation 急性感染 慢性感染 acutevschronicinfection 细胞内病原体 intravsextracellullarpathogen 体内特殊生理屏障 physiologicbarriers 血脑屏障 血胰屏障 胎盘屏障等耐药性 resistance specificallylocalresistance 参考代表性资料 依靠当地资料安全性 safetyprofile 药物本身 制剂 工艺 杂质费用 效益 cost effectiveness 失败或副作用致再治疗费用更高 经验性抗感染治疗 药物选择 能够覆盖可能病原体的抗菌药物 Abxrequirements 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱coverage 组织穿透性 tissuepenetration 耐药性 resistancepattern 安全性 safety 费用 cost 优化药代动力学 药效动力学 optimizingPK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 合理的经验性抗感染治疗 药物选择considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 药物动力学指导临床用药 药物的吸收 分布 转化 消除比较重要的药代动力学指标有 吸收率生物利用度蛋白结合率血药浓度组织药物浓度消除途径消除速率 依据PK PD抗菌药物分类 时间依赖性 与时间有关 但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 时间依赖且PAE或T1 2较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 酮内酯类 两性霉素B daptomycin 甲硝唑 多数 内酰胺类 林可霉素类恶唑烷酮类 氟胞嘧啶 链阳霉素 四环素 碳青霉烯类 糖肽类 大环内酯类 唑类抗真菌药 主要参数AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 主要参数T MIC和AUC MIC 主要参数T MIC PAE T1 2AUC MIC 浓度依赖性 T MIC T MIC 药物浓度高于MIC的时间占给药间期的百分比 杀菌率在低倍MIC时即已饱和 通常4 5倍MIC 在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加 主要参数为 T MIC TimeaboveMIC Antibioticconcentration MIC Timeinterval TimeaboveMIC thetimethatserumconcentrationsoffreeantibioticexceedMIC expressedasapercentageofthedosinginterval T MIC 时间 浓度曲线下面积与MIC的比值 AUC MIC AUC MIC是指抗生素血清浓度曲线下面积与该菌最小抑菌浓度 MIC 之间的比值 一般以24小时AUC与MIC的比值表示 即AUC24 MIC 浓度与杀菌活性正相关 随着药物血药浓度的增高 杀菌效果增加 主要参数为AUC MIC或Cmax MIC AUC MIC 0 Concentration Time hours AUC Areaundertheconcentration timecurve 抗生素后效应 Post antibiotictffect PAE PAE是指抗生素消失或其浓度低于MIC以下时 其在体内或体外存留的杀菌或抑菌的活性 不同的菌种和不同的抗生素所产生的PAE时间是不同的 如氨基糖苷类对金黄色葡萄球菌的PAE为1 2小时 对革兰阴性杆菌的PAE为2 6小时 抗生素浓度越高 接触时间越长 则PAE越长 如每日单次使用大剂量的氨基苷类抗生素 时间 小时 药物浓度 MIC 0 Peak MIC 氨基糖甙 氟喹诺酮 甲硝唑Cmax MIC8 12 临床有效率90 临界值 Cmax MIC10 12 AUC MIC AUIC 大环内酯类 万古霉素AUIC125 细菌清除率80 临界值AUIC 125 万古 400 抗菌药物的药动学 药效学参数 T MIC 内酰胺类 利奈唑胺 克林霉素抑菌效应杀菌效应青霉素类30 50 头孢菌素35 40 60 70 碳青霉烯类20 30 40 50 AUC T Cmax 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱coverage 组织穿透性 tissuepenetration 耐药性 resistancepattern 安全性 safety 费用 cost 优化药代动力学 药效动力学 optimizingPK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 合理的经验性抗感染治疗 药物选择considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy 抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 FDA分类抗微生物药 A 在孕妇中研究证实无危险性 B 动物中研究无危险性 但人类研究资料不充分 或对动物有毒性 但人类研究无危险性 青霉素类头孢菌素类青霉 抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南 红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素 两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因 C 动物研究显示毒性 人体研究资料不充分 但用药时可能患者的受益大于危险性 亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素 氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶 磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺 乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺 D 已证实对人类有危险性 但仍可能受益多 氨基糖苷类四环素类 X 对人类致畸 危险性大于受益奎宁乙酰异烟胺利巴韦林 肝功能减退时抗菌药物的应用 药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少 按原量慎用减量应用 酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长 清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少 血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性 可与胆红素竞争酶结合致避免使用 尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少 具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性 黄疸禁用四 土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢 与胆红素竞争血浆蛋白结合 避免使用引起高胆红素血症酮康唑 咪康唑肝内代谢灭活 肝病时灭活减少避免使用 或监测血药浓度慎用哌拉 阿洛肾 肝清除 肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟 噻吩肾 肝清除 严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 可选用 按原治疗量或略减量莫西沙星 红霉素 利福平 多西环素 克林霉素 氨苄西林 阿莫 哌拉西林 美洛西林 苯唑西林 头孢哌酮 头孢曲松 头孢噻肟 氯霉素 两性霉素B 异烟肼 乙胺丁醇 甲硝唑 酮康唑可选用 剂量需中等度减少者青霉素 羧苄西林 阿洛西林 头孢唑啉 头孢噻吩 头孢氨苄 头孢拉定 头孢孟多 头孢西丁 头孢呋辛 头孢他啶 头孢唑肟 拉氧头孢 头孢吡肟 氨曲南 亚胺培南 SMZ TMP 避免应用 确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星 卡那霉素 链霉素等氨基糖苷类 万古霉素 壁霉素 氟胞嘧啶不宜用者四环素类 呋喃妥因 萘啶酸 在血药浓度监测条件下应用 除多西环素外 选择哪种抗菌药物 whichantibiotic 感染部位的常见病原学 possiblepathogensonsiteofinfection 能够覆盖病原体的抗感染药物 antibioticsrequirement 抗菌谱coverage 组织穿透性 tissuepenetration 耐药性 resistancepattern 安全性 safety 费用 cost 优化药代动力学 药效动力学 optimizingPK PD 考虑病人生理和病理生理状态 physiologicandpathophysiology 高龄 儿童 孕妇 哺乳 advancedage children pregnantwomen breastfeeding 肾功能不全 肝功能不全 肝肾功能联合不全 renal hepticdysfunction combined 其它因素 otherconsiderations 杀菌和抑菌 单药和联合 静脉和口服 疗程 合理的经验性抗感染治疗 药物选择considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy TheDurationofAntimicrobialTherapy Bacteriaload Clinicalcourse Recurrence 急性感染Acuteinfection 慢性感染 疗程不足Chronicinfection durationnotenough 慢性感染 足疗程Chronicinfection durationenough 产ESBLs菌药物选择 碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂复合制剂头霉素类氨基糖苷类氟喹诺酮类体外敏感的第三 四代头孢菌素可否用于治疗产ESBLs细菌感染 目前尚有争议 NCCLS规定 产ESBLs细菌即便体外表现对第三 四代头孢菌素敏感 也应视为耐药 有研究表明 如果体外试验敏感 头孢吡肟可有效治疗产ESBLs细菌所致感染 产AmpC酶细菌感染的抗生素选择 碳青霉烯类抗生素第四代头孢菌素非 内酰胺类抗生素 治疗原则 XDR GNB感染的抗菌治疗原则 早期联合治疗 2002年美国发现VRSA 已报道2例 多例VISA可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗 利福平 阿米卡星新型抗生素 喹奴普丁 达福普丁 利奈唑胺等 VRSA的抗生素选择 其他 MRSA和MRSE 多重耐药 治疗用糖肽类嗜麦芽窄食假单胞菌 多重耐药 包括泰能 治疗用特美汀 SMZ 环丙沙星耐青霉素肺炎链球菌 PRSP 和青霉素中介耐药的肺炎链球菌 PISP 对青霉素耐药或中介耐药 PISP所致肺炎用大剂量青霉素治疗 PRSP可用头孢曲松 头孢噻肟 泰能 头孢吡肟 氟喹诺酮类和万古霉素治疗 细菌生物被膜处理十四元环的大环内酯类抗生素如红霉素 克拉霉素 罗红霉素及十五元环的大环内酯类如阿奇霉素都能抑制藻酸盐合成酶的活性 减少藻酸盐的合成 同时 激活溶解藻酸盐合成的精氨酸酶 因此 抗藻酸盐作用的大环内酯类药物与具有对铜绿假单胞菌有效的抗菌药物联用 可以达到杀灭BF内部细菌的作用 寻找新的抗感染药物 新药越来越少 限制人以外 畜牧业 使用 减少对人类的影响 合理使用抗感染药物 优化抗感染治疗和管理策略 加强抗感染药物的临床管理 分级和分线 加强医院感染的控制 减少耐药菌株院内传播 细菌耐药的临床对策 MeasurestoResistance 减少抗生素选择性压力 抗菌治疗策略 AntibioticTherapyStrategies 降阶梯治疗策略 De EscalationTherapy 短程治疗策略 short coursetherapy 联合治疗 combinationtherapy 优化药动学 药效学原则 OptimizingPK PDprinciples 消除定植策略 AntimicrobialDecolonizationStrategies 抗菌药物管理策略 AntibioticManagementStrategies 指南 Guidelines 限制处方 formularyrestriction 抗生素轮换 AntibioticCycling 抗生素替换 干预策略 substitution intervention 优化抗感染治疗Optimizingantimicrobialtherapy 降阶梯治疗 因院内获得性感染的重症患者死亡率很高 需要立即控制严重感染 尤其是高度怀疑有耐药菌感染或有威胁生命的感染存在时 初始经验性治疗应给予能够覆盖所有可能致病菌的高效广谱抗菌药物 以控制感染及防止病情迅速恶化 待细菌培养和药敏结果报告后 再根据病原菌及药敏检测结果和临床情况适时地降阶 降级 换用具有针对性的窄谱抗菌药物 以减少耐药发生 严重感染与降阶梯治疗策略De escalatingstrategy 开始选用能够覆盖可能病原体药物联合治疗 细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物 确保治疗成功 降低病死率 Avoidingtheadverseoutcomesofresistance individualpatientperspective 对象 严重感染药物选择 充分估计病原体 充分估计耐药性 到位不越位及时降阶梯尽量短疗程 SepsisSIRSplusDocumentedInfection 严重感染 SevereSepsisSepsisplusorganfailure SepticshockSeveresepsisandHypotensiondespiteadequateressucitation SIRSatleast2ofthefollowingT 38 Cor90beats minRR 20breaths minWBC 12 000cells ml 10 immatureforms ACCP SCCMconsensusconference1992 重症感染 宿主因素 Hostfactor免疫缺陷高龄疾病治疗临床疾病 感染所致临床综合征中枢神经系统 CNS医院获得性肺炎 HAP呼吸机相关肺炎 ventilatorassociatedpneumonnia菌血症 Bacteremia肺炎 pneumonia原发性或不明原因 Primaryorunknown严重软组织感染 Severesofttissue 重症感染 病原体和背景 高致病性病原体 Highvirulencepathogens金黄色葡萄球菌 S aureus铜绿假单孢菌 P aeruginosa化脓性链球菌 S pyogenes医院获得性感染 Nosocomialinfections病人因素 Patientfactors免疫缺陷 Immunocompromized病情危重 Criticallyill病原体因素 Pat