抗结核病药和抗麻风药

第四十一章抗结核病药及抗麻风病Anti tuberculosisandanti leprosydrugs 结核病由结核分枝杆菌引起的慢性传染病全国现有结核病人600万左右年死亡人数25万左右WHO估计全球每年发病人数约800万人 特别是HIV高发地区TB发病率高 Anti tuberculosis 第一线药 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 链霉素 吡嗪酰胺第二线药 卡那霉素 阿米卡星 PAS 环丙沙星 氧氟沙星 氨硫脲 环丝氨酸 卷曲霉素 乙硫异烟胺 抗结核病药 异烟肼 isoniazid rimifon 雷米封 1952年是抗TB作用最强的首选药 优点 1 给药途径广 po im v 腔内2 穿透力强 体内分布均匀 1 可透入细胞内 杀死巨噬细胞内TB菌 2 透入肺部空洞病灶 厚壁空洞 及骨组织 3 脑脊液 胸水中药浓度与血浓度相仿 3 耐药性可产生 但无交叉耐药 1 耐药菌对人体毒力 治疗仍有效 2 耐药不持久 3 与其他药无交叉耐药 4 合并用药 显著 其耐药性4 疗效好 毒性低 作用 作用强 MIC0 025 g ml低浓度抑菌 高浓度杀菌 10 g ml 对繁殖期作用更强 浸润性 急粟 机理 可能为 1 抑制膜磷脂合成 致膜通透性 2 抑制胞壁分支菌酸合成 使细胞丧失耐酸性 疏水性和增殖力而死亡 耐药机制 1 过氧化氢酶减少 丢失 异烟肼难以活化2 菌膜通透性降低 药物摄取减少 药动学 吸收 快而完全 F为90 1 2小时达峰值浓度t1 22 3小时 慢代谢型 分布 均匀 通透性好 可广泛分布于脑 胸 腹膜腔 淋巴结 纤维病灶等代谢 肝乙酰化 快 慢型 排泄 原型和代谢产物 乙酰异烟肼 异烟酸 由尿排泄 肾功能不全及老年患者无需调整剂量 临床应用 治疗各型结核的首选药 联合用药 不良反应 1 神经系统 1 C N S一般剂量偶有失眠 头昏 轻度精神兴奋 可逐渐消失大剂量 500mg d 或慢乙酰化型 可致精神失常 如兴奋 神经错乱 惊厥等 故癫痫 精神病史 嗜酒者慎用 快代谢型 黄种人占50 乙酰异烟肼 易致肝损害 异烟肼 乙酰异烟肼 肝损害 乙酰化 肝 慢代谢型 黄种人占26 原型异烟肼 易致神经系统毒性 2 周围神经炎四肢麻木 肌震颤 痛觉过敏 肌萎缩等原因 VitB6缺乏所致 宜补充VitB6 异烟肼结构与B6相似 与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶 B6排泄 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物 B6利用 2 肝毒性 2 快代谢型易见 为乙酰异烟肼所致 1 可致暂时性转氨酶 黄疸 肝小叶坏死 3 定期查肝功能 与利福平 吡嗪酰胺合用时尤应注意 药物相互作用 1 肝药酶抑制作用 苯妥英钠 双香豆素 交感胺的血浓度2 VitB6 皮质激素本药疗效3 乙醇增加其肝毒性 利福平 rifampicin 1965 为利福霉素的人工半合成品橙红色广谱抗菌 抗菌作用 1 G G 球菌 金葡 链 肺炎 脑膜炎2 TB3 麻风杆 G 杆菌 变形 大肠 流感衣原体 支原体某些病毒 抗菌谱 广 强 敏感 机理 抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻mRNA合成 抑菌 杀菌 耐药性 易产生 不宜单用 可能是RNA多聚酶 亚单位突变 结合 药动学 临床应用 1 结核适合于各型结核 联合用药 加其他第一线药 2 麻风为联合用药的必要组分 作用快 强3 其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染 如 肺炎 肺脓肿 心内膜炎 败血症 胆道感染 细菌性脑膜炎 沙眼 病毒性角膜炎等 不良反应 1 消化道刺激症状2 肝毒性 转氨酶 肝肿大 黄疸等定期复查肝功能3 过敏反应 皮疹 药热 血小板及白细胞 或 流感综合征 多见于大剂量间歇疗法 1 2次 w 4 神经系统 偶可有嗜睡 共济失调 精神紊乱等5 致畸 早孕禁用6 诱导肝药酶 自身诱导 加速某些药物代谢 皮质激素 雌激素 口服避孕药 双香豆素 普萘洛尔 地高辛 巴比妥类等 利福喷汀 rifapentine 利福定 rifandin 特点1 抗菌机制 临床应用 不良反应等均同利福平 有交叉耐药2 利福喷汀为长效 2次 w与利福平每日给药疗效相当 乙胺丁醇 Ethambutol 1 抗菌作用为一线抗结核药 细胞内 外抗菌 对耐药株有效 但对其他细菌无效机制 与Mg2 结合抑制RNA合成 2 临床应用 1 单用可产生耐药性 需联合用药 2 以15mg kg d为宜若 25mg kg d 需定期做眼科检查3 不良反应 少见 1 球后视神经炎 视力 红绿色盲 可逆性与剂量疗程有关 剂量在15mg kg d时 视觉障碍 1 若 25mg kg d时达5 2 其他 偶有过敏反应 肝损 高尿酸血症 链霉素 streptomycin 1944为治疗TB的第一个药物 特点 1 对浸润性 粟粒性结核疗效好 接近异烟肼 2 穿透力差 Vd 0 25l kg 难进入细胞对纤维化 干酪化厚壁空洞骨结核疗效差结脑3 易产生耐药性 必联合用药4 毒性大 1g d为宜 或2 3次 w 疗程2 3月 链霉素与PAS合用 降低耐药发生率 吡嗪酰胺 pyrazinamide 特点 1 抗结核作用中等 酸性环境杀菌 在pH 7时无活性 2 口服易吸收 通透性好 细胞内 脑脊液可达高浓度 3 无交叉耐药4 毒性较大 1 肝损害 转氨酶 黄疸 2 诱发痛风 关节痛等 减少尿酸排泄 现改为低剂量 短疗程作短疗程强化治疗 对氨水杨酸 para aminosalicylicacid PAS 作用弱 为二线抗TB药 特点毒性小单用无临床价值作为联合化疗的辅助用药 抗结核药的用药原则 1 早期用药如早期浸润性结核 1 病灶区血液供应未受损害 药物易达病灶区 2 病变可复性大 修复机能强2 联合用药 1 疗效 2 延缓耐药性产生 3 毒性 适当降低单药剂量 以异烟肼为基础 加1 2种均可 重症 急粟 肾结核 结脑 可三联 四联 3 坚持全疗程规律用药 1 长疗程法 18个月 初始 较强药物联合治疗6 9个月左右 症状消失 空洞关闭 痰菌阴性 巩固疗效 继续用药至少一年 可联合用药或间歇疗法 2次 w 2 短程疗法 6个月 为强效疗法 适于初治1 一线药三联或四联2个月2 异烟肼 利福平4个月 可间歇疗法 优点 1 疗效好 复发率低2 患者顺应性好 康复早3 毒性反应轻 4 适量 剂量适当以保证疗效和避免毒性病情 用药 复查等最好在医务人员督视下 确保规范治疗 抗麻风病药 Anti leprosyDrugs 麻风病病原为麻风分支杆菌主要侵害皮肤和周围神经 中晚期可累及深部组织和内脏器官 抗麻风病药 分类 砜类 氨苯砜 利福平和氯法齐明应用原则 多种药物联合化疗 麻风反应 指治疗麻风反应有效 麻风分枝杆菌裂解释放的磷脂类颗粒引起的变态反应 并非病情加重 沙利度胺对该反应有效 砜类 氨苯砜常用 仍为临床上最有效的药物 苯丙砜醋氨苯砜 为前药 需在体内转化为氨苯砜或乙酰氨苯砜发挥作用 氨苯砜 为首选药 特点1 机制 抑制二氢叶酸合成酶 同磺胺 2 皮肤病变部位浓度远高