科室会-联合西普乐治疗铜绿假单胞菌感染最佳选择

联合西普乐 治疗铜绿假单胞菌感染的最佳选择 目录 铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 内酰胺类联合西普乐 治疗铜绿感染西普乐 与氨基糖苷类比较 铜绿假单胞菌现状 临床常见菌株 耐药率高 生物被膜 死亡率高 铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一 铜绿假单胞菌对临床常见抗菌药物耐药率高 且多重耐药菌株逐年增加 铜绿假单胞菌能够形成生物被膜 免受抗菌药物破坏 成为难以治疗的多重耐药菌株 铜绿假单胞菌感染所致患者死亡率高 铜绿假单胞菌占院内常见分离菌株的第2位 汪复等 中国感染与化疗杂志 2006 6 289 295 铜绿假单胞菌是院内最常见的分离菌株之一 临床常见菌株 革兰氏阴性菌检出率 铜绿假单胞菌 大肠埃希菌 克雷伯菌属 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 肠杆菌属 变形杆菌 国内8所较有代表性的综合性医院联合进行细菌耐药性监测 临床分离22774株细菌 其中革兰阴性菌占66 9 革兰阳性菌占33 1 铜绿假单胞菌感染危险因素 中华结核和呼吸杂志 2006 29 10 651 655 最常见铜绿假单胞菌感染相关疾病 上呼吸道 慢性鼻窦炎下呼吸道 院内获得性肺炎 HAP 呼吸机相关性肺炎 VAP 支气管扩张血液系统 粒细胞缺乏发热肿瘤 放疗后患者感染 泌尿系统 留置尿管感染其他 中心静脉插管感染 使用糖皮质激素后感染 入院后5天发生的HAP会出现铜绿假单胞菌需要经验性覆盖 HAP早期 4天 HAP晚期 5天 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 肺炎克雷伯菌 产ESBL 铜绿假单胞菌 MSSA MRSA 5天 多重耐药病原体 敏感菌株 ATS AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 41 临床常见菌株 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 肠杆菌属 肠杆菌属 铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样 StratevaTetal JournalofMedicalMicrobiology 2009 58 1133 1148 铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制产生耐药性导致临床治疗失败 外排泵碳青霉烯 喹诺酮耐药 孔蛋白缺失如OprD缺失导致碳青霉烯类耐药 产生水解酶 1 氨基糖苷酶2 ESBL 超广谱beta 内酰胺酶 3 碳青霉烯酶 耐药率高 Mohnarin耐药监测显示 铜绿假单胞菌的耐药率高 铜绿假单胞菌耐药率 Mohnarin2006 2007年度耐药性监测 2006 2007年度全国84家医院中非发酵革兰阴性杆菌的分布情况及对各类抗菌药物的耐药性 共收集22983株临床分离菌株 胡云建等 中国抗生素杂志 2008 33 10 597 601 646 耐药率高 亚胺培南 头孢哌酮 舒巴坦 哌拉西林 他唑巴坦 头孢他啶 左氧氟沙星 头孢吡肟 环丙沙星 多重耐药铜绿假单胞菌逐年增加 多重耐药率 年 KarlowskyJAetal ClinicalInfectiousDiseases2005 40 S89 98 本次试验中MDR 对3类及3类以上抗菌药物同时耐药的菌株 多重耐药 MDR 的铜绿假单胞菌逐年增加 不容乐观 耐药率高 2001年1 5月收集美国27家医院临床分离铜绿假单胞菌共514株 依据NCCLS测定其对常见抗菌药物的敏感性 铜绿假单胞菌能够利用已知所有的耐药机制对抗菌药物产生耐药性 并形成多重耐药的铜绿假单胞菌此外 游离的铜绿假单胞菌能够聚集形成群落 并分泌多糖类物质形成生物膜 形成一道难以突破的屏障 显著增加其耐药性 生物膜 生物膜 Biofilm 细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式 由下列结构共同形成的膜样结构由胞外多糖复合物 藻酸盐 鞭毛IV型菌毛 李鸿雁等 中国抗感染化疗杂志 2004 4 3 190 192 生物被膜 铜绿假单胞菌形成生物膜 生物膜的作用阻止 妨碍抗生素渗入生物膜 致细菌周围药物浓度较低 难以达到有效杀菌浓度在生物膜的保护下易开启突变耐药基因 成为难以治疗的多重耐药菌 李鸿雁等 中国抗感染化疗杂志 2004 4 3 190 192 2 WozniakDJetal Chest 2004 125 62s 69s 3 DaveyMEetal Mol Biotechnol 2000 64 847 867 生物膜 铜绿假单胞菌所致感染死亡率高 院内死亡率 N 13 P 0 043 N 36 临床治疗反应组 临床治疗无反应组 2001 12 2002 9月由314例金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌引起的菌血症患者参与的前瞻性队列研究临床治疗反应率 通过评价治疗开始48小时后患者血压 体温及FIO2 白细胞计数等指标改善情况得出 停升压药或体温降低1摄氏度或体温低于38 3摄氏度 并且满足下列2项标准 FIO2至少减少10 白细胞计数降低25 或小于10000 uL 铜绿假单胞菌所致感染临床治疗无反应时死亡率高达42 铜绿假单胞菌血流感染患者死亡率是MRSA死亡率的2倍 铜绿假单胞菌组 MRSA组 院内死亡率 Osmonsetal Chest2004 125 607 16 死亡率高 P 0 007 针对铜绿的高耐药率 单药已经无法满足临床的需求 必须选择联合治疗 提高成功率 目录 铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 内酰胺类联合西普乐 治疗铜绿感染西普乐 与氨基糖苷类的比较 联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率 SafdarNetal LancetInfectDis2004 4 519 27 联合用药组死亡率低于单药治疗组10 20 死亡率 Tapper Hilf Mendelson Igra Kuikka 对已经发表的文献 用meta荟萃分析联合用药能否降低G 菌感染患者的死亡率 联合治疗提高临床治愈率 减少住院时间 HeylandDKetal CritCareMed2008 36 3 737 44 微生物清除率 临床治愈率 百分比 天 住院时间 联合用药提高微生物清除率及临床治愈率 联合用药显著降低患者住院时间 多达56天 比较联合用药和单药治疗晚发呼吸机相关性肺炎的治疗策略 2005年ATS指南推荐联合用药对抗铜绿假单胞菌 有多重耐药菌危险和所有重症感染的初始始经验治疗 ATS AmJRespirCritCareMed 2005 171 388 416 2005ATS 39版热病指南推荐 铜绿假单胞菌严重感染使用抗假单胞菌 内酰胺类药物联合环丙沙星 西普乐 或氨基糖苷类 GilbertDNetal TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2009 39版热病 指南中明确推荐了 内酰胺类联合环丙沙星 那么指南为什么推荐其联合治疗呢 目录 铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 内酰胺类联合西普乐 治疗铜绿感染西普乐 与氨基糖苷类比较 内酰胺类联合西普乐 治疗铜绿假单胞菌的优势 作用机制 降低耐药 抗菌活性 临床疗效 作用机制之间的完美组合 作用机制 内酰胺类 环丙沙星 里外夹击 内酰胺类阻止细胞壁合成 西普乐 阻碍DNA复制及转录 汪复等 实用抗感染治疗学 2004版 西普乐 具有良好的体外协同效应 抗菌活性 2004年1月至2004年9月在北京协和医院检验科用微量肉汤稀释法测定6种测试药物对35株临床分离并具有不同耐药表型的铜绿假单胞茵的MIc值 用肉汤棋盘法测定环丙沙星及阿米卡星分别联合头孢他啶 CAz 亚胺培南 IMP 美罗培南 MEM 哌拉西林 他唑巴坦 TzP 4种 内酰胺类药物的联合抑茵效应 杨启文等 中国实用内科杂志 2006 26 9 685 688 联合西普乐 对铜绿假单胞菌体现相加的联合效应 内酰胺类联合西普乐 可有效减少铜绿假单胞菌突变频率 降低耐药 突变频率 10 12 10 10 10 8 10 6 10 5 突变频率降低100000倍 单用 头孢吡肟 亚胺培南 头孢他啶 哌拉西林 他唑巴坦突变频率为 10 6 10 9 联合西普乐突变频率 10 12 DragoLetal JAntimicrobChemother 2005 56 353 359 内酰胺类联合西普乐 具有良好的临床疗效 临床疗效 临床成功率 内酰胺类 环丙沙星 内酰胺类 氨基糖苷类 一项比较环丙沙星与标准疗法治疗包括院内肺炎等严重感染患者的多中心 前瞻性 随机 非双盲的研究 有540例患者参与研究 87株病原体分离自联合治疗的患者 其中分离了15株 17 铜绿假单胞菌 为最常见的病原体之一 KrumpePEetal JournalofAntimicrobialChemotherapy 1999 43 Suppl A 117 128 指南推荐 铜绿假单胞菌引发的重症感染使用环丙沙星 西普乐 或氨基糖苷类联合 内酰胺类药物与氨基糖苷类相比 西普乐 是否具有优势呢 目录 铜绿假单胞菌现状联合治疗铜绿假单胞菌感染的优势 内酰胺类联合西普乐 治疗铜绿感染西普乐 与氨基糖苷类比较 安全性 穿透生物被膜 组织穿透率 西普乐 优于氨基糖苷类 西普乐 能够强力穿透铜绿假单胞菌的生物被膜 生物被膜 在感染初期 可应用大剂量或渗透性强的抗菌药物 如喹诺酮类药物 西普乐 来阻止和破坏生物被膜的形成1西普乐 对于生物被膜的穿透率为90 而阿米卡星仅为59 2 生物被膜穿透率 西普乐 阿米卡星 1 安树昌等 国外医学呼吸系统分册 2005 25 12 929 9312 A Abdi Aliaetal IntJAntimicrobAgents 2006 27 3 196 200 自临床分离的铜绿假单胞菌 通过生化试验进行鉴定 分析喹诺酮类 氨基糖苷类等对于铜绿的抗菌活性 西普乐 能够强效杀灭生物被膜内的细菌 显著降低2天 完全清除致病菌时间 西普乐 仅需1天就能完全清除生物被膜内的细菌 生物被膜 LeeMYetal JournalofAntimicrobialChemotherapy 2007 60 782 787 西普乐 阿米卡星 治疗由铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌引起的导管相关性感染选择适当的抗菌药物 抗菌药物浓度及疗程 研究4种抗菌药物对于铜绿及肺炎克雷伯的抗菌活性 西普乐 组织浓度更高确保达到有效的杀菌浓度 组织穿透率 氨基糖苷类在多数组织中的浓度低于血药浓度1西普乐 在人体多个组织 特别是呼吸道具有很高的组织浓度 确保感染灶局部可以达到有效的杀菌浓度2 西普乐 组织穿透指数 肺泡巨噬细胞 10 6支气管粘膜 1 7上皮细胞粘膜液 1 0 氨基糖苷组织穿透指数 肺组织 0 5痰液 支气管分泌物 0 2 1 汪复等 实用抗感染治疗学 2004版2 ZhanelGGetal Drugs 2002 62 1 13 59 组织浓度 血浆浓度 1 1 西普乐 具于良好的安全性及耐受性 安全性 西普乐 静注后不良反应发生率仅为5 5 且大多轻微可很好耐受 不良反应发生率 BallPetal DrugSaf 1995 13 6 343 58 氨基糖苷类不良反应严重 安全性 氨基苷类可引起各种过敏反应和毒性反应 而最主要的毒性作用为对肾脏和听力 前庭器官的毒性作用 39版热病中明确指出 所有氨基糖苷类都有可能导致肾小管坏死和肾衰 耳蜗毒性致耳聋 前庭器官受损造成眩晕 及罕见的神经肌肉阻滞尚无办法消除氨基糖苷类的肾 耳毒性的风险 汪复等 实用抗感染治疗学 2004版GilbertDNetal TheSanfordGuidet