日达仙在严重感染患者中应用

日达仙 在严重感染患者中的应用 内容介绍 严重脓毒症 严重脓毒症 SevereSepsis 由感染引起的全身炎症反应综合征 伴随器官功能障碍 并威胁生命 HotchkissRS etal NatRevImmunol 2013 13 12 862 74 严重脓毒症是ICU患者最常见的死亡原因 严重脓毒症是宿主免疫系统和病原体的激烈对抗 促炎与抗炎机制之间的平衡决定患者结局 脓毒症患者同时存在过度炎症和免疫抑制 过度炎症 免疫抑制 平衡状态 早期死亡 过度炎症 后期死亡 持续免疫抑制 反复感染 恢复 时间 天 先天免疫 适应性免疫 患者早期死亡多由于无法控制的炎症反应 后期死亡则因持续性的免疫功能抑制 无法清除病原体 以及继发感染的发生 脓毒症的免疫反应 HotchkissRS etal NatRevImmunol 2013 13 12 862 74 很多患者是免疫功能低下的老年人 其超炎反应阶段往往减弱或缺失 并快速进展为免疫抑制状态1 目前大多数患者都能在超炎反应阶段存活 从而进入免疫抑制阶段2 多数死于脓毒症的患者存在未控制的机会性感染2 死亡患者的先天免疫和适应性免疫处于广泛的抑制状态2 免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因 1 HotchkissRS etal LancetInfectDis 2013 13 3 260 8 2 HotchkissRS etal NatRevImmunol 2013 13 12 862 74 免疫抑制是脓毒症患者的主要死亡原因 免疫恢复 灰色区域 免疫衰竭 脓毒症起始 代偿机制 恢复 存活 未恢复 死亡 院内感染 病毒重新激活 时间 天 免疫功能 任意单位 免疫调节治疗 免疫功能状态直接关系到脓毒症患者的生存 生物标志物指导下的免疫治疗改善患者免疫功能 1 HotchkissRS etal LancetInfectDis 2013 13 3 260 8 2 HotchkissRS etal NatRevImmunol 2013 13 12 862 74 免疫治疗改善脓毒症患者生存 内容介绍 日达仙 胸腺肽T 1 具有多效性免疫调节作用 日达仙作用于前体细胞和树突状细胞 DCs 上的TLR9和TLR2 刺激细胞内信号传导通路 并导致 增加自然杀伤细胞 NK 活性增强巨噬细胞活性促进DCs的活化调节辅助T细胞各亚群的平衡增加细胞毒性T细胞 CTL CD8 的水平 通过NK细胞 CD4 Th1细胞和CD8 细胞毒T细胞的共同作用来杀伤病毒感染细胞 肿瘤细胞巨噬细胞杀伤细菌和真菌活化的DC有效抗原递呈 日达仙 具有多效性免疫调节作用 日达仙 诱导单核 巨噬细胞活化 对照 100ng mLT 1处理1h 扫描电镜下 经过T 1处理的人单核 巨噬细胞显现出更多激活的典型形态特征 出现大量微绒毛 表面粗糙 更多丝状伪足 滤泡和褶皱 SerafinoA etal AnnNYAcadSci 2012 1270 13 20 P 0 05 小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性粒细胞 预先用T 1培养 后暴露于孢子 测定其吞噬能力和孢子杀灭能力 RomaniL etal Blood 2004 103 11 4232 9 日达仙 增强巨噬细胞及中性粒细胞吞噬 杀菌能力 巨噬细胞 中性粒细胞 T 1 IFN缓解环磷酰胺 CY 对小鼠NK细胞活性 特定裂解能力 的抑制 E T比率 效应细胞 靶细胞 效应细胞指脾细胞 靶细胞指YAC 1细胞 YAC 1 病毒诱导的小鼠T细胞淋巴瘤 IFN 干扰素 与CY组相比 p 0 001 FavalliC etal CancerImmunolImmunother 1985 20 3 189 92 一项动物实验研究 健康小鼠和经CY抑制的小鼠 取效应细胞和同位素标记的靶细胞胞 经IFN T 1或IFN T 1治疗 评估NK细胞活性NK细胞活性通过裂解靶细胞而释放的放射性计算 vs CY组 P 0 001 日达仙 增强NK细胞活性 小鼠肺DCs预先用T 1 100mg mL 孵育60min 然后分別暴露于曲霉属微菌的孢子或菌丝在37 孵育60min 测定DCs的吞噬能力 并以內在百分率 ofinternalization 表示 RomaniL etal Blood 2004 103 11 4232 9 P 0 05 日达仙 增强树突状细胞 DCs 活性 日达仙 控制炎症 过敏反应 先天免疫 适应性免疫 抗菌保护作用 抗病毒保护作用 诱导免疫耐受 控制炎症 过敏反应 T 1通过TLR 9刺激浆细胞样DC pDC 中吲哚胺 2 3 双加氧酶 IDO 活性 分泌抑制性细胞因子IL 10 促进Treg增殖 控制炎症和过敏反应 诱导免疫耐受 Romani etal Thymosin1 AnEndogenousRegulatorofInflammation Immunity andTolerance Ann N Y Acad Sci 1112 326 338 2007 内容介绍 ETASS试验 日达仙 治疗严重脓毒症的疗效 361例入住ICU的严重脓毒症患者 随机化 1 1 干预组 n 181例 T 1 日达仙 传统治疗第1 5天 T 11 6mg SC Q12H 第6 7天 T 11 6mg SC QD 对照组 n 180例 安慰剂 传统治疗 主要研究终点 28天全因死亡率次要研究终点 第0 入选当天 第3天和第7天时SOFA CD4 CD8 和mHLA DR表达的动态变化 随访 WuJ etal CriticalCare 2013 17 1 R8 一项多中心 单盲 随机对照试验 共纳入361例确诊为严重脓毒症并入住ICU的患者 随机分配至T 1组或对照组 ETASS试验基线水平 基线水平 T 1组和对照组患者在大多数人口统计学和基线变量方面具有类似的特征 两项基线水平有差异 且均有利于对照组 T 1组患者观察到首个器官功能障碍到入选时间之间的间隔期更长 42hvs 28h P 0 003 T 1组的基线mHLA DR水平更低 47 1vs 对照组58 0 P 0 02 WuJ etal CritCare 2013 17 1 R8 日达仙 提高mHLA DR表达水平 日达仙治疗患者mHLA DR比对照组获得更显著改善 P 0 05 mHLA DR水平提高值 第3天 第7天 第3天和第7天mHLA DR阳性率对比第0天变化值 mHLA DR阳性率的动态变化 WuJ etal CritCare 2013 17 1 R8 日达仙 提高患者生存率 T 1组患者治疗后的存活时间长于对照组 存活时间 事件曲线显示 T 1组患者入选试验后的存活时间长于对照组 T 1组和对照组在28内的全因死亡率分别是26 0 和35 0 具有临界P值 非分层分析 P 0 062 对数秩检验 P 0 049 WuJ etal CritCare 2013 17 1 R8 日达仙 降低患者院内死亡率 日达仙组患者治疗期间的院内死亡率显著低于对照组 P 0 032 WuJ etal CritCare 2013 17 1 R8 T 1减少器官衰竭 120例因碳青霉烯抵抗菌感染而引起脓毒症的患者 随机分为T 1组 n 60 乌司他丁 T 11 6mg 2次 天 3天 随后乌司他丁 T 11 6mg 1次 天 4天 共治疗7天 联合碳青霉烯类药物 和对照组 n 60 安慰剂联合碳青霉烯类药物 Ta1治疗后器官衰竭情况显著改善 P 0 001 P 0 002 入组时器官衰竭评分 治疗28天器官衰竭评分 APACHEII 急性生理与慢性健康评分 MOF 多器官衰竭评分 GCS 格拉斯哥昏迷量表 ZhangY etal JInfectDis 2008 198 5 723 30 T 1治疗缩短ICU住院时间 安全性良好 ZhangY etal JInfectDis 2008 198 5 723 30 T 1组患者机械通气时间 多巴胺治疗时间 ICU住院时间显著低于对照组 休克及不良事件发生率更低 P 0 001 P 0 026 P 0 445 T 1抑制过度炎症反应 T 1组患者治疗后炎症反应水平显著低于对照组 ZhangY etal JInfectDis 2008 198 5 723 30 日达仙 提高肾移植后CMV感染合并ARDS患者生存率 日达仙治疗的肾移植后巨细胞病毒 CMV 感染合并急性呼吸窘迫综合征 ARDS 患者生存率高于对照组 46例肾移植后被诊断为CMV感染合并ARDS的患者 分为T 1组 n 32 T 11 6mg皮下注射 每