妊娠期肝内胆汁淤积症相关问题

妊娠期肝内胆汁淤积症相关问题 妊娠期肝内胆汁淤积症 妊娠期肝内胆汁淤积症 IntrahepaticCholestasisofPregnancy ICP 是妊娠期特发性疾病 多发生在妊娠晚期 临床上以皮肤瘙痒 黄疸和高胆汁酸血症为特征 主要危及胎儿 易导致早产 胎儿窘迫 死胎和死产 使围生儿病率和死亡率大大增高 ICP已成为大家关注的热点 FGR早产胎儿窘迫死胎 死产新生儿死亡 incidence 上海1996年的发生率 4 4 浙江大学医学院附属妇产科医院1999 2009年住院孕产妇ICP构成 6 0 一 关于病因 ICP病因尚不清楚雌激素影响遗传易感性环境因素其它因素 双胎发病率 单胎与口服避孕药引起的胆汁淤积症相类似有ICP病史的妇女口服避孕药时更易引起胆汁淤积ICP多发生在妊娠中 晚期动物实验 1 雌激素水平增高 雌激素对肝脏的影响 胆管系统通透性增加Na K ATP酶活性降低细胞膜液态流动性降低肝脏蛋白质合成改变雌激素代谢异常 2 遗传因素 有报道一家庭六代中有五代出现ICP南美的智利 北欧的瑞典 芬兰为高发区 智利印第安混血儿 白种人Mella等报道在HLA DRB10412 HLA DR6等位基因上ICP组出现频率高于正常组Emmannel Gendrot Elorranta等提出MDR3 BSEP PGY3基因缺陷与ICP的相关性Savander等 荷兰 排除了BSEP MDR3 FIC1基因与ICP的相关性 冬季高于夏季智利 芬兰人的血硒比较低 ICP的发生率特别高在过去的20多年中智利人的血硒水平升高 ICP的发生率下降微量元素 血清锌 铁 铜增高 3 环境因素 4 其它因素 免疫甲状腺素一氧化氮孕激素胎儿 胎盘 二 关于诊断 疾病诊断胆酸升高 无临床症状 疾病严重程度判断孕妇 胎儿 胎儿风险评估 1 疾病诊断 病史妊娠中 晚期出现瘙痒和黄疸无明显消化道症状血清总胆汁酸增高 甘胆酸增高血清胆红素正常或增高血清转氨酶正常或增高排除其他肝脏疾病分娩后黄疸 瘙痒迅速消退 肝功能迅速恢复正常 实验室检查 血清总胆汁酸增高 胆酸 鹅脱氧胆酸 脱氧胆酸 石胆酸 熊脱氧胆酸等血清甘胆酸增高 261ug dl 2 61mg L 血清胆红素正常或增高 直接 总 0 35血清转氨酶正常或增高 实验室检查 血清总胆汁酸增高 胆酸 鹅脱氧胆酸 脱氧胆酸 石胆酸 熊脱氧胆酸等血清甘胆酸增高 261ug dl 2 61mg L 血清胆红素正常或增高 直接 总 0 35血清转氨酶正常或增高 实验室检查 血清碱性磷酸酶增高血清铜和铜氧化酶增高血硒降低谷胱甘肽过氧化物酶降低血脂增高肝炎病毒系列检查 辅助检查 肝胆B超 疾病诊断 病史妊娠中 晚期出现瘙痒和黄疸无明显消化道症状血清总胆汁酸增高 甘胆酸增高血清胆红素正常或增高血清转氨酶正常或增高排除其他肝脏疾病分娩后黄疸 瘙痒迅速消退 肝功能迅速恢复正常 2 疾病严重程度判断 ICP的分型胎儿风险评估 ICP的分型 轻型 符合ICP的诊断标准及以下指标血清总胆汁酸 TBA 100umoL L血清总胆红素 TBIL 19umoL L直接胆红素 DBIL 6umoL L血清ALT 250u L血清AST 250 徐珊珊 实用临床医学 2006 7 5 107 109 ICP的分型 重型 符合ICP的诊断标准及以下任何一项指标TBA 100umoL LTBTL 19umoL L DBIL 6umoL LALT 250U L AST 250u L合并双胎妊娠 妊娠期高血压疾病 复发性ICP 徐珊珊 实用临床医学 2006 7 5 107 109 ICP的分型 轻型 符合ICP的诊断标准及以下指标血清甘胆酸 CG 30mg L血清总胆红素 TBIL 21umoL L直接胆红素 DBIL 6umoL L血清ALT 250u L血清AST 250u L 漆洪波等 中华妇产科杂志 2004 39 1 14 17 ICP的分型 重型 符合ICP诊断标准及以下任何一项指标血清甘胆酸 CG 30mg L血清总胆红素 TBIL 21umoL L直接胆红素 DBIL 6umoL L血清ALT 250u L血清AST 250u L 漆洪波等 中华妇产科杂志 2004 39 1 14 17 胎儿风险评估 黄疸血清甘胆酸 总胆汁酸 TBA 40umoL L 血清胆红素血清转氨酶 ALT 100u L AST 100u L 病程胎动 胎心胎儿监护 脐动脉S D羊水粪染 羊膜镜 复发性ICPICP合并高血压 双胎妊娠 糖尿病 三 关于临床处理方案 孕期筛查门诊治疗随访入院治疗胎儿风险监测终止妊娠时机终止妊娠方式 1 孕期筛查 发现有瘙痒症状者 随时测定血清总胆汁酸 TBA 甘胆酸 CG 无症状者孕28周检测血清总胆汁酸 甘胆酸 肝功能 无症状者孕32 34周 孕37周及入院时复查血清总胆汁酸 甘胆酸 孕期筛查 门诊随访 CG 5mg L门诊治疗 CG5mg 10mg L入院治疗 CG 10mg L肝胆B超 2 门诊治疗随访 门诊随访指征 血甘胆酸 10mg L或肝功能ALT 100U L 无宫缩 口服降胆酸治疗及护肝治疗 7 10天复查 综合评估 临床症状 实验室检查 如治疗有效 则继续服药治疗 如病情无好转 收住入院 缩短产前检查间隔时间 加强胎儿监护 注意胎动 孕34周开始每周二次NST检查 每周一次脐动脉S D检查 3 住院治疗 住院指征药物治疗 住院指征 血甘胆酸 10mg L甘胆酸5mg 10mg L 肝酶 100U L和 或出现黄疸ICP患者出现宫缩ICP患者瘙痒严重者门诊治疗无效者 药物治疗 降胆酸 护肝 改善妊娠结局尚无公认的治疗方案大量的临床研究可望获得统一有效的药物治疗方案趋势 联合用药 药物治疗 S 腺苷蛋氨酸 思美泰 SAMe 熊去氧胆酸 ursodeoxycholicacid UDCA 地塞米松 dexamethasone DX 易善复 Polyenephosphatidylcholine 苯巴比妥 phenobarbita1 消胆胺 colestyramine 瓜尔豆胶抗组胺 苯二氮卓类药物护肝及对症治疗药物中药 S 腺苷蛋氨酸 思美泰 SAMe FrezzaM于1984年首次使用思美泰治疗ICP 取得了较好的疗效 思美泰治疗ICP的作用机制 通过甲基化对雌激素代谢物起灭活作用膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜及线粒体膜的结构流动性和Na K ATP酶活性 改善胆汁淤积状况保护肝细胞骨架 使胆汁酸在细胞内正常转运 促进胆汁的分泌通过转硫基途径提供谷胱甘肽 牛磺酸 辅酶A等 促进胆酸转运 具有解毒和细胞保护作用 SAMe的疗效和安全性 胆汁淤积的生化指标明显降低肝酶下降患者瘙痒症状消失或减轻能显著改善产妇 新生儿预后 减少早产的发生未发现药物对母儿的不良反应 腺苷蛋氨酸剂量与疗效 建议血总胆汁酸 甘胆酸浓度较高的患者 常规治疗剂量不敏感患者用2000mg d 思美泰用法 静脉常规剂量 500 1000mg d静脉大剂量 1500 2000mg d静脉滴注共7 14天口服片剂 1000mg d给药方式选择 血甘胆酸 10mg L 静脉血甘胆酸 10mg L 口服轻症单独重症联合 熊脱氧胆酸 UDCA 口服 10 15mg kg d妊娠早期禁用治疗作用和胆汁中的浓度密切相关 而不取决于血药浓度 UDCA药物吸收分布 口服 UDCA的治疗作用和胆汁中的浓度密切相关 而不取决于血药浓度 UDCA作用机制 促进胆酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸细胞毒 保护肝细胞抑制胆固醇的合成 促进其排泌和转化免疫调节 抗氧化及抑制细胞凋亡其他药理作用 重建胎盘转运胆汁酸的能力 改善胎儿心肌功能 减少胎儿并发症 UDCA的安全性 动物实验证实UDCA对受精卵及胎儿均无不良影响Zimber1990年的研究表明 UDCA对胎儿安全Mazzella等使用UDCA治疗ICP 发现该药在羊水 脐血中的含量很低经UDCA治疗后 UDCA浓度增加2倍 但胎粪中石胆酸含量无增加 UDCA的疗效 自1992年以来 国外陆续有UDCA治疗ICP的报道 多数学者认为 UDCA治疗ICP有效且不良反应少 大部分经UDCA治疗的患者 瘙痒症状及生化异常可以部分或完全缓解 并改善胎儿预后 大剂量UDCA Mazzella等使用大剂量的UDCA 1 5g 2 0g d 治疗ICP 不仅改善了患者临床 生化指标 而且改善了孕妇产后临床结局 治疗组中患者无一例需提前终止妊娠 地塞米松 减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌 降低雌激素水平而治疗胆汁淤积具有非特异性降低胆红素作用 并能阻止胆汁淤积性肝损伤ICP可能与免疫功能有关 地塞米松具有免疫抑制作用能解除小血管痉挛性收缩 降低周围血管阻力 加强心肌收缩力 改善母体循环及灌注功能可促进胎肺成熟而防止早产儿发生呼吸窘迫综合征 地塞米松 用法 地塞米松9 12mg d 口服 连用7 10d 后3d渐减量而停药因长期大量用药可能会影响患者糖代谢 免疫力等功能和胎儿发育 因此目前已很少单独使用地塞米松治疗ICP思美泰 地塞米松UDCA 地塞米松 易善复 主要成分为天然多烯磷脂酰胆碱 维生素B族和维生素E等物质能直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常 调节肝脏的能量平衡 促进肝组织再生将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式 稳定胆汁用法 易善复456mg 每日1 2次 苯巴比妥 是一种酶诱导剂 可促进肝细胞对胆红素的摄取 结合及排泄增加胆小管胆汁酸分泌的速度 并通过改变胆固醇水解酶的活性而影响胆汁酸的生成能增强肝细胞膜表面Na K ATP酶活性通过镇静作用减轻瘙痒 苯巴比妥 用法 0 03gtid和消胆胺合用可增强治疗效果它有引起新生儿呼吸抑制的危险 近分娩期应慎用 消胆胺 为强碱性离子交换树脂用法 2 3gtid同时补充VitK和其他脂溶性维生素 瓜耳豆胶 为一种凝胶形成的纤维促进肠道内胆汁酸的排泄 护肝治疗 门冬氨酸钾镁复方甘草甜素 美能 联苯双酯 护肝片肌酐 能量合剂维生素C E微量元素等 抗组胺药和苯二氮啅类 对瘙痒有缓解作用但不能改变生化参数和妊娠预后 中草药 消炎利胆 祛热理湿如茵陈蒿汤加减 茵陈五苓散加减 抗胆淤汤加减等对ICP的治疗也有一定的作用 用药趋势 联合用药 大多数文献表明联合用药较单用药效果好 联合用药 SAMe UDCASAMe 地塞米松UDCA 地塞米松SAMe 地塞米松 苯巴比妥SAMe 易善复 地塞米松 SAMe UDCA TheadditionofS adenosylmethionine SAMe toursodeoxycholicacidimproveditseffectsSAMe400mg静滴每天2次 UDCA300mg口服每天2次联合用药 与单用UDCA600mg d 共20天进行比较所有新生儿的Apgar评分均 8分 对母婴无任何不良反应 SAMe UDCA Binder等报道SAMe500mg静脉滴注每天2次联合UDCA250mg口服每天3次 连用12天 后SAMe改口服500mg每天2次直至分娩结果 有效减轻皮肤瘙痒症状 血浆总胆汁酸 谷草转氨酶 谷丙转氨酶的降低比单用UDCA明显 思美泰 地塞米松 苯巴比妥 在传统能量合剂 苯巴比妥基础上联用思美泰 地塞米松能更有效改善ICP瘙痒症状 生化指标及妊娠结局 思美泰 易善复 地塞米松 静脉滴注思美泰1000mg和易善复456mg 每日1次 同时口服DX3 75mg 每日3次 3d后减量 每日每次逐日递减0 75mg 7d为1个疗程 对照组静脉滴注思美泰1000mg 每日1次 7d为1个疗程 治疗重度妊娠期肝内胆汁淤积症联合用药疗效显著 用药疗程与维持治疗 14天为一个疗程 一个疗程结束后 若症状消失 生化指标正常可停药 但停用药物后病情常有复发 故建议口服SAMe或UDCA维持治疗 直至分娩 治疗效果与妊娠终止 对于治疗无效 尤其是血胆酸浓度与转氨酶不断上升的重度ICP患者 应根据胎儿成熟情况 及时终止妊娠 以防发生意外 4 胎儿风险监测 胎儿监护 胎动 胎心 NST FECG 脐动脉S D B超 羊膜镜胆酸 肝功能监测子宫收缩监测34周后更应警惕 5 终止妊娠时机 病情病程孕周 胎儿情况 终止妊娠时机 急诊终止适时终止治疗观察 急诊终止 孕周 34周 血甘胆酸 30mg L 或出现黄疸 胆红素 20umol L 高度怀疑胎儿宫内窘迫孕周 28周 重型ICP 有分娩先兆 适时终止 孕周为37周 血甘胆酸 10mg L 限期终止妊娠孕32 34周 宫缩 4次 小时或强度 30mmHg 药物治疗无效者死胎死产史 原因可能为ICP 孕34周左右 治疗观察 血甘胆酸 10mg L 肝酶正常或轻度升高 无黄疸孕周 34周 无急诊终止妊娠指征 尽可能延长