肝衰竭治疗现状和进展

肝衰竭临床治疗现状及进展 2010 9 ThecurrentsituationandprogressionofclinictherapeuticintheLiverfailure Part1 总论 generalintroduction Part2 现有治疗策略 Currenttreatmentstrategy Part3 治疗进展 Progressionintreatment 目录 Catalogs 1 Part1 generalintroduction Catalogs 2 肝衰竭的定义 肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害 导致其合成 解毒和生物转化等功能发生严重障碍 出现以黄疸 凝血功能障碍 肝性脑病和腹水等为主要表现的一种临床综合征 中华医学会感染病分会 肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组 肝功能衰竭诊疗指南 中华传染病杂志 2006 24 422 我国肝衰竭诊疗指南已颁布 3 Infectiousetiology 感染性 Hepatotropicandnon hepatotropicvirusesReactivationofHepatitisB overtoroccult orHepatitisCOtherinfectiousagentsafflictingtheliverNoninfectiousetiology 非感染性因素 Alcohol activedrinkingwithin4weeksHepatotoxicdrugs herbsFlareofautoimmunehepatitisorWilson sdiseaseVaricealbleed SurgeryUnknownhepatotoxicetiology 不明原因肝毒性因素 肝衰竭的病因 Formthe2008AnnualMeetingofAsianpacificAssociationforthestudyliverdisease 4 肝衰竭分型 AcuteLiverFailure 急性肝衰竭 ALF Encephalopathywithin8wksofonsetdisease 发病8周内出现肝性脑病 Acute on ChronicLiverFailure 慢加亚急性肝衰竭 A CLF precipitatedbysepsis bleeding alcohol 败血症 出血和饮酒等因素诱发 Chronicdecompensation CLF progressionofendstageliverdisease 终末期肝病进展 Clinicalmanifestationssimilar encephalopathy jaundice hepatorenalsyndrome systemicvasodilatation butdifferencesinseverity inpatho physiol disturbance 临床表现相似而严重程度不一致 Opinionsabouttheconsensusformthe2008AnnualMeetingofAsianpacificAssociationforthestudyliverdisease 5 亚太方案的优点 符合国内外学者的最新认识以肝细胞坏死为主者可归入ALF或SALF 二者以2周为界以肝功能失代偿为主者可归入ACLF或CLF ACLF 慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿 T Bil 171 mol L CLF 终末期肝病基础上出现慢性肝功能失代偿 T Bil 171 mol L 6 肝衰竭发病机制 目前认为肝损伤导致肝衰竭发生的原因大致可以分为化学性损伤和免疫损伤两大类化学性损伤与在肝脏解毒的物质有毒性代谢产物相关 通过影响细胞膜 线粒体 胞内离子的稳定和各种降解酶类起作用 免疫性损伤和宿主自身免疫状态及其易感性 细胞毒性T细胞反应 巨噬细胞的激活 细胞因子 一氧化氮 补体等相关 近年在应用代谢组学方法研究肝衰竭发病过程中未知关键物质及以内毒素为轴线的肠道微生态失衡和肝衰竭相关性等方面取得了诸多进展 7 8 阻断恶性循环的治疗措施有待改善 发病机制未完全明确 肝衰竭的病理生理 9 肝衰竭发生的时间限线 先前无肝病 超急性 1w 慢性肝炎 慢性肝病 亚急性 8w 26w 英国 法国中国 日本 美国 慢加急肝衰竭 急性肝衰竭 4w 6w 8w 12w 自发失代偿慢性肝病 英国 印度 美国 急性 王宇明等从慢加亚急性肝衰竭共识讨论到肝衰竭定义和分型诊断中华肝脏病杂志2008 16 6 404 406 肝功能逐渐恶化 失代偿 器官衰竭 死亡或肝移植 正常肝脏 急性打击 时间 年 肝衰竭的急性打击 10 王宇明等从慢加亚急性肝衰竭共识讨论到肝衰竭定义和分型诊断中华肝脏病杂志2008 16 6 404 406 正常肝脏 失代偿 器官衰竭 肝功能逐渐恶化 死亡或肝移植 急性打击 肝衰竭的结局 恢复到基线 死亡或肝移植 时间 年 11 王宇明等从慢加亚急性肝衰竭共识讨论到肝衰竭定义和分型诊断中华肝脏病杂志2008 16 6 404 406 Catalogs Part2 Currenttreatmentstrategy 1 Medicaltreatment2 Artifitialliversupportsystem ALSS 3 Livertransplantation 12 generalsupportivetreatment rest energy fluidspecifictherapiesforetiologiesandpathogenesispreventionandmanagementofcomplications 1 Medicaltreatment 13 GeneralSupportiveTreatment 一般支持治疗 restinbed lessphysicaloutputintensivecareandmonitor 重症特别护理和监护 nutritionalsupport sufficientcarbohydrate proteinetal maintainthebalancesofmicro ecology electrolyteandacid base 保持微生态 电解质平衡 14 肝病医院重症监护中心 肝衰竭应纳入ICU科监护 15 肠道微生态变化与肝衰竭模式图 16 严重肝病患者 因不能进食和肝脏合成解毒功能障碍 其致命点是营养障碍 从而导致一系列严重后果 因此 营养支持治疗对危重病人就是极其重要的支持治疗措施 也是保证病人迅速康复的基本治疗 nutritionalsupport sufficientcarbohydrate proteinetal 17 营养支持治疗 18 ChenCL etal JInfect2007 54 98 102LiLj etal ChinMedJ 2001 114 12 869 872LiLjetal WorldJGastroenterol 2004 15 2087 90 应用微生态调节剂 可通过有效调节肠道微生态 降低肝病内毒素血症 有效改善肝脏功能 19 微生态是人体的有机组成部分 人体正常菌群种类500余种数量100万亿个 人体体细胞仅10万亿个 平均重约1 5kg 相当于肝脏的重量99 9 是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌0 1 是以肠杆菌科细菌为主的兼性厌氧菌 1g 1000g 80 20g 200g 20g 10g 20g 20 免疫营养制剂 谷氨酰胺危重症患者的条件必需氨基酸快速分裂型细胞 如肠道上皮细胞 淋巴细胞和其他免疫细胞 的重要能源精氨酸增强T细胞 自然杀伤细胞 巨噬细胞功能 3脂肪酸降低促炎细胞因子和PGE2产生 21 营养代谢支持 肝脏的合成功能损害所致的代谢异常完全可用静脉输注替代禁食 NPO 患者需静注大量葡萄糖避免低血糖麻痹性肠梗阻 中毒性鼓肠 应予TPNHE时 无必要常规限制蛋白质 氨基酸0 6g kg创造静脉补液空间 22 2 SpecificTherapiesforEtiologiesandPathogenesis 病因和发病机制特殊治疗 specifictherapiesforetiologies 病因治疗 immuneregulationtherapy 免疫调节治疗 promotinghepatocytegrowth 促进肝细胞生长 23 3 PreventionandManagementofComplications 预防和治疗并发症 hepaticencephalopathy 肝性脑病 cerebraledema 脑水肿 hepatorenalsyndrome 肝肾综合症 Spontaneousperitonitis 自发性腹膜炎 Hemorrhage 出血 Sepises 败血症 DIC 弥漫性血管内凝血 24 Hepaticencephalopathy 肝性脑病 亚临床肝性脑病 慢性型肝性脑病 急性型肝性脑病 临床分型 25 血管重新分布 肝内外分流 肝功能不全 肝细胞弥漫性病变 先天性门腔分流 分流术后脑病 肝硬化伴门体分流性脑病 酒精性 肝炎性肝硬化 暴发性肝衰竭 肝性脑病分型示意图 肝性脑病分型 26 肝性脑病的治疗原则 控制与调整饮食中的蛋白质基础治疗及其并发症的处理抑制毒物的生成和吸收纠正氨基酸的失衡和假性神经递质促进体内毒物的代谢清除 27 Encephaledema 脑水肿 Cushing三联征持续性或阵发性收缩期高血压 心动过缓呼吸不规则中枢性呼吸衰竭过度换气叹息样呼吸 下颌呼吸 抽泣样呼吸 双吸气 潮式 Cheyne Stokes 呼吸间停 Biot s 呼吸 最后呼吸停止瞳孔对光反应迟钝或消失 瞳孔散大去脑体位 28 枕骨大孔疝 小脑扁桃体疝 极度烦躁 或昏迷迅速加深瞳孔明显缩小或散大 或忽大忽小 边缘不整齐 对光反射消失眼球固定 双侧肢体肌张力增高 呈去皮层强直脉搏缓慢 呼吸突然停止小脑幕裂孔疝 颞叶沟回疝 意识障碍 逐渐进展至深昏迷常有同侧瞳孔散大及对光反射消失 眼球固定或外展 上眼睑下垂对侧肢体瘫痪 锥体束征阳性 29 枕骨大孔疝 小脑扁桃体疝 多见 系小脑扁桃体嵌入枕骨大孔压迫延髓小脑幕裂孔疝 颞叶沟回疝 少见 系颞叶海马回或沟回嵌入天幕裂孔 压迫脑干和动眼神经 30 脑水肿治疗 甘露醇可降低ICP水平并改善生存率0 5 1g kg 每6小时静脉注射血浆渗透压不应高于310mosmol LARF和少尿时 为了能够重复使用甘露醇 可采用血滤脱水 最多500ml 血滤本身降低ICP高渗盐水有预防颅内高压的作用静脉注射 维持血钠在145 155mmol L之间AlF患者亦应避免低钠血症 31 吲哚美辛通过抑制内皮细胞环氧化酶途径 改变细胞外液pH值并降低大脑温度而诱导脑血管收缩动物模型和12例患者的小规模临床试验中证实亚低温32 34 减轻脑水肿或降低ICP动物模型和数个小规模临床试验证实不可受控制的颅内高压可能非常有效 32 HepatorenalSyndrome 肝肾综合征 肝肾综合征的发病机制 33 积极治疗原发性肝病 应避免快速利尿 短期内大量放腹水 积极治疗上消化道出血 感染 酸碱失衡及电解质紊乱 避免使用肾毒性药物 酌情减少经肾排泄药物的剂量 扩容治疗 八肽加脏素 多巴胺 血管紧张素转换酶抑制剂 前列腺素 心钠素 抗内毒素治疗抗血栓素及抗白三烯药物以及手术治疗 晚期肝病 出现肝功能失代偿时 有40 80 发生肝肾综合征 死亡率88 4 一般肾功能衰竭至死亡间隔平均为4 5天 肝肾综合征的治疗 预防和预后 治疗 预防 预后 34 自发性腹膜炎 spontaneousbacterial SBP 1 细菌血原性接种2 细菌移位 1 肠壁水肿 通透性明显增加 2 肝功能严重受损情况下 枯否氏细胞作用减弱 3 腹腔感染可能与乙型肝炎病毒相关 3 免疫功能低下 发病机理 35 SBP易感因素 1肝功能严重损害 2腹水总蛋白及补体水平低下 3消化道出血 4合并肠道感染 5营养不良 免疫功能低下 36 SBP临床分型 1 无症状型 2 顽固腹水型 3 急腹症型 4 肝昏迷型 5 休克型 6 变异型 37 治疗SBP应采取三快原则 1 快速控制感染 2 快速消除腹水 3 快速改善和保护肝功 具体措施是抗 消 保三法 38 消除腹水的治疗1补 补 先补充胶体渗透压与晶体渗透压 低蛋白血症者 可每日或隔日给蛋白或血浆 20 40g 使血清白蛋白升至35 40g L 低钠血症者 晶体渗透压下降亦需同时静脉补充3 5 NaCl 使渗透压达到正常值 才能起到利尿 消水作用 39 消除腹水的治疗2放 放 放腹水 放出炎性腹水以减轻对腹膜的刺激 减少由内毒素的吸收与内脏粘连 一般放液1500 3500 4000ml 次不等 我病房最高量放腹水量一次达10000ml 脓性粘稠腹水可行腹腔冲洗 收效更好更快 放液后注入抗生素增强局部抗菌药浓度 40 消除腹水的治疗3利 利 利出体内过多水份 渗透性利尿药可吸收组织间隙水份 更利于全身水肿的消除 且电解质丢失的机会相对少 若放腹水达3000 4000ml以上 当日可暂停用利尿剂 41 预防肠道感染4防 4防预防性抗生素治疗 建议给肝衰竭患者短期应用氟哌酸 400mgBid 7天 以降低感染 特别是G 感染 此药口服吸收很快 由尿 便中排除 粪便中浓度可超过200 g g 但此药对G 与厌氧菌几乎无作用 42 细菌培养阴性的中性粒细胞性腹水 CNNA 特点 1 多次培养阴性 2腹水多形核粒细胞增多 Polymorphonuclear PMN 0 5 109 L 500 mm3 3 无腹腔内其它感染的证据 4 30天内未用过抗生素 5 排除胰腺炎 43 PMN不增高的单株细菌 Monomicrobialnonneutrocyticbacterascites MNB 腹水只有一种细菌生长 但PMN 0 25 109 L 250 mm3 特征是 1 约1 3病人无症状 2 原有肝病较轻 3 多数不用抗生素治疗可能自愈 少数可发展为典型SBP 44 2 Artifitialliversupportsystem ALSS toreplacetheliver sfunctionstemporarilytoprovidesupportshelpingthepatientthroughthecriticaldiseasestagestogainthetimefortheliverregenerationandfurtherclinicaltreatment 45 Classification typefunctionnon bioartificialdeintoxicationfunctionsbioartificialmetabolismandsynthesisfunctionshybridartificialbothofabove 46 2000年以来2002年 中华医学会感染病分会肝衰竭与人工肝学组成立推出 人工肝治疗指南 进一步规范了我国非生物型人工肝的临床治疗 2002年人工肝学组第一次会议 2006年 感染病分会与肝脏病分会联合推出 肝衰竭诊疗指南 对肝衰竭的临床诊疗具有重大指导意义 人工肝治疗的标准化和规范化 47 Non bioartificial Non bioartificialliversupportsystemhasbeenusedwidelyclinicallyandprovedtobeeffective plasmaexchange PE hemoperfution HP plasmabilirubinabsorption PBA hemofiltration HF hemodialysis HD albumindialysis AD plasmadiafiltration PDF continuousbloodpurification CBP 48 PEimprovedpatientssurvival ThesurvivalrateofPEgroupissignificantlyhigherthanthatofnonPEgroup p 0 05 Fromto WeiGuoetcDepartmentofInfectiousDiseaseInstituteofInfectiousDiseaseTongjiHospital 49 PEapplicationatearlierstageincreasedpatientssurvival ThesurvivalrateofPEgroupinearlystageissignificantlyhigherthanthatofnonPEgroup p0 05 Fromto WeiGuoetcDepartmentofInfectiousDiseaseInstituteofInfectiousDiseaseTongjiHospital 50 Conclusion Plasmaexchangeisaneffectivetherapyforliverfailure Inordertoimprovethesurvivalrateofpatients weshouldusethemethodatearlystage 51 3 Livertransplantation Transplantationisthemosteffectivetherapyforpatientswithendstageliverfailurenow Howeverpracticallyitsusagehasbeenlimitedduetoshortageofthedonororgansandcost 52 Part3 Progressionintreatment Catalogs 53 CellsourcesforHepatocytetransplantation 1 Primaryhepatocytes 肝细胞 2 Fetalhepatocytes 胚胎肝细胞 3 Xenogeneichepatocytes 同种异体肝细胞 4 Immortalizedhepatocytes 永生化肝细胞 5 Hepaticprogenitor stemcells 肝祖细胞 干细胞 6 Bonemarrowasasourceoflivercells 骨髓源肝细胞 7 Geneticallymodifiedautologoushepatocytes 基因修饰自体同源肝细胞 M Gewartowska AnnTransplant 2007 12 1 27 36 54 移植后肝细胞的整合 移植后两个月 DPP4 的肝细胞群落从门脉区向中央静脉生长Koenigetal CellTransplantation 2004 55 OptionsfortheTreatmentofLiverfailure OltxismajorsurgeryHighincidenceofsu