咪达唑仑和芬太尼的相互作用.doc

咪达唑仑和芬太尼的相互作用咪达唑仑和芬太尼的相互作用金茹,刘传飞,赵娟,张龙,于璐,张明阳,戴体俊伶j,j,J医学院麻醉学院2006级2班;2008级研究生;.麻醉学院麻醉药理学教研室,徐州221002摘要目的:观察芬太尼与咪达唑仑合用对小鼠学习记忆和镇痛,催眠作用的影响方法:将小鼠分为:咪达唑仑组(M),芬太尼组(F)和咪达唑仑+芬太尼组(MF).用避暗实验观察3组的学习记忆的功能;用甩尾实验和扭体实验观察3组的镇痛作用;用翻正反射实验观察3组的催眠作用.结果:与M组,F组相比,MF组进入暗室的潜伏期和错误次数均相似(P>O.05):MF组痛闽明显升高,扭体次数明显减少(P<().(】1);MF组的翻正反射持续时间延长结论:咪达唑仑和芬太尼两药合用镇痛作用与催眠作用增强.但学习记忆无明显改变,关键词咪达唑仑;芬太尼;记忆;镇痛;催眠中图分类号R969.2文献标志码A文章编号16737806(2010)0543203咪达唑仑(Midazolam)作为短效水溶性苯二氮酋类药物,能迅速进入中枢神经系统,产生抗焦虑,镇静,催眠,抗惊厥,肌松,顺行性遗忘等作用芬太尼(Fentanyl,F)为阿片受体激动剂,属强效麻醉性镇痛药l1I,芬太尼亦有一定的遗忘作用l2l.本文旨在研究两药合用时芬太尼是否能增强咪达唑仑的遗忘作用以及催眠作用;咪达唑仑能否增加芬太尼的镇痛作用1材料1.1实验药品咪达唑仑注射液(江苏恩华药业股份有限公司,批号20090211,规格:2mL:10rag/支);枸橼酸芬太尼注射液(宜昌人福药业有限责任公司,批号061103,2mL:0.1rag/支).均用生理盐水(NS)稀释成所需浓度.所有的药物注射容积均按照1OmL?kg的剂量给予.,1-2实验仪器ZH500型小鼠避暗仪;NH一42恒温水浴箱.1.3实验动物昆明种小鼠120只f徐州医学院实验动物中心提供,动物许可证号:SYXK(苏)20050018),清洁级,雌雄各半,体重(20-.2.0)g,实验前1天使小鼠熟基金项目作者简介料通讯作者收稿日期432国家自然科学基金资助项目(编号:30872432)金茹,女,在读本科生E戴体俊,教授,硕士研究生导师.研究方向:麻醉药理学研究Email:daitijun163.toni2010-0117修回日期2010-0703悉实验室环境,自由摄食饮水.2方法2.1实验步骤:ll-习.,0随机抽取30只小鼠,按分层随机设计法分为3组,每组l0只,分别为M.,F.,MF.组,实验装置分为明暗两室,两室之问有一直径为3cm的圆洞,暗室底部铜栅通电.训练时先将小鼠放入反应箱中适应3rain.然后暗室底部铜栅通以40V,50Hz交流电,将小鼠背对洞口放入明室,小鼠进入暗室即受电击.训练时潜伏期大于l80s者弃去不用.M.组小鼠给予咪达唑仑+生理盐水,F组给予芬太尼+生理盐水,MF.组给予咪达唑仑+芬太尼.用药后第1天,第2天再次将小鼠放入明室,记录第1次进入暗室的时间(潜伏期)和5min内进入次数f错误次数1.如果5min时小鼠仍未进入暗室,错误次数记为0次.潜伏期记为300spl.分别观察用药后10min,24h,48h的潜伏期和错误次数并记录.:.0:j随机抽取40只小鼠,按参考文献41将恒温水浴箱加热到(500.5),用标记笔在小鼠尾巴的下1/3做一标记,把标记以下部分浸入水中,记录尾巴自进入水中到甩出水面的时间,测两次.取平均值作为基础痛阈,将基础痛阈<1s或>15s的小鼠淘汰.筛选符合要求的30只小鼠,随机分成3组,每组l0只,分别为M组,F组,MF组,余下的小鼠供扭体法使用.各组给药方法如下:第一次注射:F:组给予生理盐水,M组,M组给予0.5mg?kg咪达唑仑:5rain后进行第二次注射:M组给予生理盐水,F组,MF.组均腹腔注射给予0.1mg?kg一芬太尼.第二次注药后5min用甩尾法测5,lO,20,30rain的痛阈并记录.,随机取30只小鼠,分为3组,每组l0只.分别为M:组,F组,MF:组,按甩尾法中的给药方法给药,第二次给药5min后各组小鼠腹腔注射1.0%冰醋酸溶液0.1mL/IOg致痛,使小鼠出现腹部内凹,躯干与后肢伸张,臀部高抬等行为反应(扭体反应).以注射醋酸后15min内发生的扭体次数为疼痛定量指标并记录扭体次数.)llj按分层随机设计法将余下小鼠分为3组,每组10只,分别为M组,F组,MF,组,按参考文献16,711:1.2比例从30mg?kg进行逐级预实验,直至原液浓度为50rag?kg,方少数m现催眠症PharmaceuticaandClinicalResear蒌ch臣f!勇l状,因此本实验给予M,组静脉注射50mg?kg咪达唑仑,F,组腹腔注射0.5mg?kg芬太尼,MF3组腹腔注射O.5mg?kg芬太尼+静脉注射50mg?kg眯达唑仑.注药后观察每只小鼠翻正反射消失时间并记录.2_2统计学处理用SPSS13.0软件进行数据处理.计量资料组问比较用单因素方差分析,组内用配对t检验,以P<0.05为差异有统计学意义.3实验结果3.1学习记忆实验结果实验结果见表l.用药后10min,24h及48h后,MF,组的潜伏期和错误次数与F.组和M.组的潜伏期有显着性差异,其他时间各组的潜伏期和错误次表1小鼠学习记忆实验结果(避暗实验,n=l0,蝴)数均无显着差异性f尸>0.05).3.2镇痛实验结果见表2.实验结果显示:用药后5min芬太尼开始起效.1Omin时及20rain时两药合用的药效具有表2咪达唑仑对芬太尼小鼠镇痛作用的影响(扭体法和甩尾法.n=l0,)显着差异(P<O.01).3.3催眠实验结果见表3.实验结果显示:用药后两药合用比单用咪达唑仑的作用时间更长,具有显着性.表3芬太尼对咪达唑仑小鼠催眠作用的影响)4讨论咪达唑仑具有较强的顺行性遗忘作用,相关文献证明芬太尼亦有一定的遗忘作用,两者合用能增强其遗忘作用,但本实验未能观察到,且两药合用反有拮抗作用,预期为咪达唑仑的镇静作用过强而使小鼠活动性降低,影响实验结果,此外,咪达唑仑属于苯二氮革类药物,有一定的肌松作用,亦有可能是小鼠活动性降低而影响实验结果.芬太尼的脂溶性高,故易于透过血一脑脊液屏障而入脑,也易于从脑重新分布到体内其他组织,尤其是肌肉和脂肪组织_1Ol.当咪达唑仑与细胞膜上邻近于GABA受体的苯二氮苇类特异性受体相结合后.可增强递质GABA的活性】.本实验证明,咪达唑仑与芬太尼在抑制伤害性疼痛时具有协同作用.可减少芬太尼的用量,可降低芬太尼用药的副作用.咪达唑仑具有催H民作用,芬太尼能阻断有害刺433圈I坚全茎查一一._激,可以加强眯达唑仑的催眠作用I.药物协同作用的机制十分复杂,事实上2种或2种以上的静脉麻醉药的协同作用并不是以药代动力学为基础的麻醉药物之间的联合应用在不同的方面其相互作用也不相同.静脉麻醉药合用的协同作用是以药效动力学为基础的.两药合用可减少咪达唑仑在临床上的使用剂量,减轻对患者的呼吸抑制及血压下降等不良反应.咪达唑仑与芬太尼在临床镇痛,催眠上有良好的协同作,Elj,可减少临床上药物的不良反应.减少单一药物的用药剂量,更加安全有效.但两药合用对遗忘作用无明显加强现象,故在使用中应密切注意.本文提示,麻醉医师在联合应用静脉麻醉药时应重视对常用配伍的深入研究,以把握合理的配伍和剂量.联合应用麻醉药物种类增多,并不一定能增加相互的协同作用参考文献【l】戴体俊.麻醉药理学【M】.第2版.北京:人民卫生出版社.2005.2829.【2】沈燕平,刘鸽,王丹,等.丙泊酚和芬太尼合用对小鼠学习tLfl”J影响J1_徐州医学院,2009,29(1):lo-1.【3】朱佳丽,王志伟,王丹,等.芬太尼和氯胺酮合用对小鼠学习记忆的影响.徐州医学院,2008,28(1):l6一l8.臧培培,夏海燕,马涛,等.鞘内注射育亨宾拮抗氯胺酮的镇痛作用【J.徐州医学院,2009,29(5):287一1.胡屹屹,陈大健.江善祥,等.氟尼辛葡甲胺对大鼠小鼠的抗炎镇痛作J=fj研究JJ中国畜牧兽医,2006,33(12):91I3.杨秀芬,廖梅春.杨子明,等.二氢杨梅素对戊巴比妥钠致小鼠催眠作用的影响【JJ_时珍国医国药,2008,I9(9):2078-81.张彦,董自强.庞训,等.氨茶碱对咪唑安定小鼠无催眠作用【J1.徐州医学院,2007,27(1):7.袁力勇,姜智南.甘果,等.多次使用咪达唑仑对小鼠记忆获得的影响【J】_中国医院药学杂志,2008,28(9):72l一4.袁力勇,戴体俊.程芳.咪达唑仑,盐酸酸戊乙奎醚对小鼠学习记忆的影向J.中国药理学通报,2007,23(11):l5237.朱佳丽,王志伟,王丹,等.芬太尼和氯胺酮合用对小鼠学习记忆的影响徐卅f医学院,2008,28(0:l每SNishiyamaT,YokoyamaT,HanaokaK.Midazolamimprovespostoperativeepiduralanalgesiawithcontin-HOUSinfusionoflocalanaesthetics.Cr肌JAnaesth,1998,45(6):55l一5.ManninenPH,ChanASH,PapworthD.Conscioussedationforinterventionalneuroradiology:acomparisonofmielazolamandpropofolinfusio,IJ】.CanJAnaesth,1997,44(1):2630.CombinationEffectofMidazolamandFentanylJINRu,LIUChuanfei,ZHAOJuan,ZHANGLong,YULu.ZHANGMingyang,DaiFiinn|Class2(Anesthesiolog),Grade2006;2PostgraduateStudent,Grute2008;3Departmenl(AnestheticPharmrwolog)XuzhOUMedicalCollege,Xuzhou221002,ChinaABSTRACTObjective:Foinvestigatetheeffectsofcombinationofmidazolamandfentanylonlearning,memory,analgesisandhypnosisinmice.Methods:MiceweredividedintoMidazolam(M)group,fentanyl(groupantimidazolanl+fentanyl(MF).0up.ThefunctionoflearningantmemoryofnJcPwasobservedbythestep-throughtest;theanalgesiceffectswereobservedbythemethodofwhippingandtwisttext;thehypnoticeffectsweretestedbytherightingreflexmethod.Results:ComparedwithMgroupandFgroup,thelatentperiodandmistaketimeofMFgroupforgoingtothedarkroomweresimilar(P>0.05);thepainthresholdofMFgroupwasraisedohviouslyandthefi-equencyoftwistwasreducedobviously(P<0.01).Thelastin