孟鲁司特钠ppt课件

孟鲁司特钠的临床前研究 Page 2 Page 3 立项依据 概况 孟鲁司特钠商品名 顺尔宁处方药 由默沙东公司研发 生产 于1999年 获得中国国家食品药品监督管理局批准正式上市 Page 4 立项依据 概况 孟鲁司特钠是一种口服的白三烯受体拮抗剂 能特异性抑制气道中的半胱氨酰白三烯 CysLT1 受体 从而达到改善气道炎症 有效控制哮喘症状 孟鲁司特钠是非激素类抗炎药 适用于成人和1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗及过敏性鼻炎的治疗 Page 5 立项依据 基本信息 化学名称 R E 1 1 3 2 7 氯 2 喹啉 乙烯基 苯基 3 2 1 羟基 1 甲基乙基 苯基 丙基 硫 甲基 环丙烷乙酸钠 分子式 C35H35CINNaO3S 通用名 孟鲁司特钠 商品名 顺尔宁 英文名 Singulair 分子量 608 18 Page 6 立项依据 专利保护情况 顺尔宁 白三平 国外 国内 专利SingulairMontelukast孟鲁司特美国专利号US5565473A美国专利到期日2012年2月3日 Page 7 立项依据 专利保护情况 原料药生产 山东鲁南贝特有限公司 牡丹江恒远药业有限公司 制剂生产 杭州默沙东制药有限公司 山东鲁南贝特有限公司 Page 8 立项依据 市场销售情况 2006 2009年孟鲁司特钠占国内全身用抗哮喘药物的用药比例 2006 2009年抗哮喘药物前四位销售增长变化表 山东鲁南贝特制药的平奇2009年一上市就占据了0 35 的市场份额 2011年 其市场份额上升至2 73 增幅高达49 18 2012年 增幅高达118 32 Page 9 Page 10 原料药的合成 合成图 最后要利用柱层析法对孟鲁司特进行精制 反应步骤复杂冗长 如对羟基的保护 去保护 不适用于大规模生产 Page 11 原料药的合成 合成图 这条合成路线被研究的最多 合成工艺相对成熟一些 用此法制备的孟鲁司特纯度高 不需气相纯化 避免了使用昂贵和危险试剂 如正丁基锂 二环己基胺 溶剂更符合医药工业要求 这种方法虽有明显优点 但也有不足之处 如手性还原条件苛刻和总收率还不理想 Page 12 Page 13 剂型设计 剂型选择 Page 14 剂型设计 片剂处方 Page 15 剂型设计 工艺流程 消毒 双铝包衣 包衣 压片 过40目 混合 原料药 辅料 检查 入库 成品寄存 外包装 外包装材料 药用包装铝 包衣液 Page 16 Page 17 质量标准 原料药质量检查 双击添加标题文字 双击添加标题文字 性状 浅黄色至黄色粉末 无臭无味见光分解颜色加深熔点 145 148 溶于甲苯 二甲苯 氯仿 不易溶于甲醇 乙醇 难溶于乙腈 水 旋光度 102 孟鲁司特钠原料药 Page 18 质量标准 制剂质量检查 片剂 孟鲁司特钠片剂 性状 薄膜衣片 除去包衣后显白色或类白色 取本品的细粉适量 相当于孟鲁斯特5mg 加水10mL 超声使溶解 滴加5滴高锰酸钾试液 紫红色应立即消失 在色谱图中 供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致 鉴别 Page 19 质量标准 制剂有关物质检查 孟鲁斯特各质量标准中有关物质检查汇总表 Page 20 质量标准 制剂含量均匀检查中国药典2010版二部附录XE 本品1片 研细 加流动相适量再研磨 并用流动相分次转移至50mL量瓶中 超声15分钟 摇匀 滤过 滤液作为供试品溶液 另精密称取孟鲁司特钠对照品适量 用流动相配成1mL中含0 2mg的溶液作为对照品溶液 照含量测定项下的方法测定 应符合规定 Page 21 质量标准 制剂溶出度检查中国药典2010版二部附录XC第三法 以0 2 十二烷基硫酸钠水溶液150mL为溶剂 转速为每分钟50转 依法操作 经30分钟时 取溶液适量 滤过 取续滤液作为供试品溶液 另精密称取孟鲁司特钠对照品适量 加流动相制成每1mL中含50ug的溶液作为对照品溶液 依照含量测定项下的方法测定 计算出的溶出量 限度为标示量的80 应符合规定 Page 22 质量标准 制剂含量测定 仪器和试剂 方法和结果 色谱条件和适应性条件 测定法 1 色谱条件 4 系统适应性试验 7 方法学考察 专属性 检测限 定量限 精密度 重复性 2 对照品溶液的制备 3 标准曲线和线性范围 5 含量测定 6 回收率 Page 23 色谱条件 质量标准 制剂含量测定 色谱柱 100mmX4 6mm 5txm 柱温27 流速1 0mL min流动相A磷酸二氢钠缓冲溶液 NaH2PO4 H2O3 9g 加入1000mL水使溶解 用磷酸调节pH至3 7 流动相B乙腈梯度洗脱0 15min 60 B 15 20min 60 B 90 B 20 26min 90 B检测波长225nm HypersilBDS C 进样量 20uL Page 24 质量标准 制剂含量测定 系统适应性试验 精确注入稀释液20uL至色谱系统 记录色谱图 基线平稳 无可见杂质峰 分别精确注入高 中 低3个浓度的对照品溶液5份各20uL至色谱系统 记录色谱图 进行系统适用性试验 计算每份注入的对照品溶液的成分峰峰面积的RSD Page 25 Page 25 质量标准 制剂含量测定 研细 文字内容 精密称取适量 溶解并稀释 置100mL容量瓶中 精密量取续滤液溶液1 0mL 摇匀 滤过 置10mL容量瓶中 作为供试品溶液 取供试品20uL 进样 分析 记录色谱图 计算RSD值 溶解并稀释 孟鲁斯特钠10片 重复三次 Page 26 质量标准 影响因素试验 光照 4500 500lx 条件下10天 高温 60 高湿 相对湿度92 5 高湿 相对湿度75 照 药物稳定性试验指导原则 中的方法 取市售品 顺尔宁100103批 暴露相应条件下10天 分别于0 5 10天取样 对其性状 溶出度 有关物质 含量等进行考察 Page 27 质量标准 影响因素试验 结论 本品在高温60 条件下放置10天 含量与0天相比略有下降 有关物质略有升高 溶出度略有下降 但均符合其质量要求 提示本品室温保存 Page 28 质量标准 影响因素试验 结论 本品在高湿 RH75 条件下放置10天 与0天相比吸湿性强 含量略下降 有关物质略升高 溶出度略下降 但均符合其质量标准要求 提示应防潮保存 Page 29 质量标准 影响因素试验 结论 本品在光照 4500 500lx 条件下放置10天 与0天相比含量明显下降 有关物质明显升高 溶出度明显下降 提示本品应遮光保存 Page 30 Page 31 花生四烯酸AA 白三烯LTC4 D4 E4 细胞膜破坏 白三烯受体 药理毒理 药理作用 孟鲁司特钠 扎鲁司特 普仑斯特 竞争性阻断LTD4受体 松弛平滑肌 用于治疗季节性过敏性鼻炎 作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药 Page 32 药理毒理 毒理 在小鼠和大鼠中 当单次口服孟鲁司特钠的剂量高达5000mg kg 未出现死亡 此剂量为最大测试剂量 口服LD50 5000mg kg 相当于成人每日推荐剂量的25000倍 急性毒性 长期毒性 在猴子和大鼠中的试验长达53周 而在幼猴和小鼠中则长达14周 试验结果显示孟鲁司特钠有良好的耐受性 并且使用的剂量有很大的安全范围 在大鼠口服剂量高达200mg kg 天 用药106周的研究 和小鼠口服剂量高达100mg kg 天 用药92周的研究中 都未发现孟鲁司特钠有致癌性 未发现孟鲁司特钠有基因毒性和致突变作用 在雄性大鼠口服孟鲁司特钠的剂量高达800mg kg 天和雌性大鼠口服剂量高达100mg kg 天的研究中 未发现对生育和生殖能力有影响 致癌性 致突变性 生殖毒性 Page 33 参考文献 1 孟鲁司特钠国家药品标准2 孟鲁司特钠片药品说明书3 练宏新 杨红英 贾孟良等孟鲁司特钠咀嚼片含量测定及初步稳定性研究中国医药科学2012 19 89 034 王德平 张民良 李品一种孟鲁司特钠的制备法及制备中间 2005 1435 张相林 李凯鹏 孟鲁司特钠药动学及其国产片剂 咀嚼片剂人体相对生物利用度研究 中国新药杂志 2006 15 96 BelangerG DoreM MenardF DarsignyV 2006 Highlychemoselectiveformationofaldehydeenaminesunderverymildreactionconditions JournalofOrganicChemistry 71 7481 78847 BowmanJP2007 BioactivecompoundsyntheticcapacityandecologicalsignificanceofmarinebacterialgenusPseudoalteromonas 5 220 2418 A 奥弗里姆 L 蒂杰斯 P 贝诺夫斯基等人 制备孟鲁司特及其中间体的方法 P CN200680050783 2006 11 20 9 NayakAAreviewofmontelukastinthetreatmentofasthmaandaller