川威-肺动脉高压

2010年中国肺高血压诊治指南 推荐药物川威 盐酸法舒地尔注射液介绍 2010年中国肺高血压诊治指南 肺血管扩张剂 川威 Rho激酶抑制剂 化学名 盐酸法舒地尔5 异喹啉磺酰胺衍生物 具有亲脂性和亲水性 亲脂性决定药物容易透过血脑屏障医保乙类 08年科技进步二等奖国际上唯一一个已用于临床的Rho激酶抑制剂21世纪以来正成为全世界学者对于心脑血管及其他疾病新研究热点 HCl FasudilHydrochloride ROK Rho激酶 ROK分两个亚型 在哺乳动物大多数组织内均有表达 ROCKI在非神经元组织表达 包括心 肺 肾 骨骼肌等 ROCKII在脑内表达 随年龄而增加 病理状态下 如外伤 肿瘤 变性等 包括神经系统的缺血 缺氧 炎症 脱髓鞘 脊髓神经损伤 ROK被异常激活 被激活的ROK再通过激活两个靶点 骨架蛋白 炎细胞 参与加重心脑血管疾病的发生和发展 Rho激酶活化的病理过程 Rho机制心血管领域出版物检索 川威 肺动脉高压的治疗 3 肺部疾病或低氧性肺高压 2 左心疾病引起的肺高压 肺高压分类 WHO DanaPoint 2008 对疾病认识的不断深入 COPD间质性肺疾病其他伴有阻塞性或限制性通气障碍的肺病睡眠呼吸障碍慢性高原病支气管肺发育不良 BPD 发育异常 收缩性心力衰竭舒张功能障碍心脏瓣膜病 5 病因未明和 或多因素引起的肺高压 血液系统功能失调骨髓异常增生 脾切除系统性疾病肺朗汉氏细胞组织细胞增多症 多发性神经纤维瘤病代谢性疾病糖原累积症 家族性脾性贫血 甲状腺疾病先天性心脏病左向右分流先心病之外先心病其它 肿瘤性阻塞 纤维组织性纵膈炎 透析慢性肾功能不全 肺动脉高压 我们面临的新挑战 肺动脉高压 病因复杂机制不清 病死率高预后极差 漏诊率高达70 治疗方案不统一费用高 肺动脉高压 PulmonaryArterialHypertension PAH NYHA心功能分级中位存活期 月 NYHAI级和II级58 6NYHAIII级31 5NYHAIV级6 0 D Alonzoetal AnnInternMed1991 115 343 9 NIH注册研究存活率1年3年5年68 48 34 传统 治疗下中位存活期 2 8年 肺动脉高压 心血管系统的 恶性肿瘤 最新诊断标准 海平面 静息时 右心导管所有类型肺高压 肺动脉平均压 mPAP 25mmHg 诊断肺动脉高压 尚需排除左心功能不全 毛细血管后肺高压 如肺毛细血管嵌顿压 PCWP 或左房压 LAP 或左心室舒张末期压 LVEDP 15mmHg PVR 3WOOD新指南删除肺动脉收缩压 35mmHg 运动时mPAP 30mmHg肺高压的实质是肺血管阻力 PVR 的增加肺动脉压力只是表现形式 PAP PVR CO严重患者 肺动脉压可能并不很高 即肺动脉压与病情不成正比患者症状和预后取决于PVR对右心功能和心排血量的影响 肺动脉高压定义 血流动力学概念 Time PAP PVR CO Pre symptomatic Compensated Symptomatic Decompensating SymptomThreshold RVFailure Declining Decompensated RAP 肺动脉高压 进行性疾病 1 Rho激酶抑制剂 肺动脉高压的治疗 肺高压患者Rho激酶活性增加 特发性肺动脉高压患者 IPAH 的肺动脉血管中Rho激酶 ROCK I和ROCK II 的表达明显高于正常对照组 Control CircJ2006 7 174 178 Rho激酶抑制剂 法舒地尔是最早发现的Rho激酶抑制剂 1996年在日本上市 最早用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛及其引起的脑缺血症状 近年对肺动脉高压发病机制的进一步深入研究发现Rho激酶与肺动脉高压发生发展密切相关 肺动脉高压时Rho激酶活性增加 肺血管内皮细胞功能紊乱 肺动脉平滑肌收缩和增殖 肺动脉压增加 Rho激酶抑制剂 Rho激酶抑制剂通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶 MLCP 活性使肌球蛋白轻链 MLC 脱磷酸 肺血管平滑肌舒张 保护肺动脉内皮细胞 促进NO合成释放 减轻肺血管壁炎症 缓解肺动脉平滑肌痉挛 降低肺动脉压 上调eNOS活性 改善内皮细胞功能 低氧引起的eNOS表达的降低是通过Rho激酶介导的 fasudil可以上调eNOS的表达 防治低氧诱导的PAH Circulation 2002 106 57 62 减轻炎性反应 降低肺动脉压力 HeartVessels2010 255 144 149 法舒地尔通过降低hsCRP 明显降低肺动脉压力 肺动脉压力的改变 P 0 05 冠状动脉狭窄处 PediatrCardiolDOI10 1007 s00246 2008 9315 z 抑制平滑肌收缩 舒张肺血管 不同于其他血管扩张剂 法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血管系统 这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点 Rho激酶抑制剂治疗PAH p 0 005 p 0 05 p 0 02 mPAP平均肺动脉压 mTPR全肺阻力 下降 患者病情得到明显改善 CI心指数 上升 患者心脏功能得到改善 SAP全身动脉压无明显下降 不会造成患者低血压 CircJ2006 70 174 178 基线至法舒地尔治疗后30分钟时参数的变化 与传统治疗药物比较 法舒地尔能够明显降低患者肺动脉压 EurRespirJ2010 36 800 807 Rho激酶抑制剂治疗PAH疗效 Rho激酶抑制剂治疗PAH地位 川威对PAH患者急性血流动力学影响研究 同济大学附属上海肺科医院肺循环科荆志成 目的 前瞻开放对照临床研究 以选择性肺血管扩张药物 万他维 为参照 评价 川威 对PAH患者急性血流动力学影响入选标准 mPAP 平均肺动脉压 25mmHg PVR 肺血管阻力 3WoodUIPAH 特发 或CTD PAH 结缔组织病相关的肺高压 年龄14 65岁 WHO肺高压功能II III级 病情稳定拟行右心导管检查和急性肺血管扩张试验方法 吸入万他维和泵入法舒地尔 结果 吸入万他维和泵入法舒地尔对血流动力学参数影响的比较 同济大学附属上海肺科医院肺循环科荆志成 川威对PAH患者急性血流动力学影响研究 结论 初步研究结果提示 静脉泵入法舒地尔具有和吸入伊洛前列素类似的选择性肺血管扩张作用 对体循环血压影响明显小于对肺循环影响和吸入伊洛前列素相比 法舒地尔增加PAH患者CO作用较强急性期用药安全 耐受性良好 方法 静脉内应用静脉内 60