氯霉素片工艺验证方案.doc

第14页 共15页起 草： 日 期：审 核： 日 期：批 准 ： 日 期：生效日期： 签 字：验证小组会签姓名部门职务或岗位签字日期拷贝号：变更记载：制定（变更）原因及目的： 为确证在规定的条件下，氯霉素片生产工艺能始终如一的生产出质量可靠的氯霉素片。修订号批准日期生效日期000102分发部门生产技术部 份质量部QA 份质量部QC 份一 车 间 份二 车 间 份三 车 间 份设备动力科 份物 控 部 份总 经 办 份综 合 部 份氯霉素片工艺验证方案1. 适用范围本方案适用于固体制剂车间氯霉素片工艺的验证。2 职责生产车间：负责工艺验证方案的起草及验证的组织实施。综合部：负责协助新工艺验证方案的起草。QA现场监控员：协助验证方案的组织实施。质量部QC：负责按计划完成工艺验证方案中相关检验任务，确保检验结论正确可靠。QA验证管理员：负责验证工作的管理，协助工艺验证方案的起草，组织协调验证工作，并总结验证结果，起草验证报告。质量部经理：负责工艺验证方案及报告的审核。质量总监：负责工艺验证方案及报告的批准。3 概述：3.1 验证目的 固体制剂车间修建完毕后，因车间的厂房设施、HVAC系统、纯化水系统均为新系统，已经验证合格；主要的生产设备、样品取样及检验方法均已验证合格；人员已培训合格并取得上岗证；故结合生产实践拟在试生产的同时进行工艺验证，以确证在规定的条件下该生产工艺能始终如一的生产出质量可靠的氯霉素片。在新车间试生产的同时对氯霉素片生产工艺进行三个批次的验证。3.2 氯霉素片生产工艺简介3.2.1 规格：0.25g3.2.2 处方、批投料量物料编号原、辅料名称处方量（g）（1000片）批配料量()(12.5万片)Y026氯霉素250.031.25F006蔗糖10.01. 25F007淀粉12. 41.55F004硬脂酸镁1.40.175F011羧甲基淀粉钠1.40.175F006蔗糖（包衣用）18.75F002滑石粉10.7F012明胶188.0 gF010虫蜡30gF013柠檬黄3.86gF014亮兰3.34g合计273464.5说明3.2.3 主要原辅料、包装材料规格及供应厂商详见氯霉素片工艺规程及供户档案。3.2.4 主要设备一览表：(见下页)序号设备名称设备编码型号技术规格数量材质生产厂家1.漩涡式振荡筛050101SXZ515100-1300kg/h1不锈钢成都永泰2.漩涡式振荡筛050102SXZ515100-1300kg/h1不锈钢成都永泰3.电子台称J3201ATCS-1201上海英展4.电子台称J3202ATCS-1201上海英展5.高速混合制粒机050402GHL-200120/次1不锈钢江苏一步干燥6.多向运动混合机050302HDJ-180120/次1不锈钢成都永泰药机7.压片机050501ZP1246万片/h1不锈钢上海天和8.筛片机0505021上海天和9.包衣机050701BTJ-80040/次1不锈钢江苏瑰宝10.自动数粒机060104DS1000-2000粒/分1江苏省激光研究所11.自动贴标机060103KK916120瓶/分1皇将精密工业公司12.自动捆扎机060202KZB11温州兄弟包装机械13.轻质皮带输送机0603YQ3.3/3.01四川东华包装14.热风环烘箱070201CT-C-1不锈钢江苏一步干燥厂15.摇摆式颗粒机050403YK160300/h1不锈钢常州创宏设备厂16.喷码机0602031达嘉公司3.2.5 工艺流程图氯霉素物料工序检验入库中间站配料、过筛预混配料、过筛蔗糖 淀粉 制软材制颗粒 80目 80目8%淀粉浆 干燥整粒硬脂酸镁 14目 过筛总混羧甲基淀粉钠 氯霉素颗粒 80目压片素片 包衣材料包糖衣待包装糖衣片内分装材料内分装外包装外包装材料入库注：虚线框内为三十万级洁净区。4 验证内容4.1 单元项目：氯霉素颗粒制备4.1.1 执行文件4.1.1.1 粉碎、过筛SOP、固体口服制剂配料SOP、制粒SOP、烘料SOP、混合SOP、生产过程现场监控管理程序4.1.1.2 氯霉素片配料、过筛生产记录、制粒生产记录4.1.1.3 物料取样SOP、氯霉素颗粒检验操作规程4.1.1.4 粉碎机使用、维护保养SOP、粉碎机清洁SOP4.1.1.5 漩涡式振荡筛使用、维护保养SOP、漩涡式振荡筛清洁SOP4.1.1.6 快速混合制粒机使用、维护保养SOP、快速混合制粒机清洁SOP4.1.1.7 摇摆式颗粒机使用、维护保养SOP、摇摆式颗粒机清洁SOP4.1.1.8 热风循环烘箱使用、维护保养SOP、热风循环烘箱清洁SOP4.1.1.9 三维混合机使用、维护保养SOP、三维混合机清洁SOP4.1.2 试验条件4.1.2.1 严格按批生产记录规定配料、过筛，由QA现场监控员对过筛后损耗量进行确认。4.1.2.2 将辅料投入快速混合制粒机内，启动混合档，预混3分钟；将配好的粘合剂加入快速混合制粒机中，启动混合档及切碎档，搅拌制粒2分钟，出料。4.1.2.3 将制好的湿颗粒均匀放入96个烘盘中，厚度约为2-3cm，设定温度655，干燥2小时，每半小时由QA现场监控员在四架烘车的上、中、下烘盘中分别取样3g，混合后称取10g，用水分快速测定仪检测水分是否符合要求。4.1.2.4 将干燥后的颗粒投入摇摆式颗粒机，用14目不锈钢筛进行整粒。4.1.3 评估项目及标准4.1.3.1 每种物料过筛后损耗量（1-过筛后的量/过筛前的量）100%不超过5；4.1.3.2 颗粒干燥后水分： 3.0%。4.1.4 检验方法4.1.4.1 水分测定按水分快速测定仪使用SOP进行，判定其是否符合规定。4.1.5 制粒验证记录见表一。4.2 单元项目：氯霉素颗粒总混4.2.1 执行文件4.2.1.1 氯霉素片总混生产记录、生产过程现场监控管理程序；4.2.1.2 多向运动混合机使用、维护保养SOP、多向运动混合机清洁SOP；4.2.1.3 物料取样SOP、氯霉素颗粒检验操作规程。4.2.2 试验条件4.2.2.1 按批生产记录将处方量的硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠与干颗粒总混，分别进行10钟后，由QC检验人员用取样器在图示位置取10个样，每点约取1g，分别检测10个样品中氯霉素含量，计算RSD值。将10个样品混合，取样，对其外观、水分进行检测。4.2.3 评估项目及标准4.2.3.1 外观性状：本品应为白色或微带绿色的颗粒，颗粒均匀，色泽一致；4.2.3.2 含量：82.092.0%；4.2.3.3 含量均匀性：RSD6.0%；4.2.3.4 水分：3.0%4.2.4 检验方法4.2.4.1 水分测定将所取颗粒按水分快速测定法测定颗粒中水分。4.2.4.2 含量测定将所取10点样品分别按氯霉素颗粒检验操作规程中含量测定法进行测定，并计算RSD值。4.2.5 总混验证记录见表二。4.3 单元项目：压片4.3.1 执行文件4.3.1.1 压片SOP、氯霉素片压片生产记录、生产过程现场监控管理程序4.3.1.2 旋转式压片机使用、维护保养SOP、压片机清洁SOP4.3.1.3 物料取样SOP、氯霉素素片检验操作规程。4.3.2 试验条件4.3.2.1 环境温湿度：1826，相对湿度：4565%RH4.3.2.2 调试设备，使所压片硬度为3040N，记录转速及压片机压力，调机结束后由QA现场监控人员取样20片对外观、硬度进行检验、记录。以后每隔半小时由QA现场监控人员取样对上述指标进行检验。（片重差异由验证协调员根据批生产记录中片重差异-R图进行判定）4.3.2.3 在压片结束前10分钟，设定下列极限条件考查片子硬度对溶出度的影响：（在此极限条件下的产品单独包装，做好标识，作为残片处理，不得流入下工序）l 调节设备，使片硬度为25N左右。由QA现场监控人员取样一次测硬度、片重差异，并取样12片，送QC进行溶出度测定。l 调节设备，使片硬度为30N左右。由QA现场监控人员取样一次测硬度、片重差异，并取样12片，送QC进行溶出度测定。l 调节设备，使片硬度为40N左右。由QA现场监控人员取样一次测硬度、片重差异，并取样12片，送QC进行溶出度测定。4.3.3 评估项目及标准4.3.3.1 性状：本品应为白色或微带黄绿色的片，外观完整光洁，色泽均匀。4.3.3.2 片重差异：7.0%；4.3.3.3 硬度：正常条件时3040N；4.3.3.4 溶出度：85%4.3.4 检验方法4.3.4.1 片重差异测定生产时每次抽查10片样品，每粒装量与平均装量比较，均应在7.0%以内；QA每次抽查20片样品，测试每片的重量，计算平均重量。每片重量与平均重量相比较，应在7.0%以内，超出片重差异限度的不得多于2片，并不得有1片超过限度1倍。4.3.4.2 硬度测定按硬度仪使用SOP对硬度进行测定。4.3.4.3 溶出度测定按氯霉素素片检验操作规程进行测定。4.3.5 压片验证记录见表三（包括检验报告）4.4 单元项目：包衣4.4.1 执行文件4.4.1.1 包衣SOP、氯霉素片包衣生产记录、生产过程现场监控管理程序4.4.1.2 包衣机使用、维护保养SOP、包衣机清洁SOP4.4.2 试验条件4.4.2.1 将检验合格的素片按批生产指令分两次投入包衣锅，按批生产记录要求设定工艺参数。4.4.2.2 在包完隔离层、粉衣层、糖衣层、色糖层、打光和干燥后，由QA现场监控人员取样20片送质量部QC进行外观及溶出度检查，以考查包衣质量及包衣对溶出度的影响。4.4.3 评估项目及标准4.4.3.1 外观性状：包衣片表面光滑平整，色泽均匀，无斑点。4.4.3.2 溶出度：75%4.4.4 溶出度检验方法按氯霉素片检验操作规程进行。4.4.5 验证记录见表四。4.5 成品由质量部QC进行成品抽样检验，并提供成品检验报告书。表一、颗粒制备验证记录品名： ，批号： 操作项目配料过筛过筛减损量氯霉素蔗糖粉淀粉硬脂酸镁羧甲基淀粉钠QA现场监控员操作项目颗粒干燥水分%干燥0.5h干燥1h干燥1.5h干燥2h干燥 hQA现场监控员接受标准过筛减损量各物料过筛减损量均不超过5水分3.0%结论 QA验证协调员： 检验人： 复核人： 表二、总混验证记录品名： ，批号： 总混时间项目10min取样点12345678910含量(%)含量平均值(%)S(%)RSD(%)水分%外观性状接受标准外观性状本品应为白色或微带绿色的颗粒，颗粒均匀，色泽一致。水分3.0%含量每点含量均在82.092.0%之间含量RSD6.0%结论 QA验证协调员： 检验人： 复核人： 表三、压片验证记录品名： ，批号： 正常运行条件硬度3040N；压力5060KN；转速405转/分 取样时间测试项目 调机结束30min60 min90 min120 min150 min180 min210 min240 min270 min300 min硬度片重差异 极限条件1控制片硬度为25N左右测试项目硬度片重差异测试结果极限条件2控制片硬度为30N左右测试项目硬度片重差异测试结果极限条件3控制片硬度为40N左右测试项目硬度片重差异测试结果接受标准外观性状本品应为白色或微带黄绿色的片，外观完整光洁，色泽均匀。硬度正常条件：3040N片重差异每片重量与平均重量相比较，应在7.0%以内，超出限度的不多于2片，并不得有1片超过限度1倍。结论 QA验证协调员： 备注：此表由QA现场监控员填写。检验： 复核： 续表三、压片验证记录品名： ，批号： 正常运行条件硬度3040N；压力5060KN；转速405转/分 取样时间测试项目 调机结束30 min60 min90 min120 min150 min180 min210