Hippo信号通路简介.doc

Hippo信号通路简介名字的由来：其关键组成成员蛋白激酶Hippo突变能使组织增生，在果蝇中的表型看上去很像河马。The Hippo signaling pathway, also known as the Salvador/Warts/Hippo (SWH) pathway。【1】主要功能 参与细胞的增殖及程序性死亡的调控。参与癌症的形成。1. Yki/YAP/TAZ是原癌基因。YAP过表达可以解除细胞的接触抑制(contact inhibition)。 多种癌症中可以发现Hippo signaling的基因突变（如 乳腺癌中可发现Fat4突变）2.调控生物体器官的大小。(器官再生)在小鼠肝脏过表达Yap，发现其因为细胞增生，大小扩大了3倍左右。停止过表达Yap，肝脏能恢复正常大小。- 将细胞膜上的信号(细胞与细胞贴近的程度等)传递到细胞核中。和细胞极性及细胞骨架相关。【2】信号通路的成员G. Halder and RL. Johnson, 2011Fat(FAT1-4 - mammals) 功能：receptor ps 配体未知 类别：跨膜蛋白，atypical cadherinDachsous (Ds) 功能：未知 类别：跨膜蛋白，atypical cadherinCrumbs (Crb)功能：独立于Fat之外，保证Ex的apical定位。类别：transmembrane apical determinantKibra-Ex-Mer (KEM) complex 功能：和hippo通路有物理上的互作，可能使得hippo通路上的关键组分定位在的细胞膜上，以便激活。Fat可能通过Ex来激活Hippo通路。Ex可直接结合并抑制Yki的活性。Expanded (Ex)(FRMD6/Willin - mammals) 类别：FERM domain-containing proteinsKibra (KIBRA - mammals) 类别：WW domain-containing proteinMerlin (Mer)(NF2 in mammals) 类别：FERM domain-containing proteinsFour-jointed (Fj)功能：将Fat与Ds胞外的部分磷酸化，来影响它们的相互作用和活性。 ps Fj和Ds在果蝇翅成虫盘的表达区域是互补的。类别：Golgi-localized kinaseDiscs overgrown (Dco)功能：在Ds结合的情况下磷酸化Fat的胞外段使其激活。类别：the cytoplasmic kinaseLowfat (Lft)功能：结合Fat和Ds的胞内部分，维持其稳定性。类别：cytoplasmic proteinDachs 功能：结合Wts并促进其降解。Fat可能通过抑制Dachs来激活Hippo信号通路。 类别：unconventional myosinpalmitoyltransferase Approximated (App)功能：调控Dachs的位置，激活其活性。类别：类棕榈酸转移酶Striatin-interacting phosphatase and kinase (STRIPAK)功能：将Hippo蛋白的活性结构域去磷酸化，以抑制其活性。类别：protein phosphatase 2A (PP2A)Hippo (Hpo)(MST1/2 - mammals) ps 河马 功能：将Warts磷酸化 类别：Ste-20 family of protein kinase, serine/threonine kinasesSalvador (Sav)(WW45 - mammals) 功能：结合hpo，被其磷酸化，同时可能发挥支架(scaffold)的功能，协助Wts被hpo磷酸化。 类别：WW domain-containing protein,(保守的，包含大量tryptophan and an invariant proline的aa序列)Warts (Wts)(LATS1/2 - mammals) ps 肉疣 功能：磷酸化激活后，可以使Yki磷酸化(S111, S168, S250) 类别：nuclear DBF-2-related kinaseMob as tumor suppressor (Mats) 功能：协助Wts 类别：KinaseYorkie (Yki)(YAP/TAZ - mammals) ps 约克夏犬,小狗 YAP：Yes-associated protein。 TAZ：transcriptional coactivator with PDZ-binding motif功能：原癌基因。在激活状态下，结合Sd后入核，并驱动下游基因(如cycE(促进细胞分裂), diap1(降低apoptosis), bantam microRNA(正调控细胞增殖)等)表达。 同时激活Hippo pathway上游调控因子，如kibra, crb, fj,实现负反馈调控。 被Wts磷酸化后失活。 类别：transcriptional coactivatorScalloped (Sd) 功能：和Yki共同促进下游靶基因的表达。 类别：transcription factor 14-3-3 proteins ps 得名自其在离子交换层析、淀粉凝胶电泳上的迁移率 功能：结合168 serine被磷酸化的Yki, 阻止其入核。 类别：family of conserved regulatory molecules，可以通过结合蛋白质来调控许多信号通路。Homothorax (Hth) Teashirt (Tsh)MadWW domain binding protein 2 (Wbp-2).功能：结合Yki，参与下游基因的表达类别：transcription factor【3】成员之间的关系 signaling cascade概述：Hippo（+Sav） - Wats（+Ma