浅析HIT：心外科术后隐性杀手

浅析HIT 心外科术后隐性杀手 2012年6月 我们的监护室 患儿男性 1岁8月 体重9kg诊断 复杂先心病 室间隔缺损型肺动脉闭锁 动脉导管未闭停机后低心排 经手术切口行右房 主动脉ECMO辅助 延迟关胸 第13d脱离ECMO 辅助290hICU内输注血制品 腹膜透析 抗感染 强心 利尿 营养支持 第41天转出第62天出院 HIT释义 英译汉 vt vi 打 打击 碰撞vt 击 球 在精神上 打击 某人 猜中 迎合n 打 打击 碰撞 演出等 成功 批评 讽刺vi 风暴 疾病等 袭击 抨击 偶然 碰上 突然 想到 与on upon连用 Heparin InducedThrombocytopenia肝素诱导血小板减少症肝素抗凝治疗过程中 血小板计数较基础值下降50 或绝对值低于150 109 L 停用肝素后血小板计数恢复正常 专业术语 肝素诱导血小板减少症 多见于肝素治疗第5 14天 血小板计数相对值下降50 或绝对值降至50 80 109 L 停药后4 14天恢复正常 主要危害并非出血 而是血栓栓塞 若合并血栓形成 称作肝素诱导血小板减少症伴血栓形成 heparin inducedthrombocytopeniaandthrombosis HITT 可致深静脉血栓形成 肺栓塞 肢体坏疽 急性心梗 脑卒中等致命性并发症 与免疫相关药物副反应 产生针对血小板因子 PF 4和肝素复合物的抗体 可视作医源性损害之一 U S EstimatedCausesofAccidentalDeaths 1000 40 000 90 000 Deathsperyear Medicalerrorspercent 流行病学 既往认为罕见 容易被忽视 确诊有难度 但实际发生率并非很低 除停用肝素外尚无特异性治疗 国内暂无流行病学调查 国外最早1970年报道 1990年后呈上升趋势 肝素治疗人群HIT发病率0 5 5 病死率可达30 美国每年约1200万人 1 3住院患者 因心血管手术 动静脉留置管 SwanGanz导管 PCI或IABP或ECMO 防治深静脉血栓 肺栓塞 急性冠脉综合症等行肝素治疗 约36万人罹患HIT 12万人伴血栓症 3 6万人死亡 NEnglJMed1995 332 1330 5 Blood2005 111 20 2671 83 流行病学 实际发生率 应用牛肝素 猪肝素应用普通肝素 低分子量肝素 磺达肝癸钠 fondaparinux 静脉注射 皮下注射外科 内科 产科使用剂量大且长者更多见 第5d始 第10 14d为高峰 病重 如败血症 高龄患者多见黑人 白人 女性 男性 AnnuRevMed2010 61 77 90 普通肝素UFH 1916年Mclean首先从肝脏发现而得名 人或动物体内一种天然抗凝物质 由肝 肺 肠粘膜 网状内皮系统等肥大细胞分泌 主要从牛肺 肝素钙 或猪小肠黏膜 肝素钠 提取 异质性物质 平均相对分子质量约15 000 由氨基葡聚糖 葡萄糖醛酸 硫酸等聚合的酸性黏多糖 体内最强的有机酸 带较强负电荷 当静脉或动脉血栓形成时需迅速抗凝 仍是首选 普通肝素UFH 主要通过与抗凝血酶AT 结合 形成AT 肝素复合物 加强AT反应1000倍 抑制F aF a 共同通路 抑制 a a a 内源途径 由于全身抗凝起效迅速 容易被鱼精蛋白拮抗 ACT监测方便 ACT延长与肝素剂量呈线性关系等 故UFH适合心脏外科体外循环 ACT APTT及TT是监测肝素效果主要指标 主要副作用自发性出血 血小板减少 低分子量肝素LWMH 提取UFH小分子部分 平均分子质量约5 000 很少与血小板结合 对因子 a抑制比对 a强3 5倍 生物利用度达100 皮下注射t1 2长达4 7h 故副作用较UFH小 WHO规定LMWH抗 a 抗 a活性比值 2 5 由于抑制凝血酶活性不如UFH 难以监测 不能鱼精蛋白拮抗等 故LWMH不适合体外循环 HIT发病机制 凝血级联反应 肝素作用机制 EurHeartJ1998 Suppl19 8 NEnglJMed1996 334 724 HIT发病机制 血小板活化脱 颗粒 PF 4被释放入血与肝素结合 构象改变形成抗原 以T细胞依赖方式诱导抗PF 4 肝素抗体 又称HIT抗体 80 为IgG PF 4 肝素 抗体免疫复合物与邻近血小板Fc IIa受体结合 导致更多血小板活化 聚集 更多PF 4和促凝促炎微颗粒 如血清素 组胺 血小板生长因子及Ca2 释放 凝血酶大量产生 此过程周而复始 一方面使血小板数量急剧下降 另方面导致矛盾性血栓形成 PF 4 肝素 抗体免疫复合物还损伤 活化内皮细胞 并作用单核细胞 释放组织因子 增加血栓形成风险 PF 4本身减弱肝素抗凝作用致高凝 AnnThoracSurg2003 76 2121 31 HIT发病机制 血小板减少原因 活化血小板寿命缩短 血小板聚集形成血栓时被消耗 聚集血小板结合内皮细胞 白细胞后被清除 心脏手术后25 51 HIT抗体 只有1 2 临床HIT 血小板减少合并或不合并血栓形成 再次手术和心脏移植发生率提高 发病与高浓度PF 4 高滴度IgG 血小板Fc受体密度和多型性增高等相关 非免疫可诱发免疫反应 HIT抗体活动期达50天 抗原存在期达85天 HIT临床特点 血清HIT抗体阳性者分型 隐性HIT 产生HIT抗体 但无血小板减少症 HIT 产生HIT抗体 同时伴有血小板减少症 HITT 产生HIT抗体 同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症 即HITT HIT临床特点 临床分为两型 型最常见 非免疫介导 主要在初次UFH后1 3天 由大剂量肝素引起血小板 纤维蛋白原结合 表现为血小板计数一过性轻微减少 可自行恢复 3天内 预后较好 型属于自身免疫反应 多发生在肝素治疗后5 14天 表现为明显血小板减少 100 109 L 持续时间较长 可引起四肢血管闭塞或动静脉血栓栓塞 预后较差 血小板计数进行性下降往往首发症状 常见于应用肝素5天后 停药5 7天以上恢复正常 动脉栓塞常见于脑 外周动脉或留置导管 导致卒中 四肢或器官缺血和梗死 静脉血栓形成更常见 多见下肢深静脉 肺动脉 可因坏疽截肢 10 20 肝素注射部位痛性红斑 硬结或皮肤坏死 2 3 HIT出血性肾上腺坏死 HIT临床特点 特殊类型 速发型指近期肝素接触史并HIT抗体阳性者 约25 再次肝素治疗后24h内 甚至数小时数分钟 血小板计数急剧下降 可在UFH静脉注射2 30min或皮下注射2h后 发热寒战 低血压和 或心动过速 肺高压 头痛 腹泻等急性全身反应 迟发型指停用肝素后数天或3周以上 血小板计数中度下降 患者可能已出院 因为血栓症返院 自发型指临床症状和血清学均提示 但无明显肝素接触史 疑诊症状 轻至中度血小板减少 通常合并血栓形成肾上腺出血性坏死 2 3 华法林诱导静脉栓塞性下肢坏疽静脉注射肝素5 30min后发热 寒战 潮红 一过性健忘等肝素注射部位皮损 10 20 既往3月内肝素治疗者出现血小板计数迅速下降肝素治疗5天出现血小板计数下降 50 即使绝对值 150 x109 L HIT实验室检查 血小板计数监测 先测基础血小板计数 应用肝素24h内测1次 若30min内急性全身反应或呼吸循环神经等症状 测血小板计数与基础值比较 UFH期间隔日测1次直至停用 预防剂量UFH LMWH 由UFH换LMWH UFH冲洗留置管时 每2 3d测1次 功能性测试 肝素诱导血小板聚集试验 heparin inducedplateletaggregation HIPA 较简单 敏感性特异性均不足 5 羟色胺释放试验 serotoninreleaseassay SRA 敏感度90 98 特异度达95 被视为 金标准 免疫学检测 ELISA和PaGIA法检测HIT抗体IgGIgAIgM 敏感度97 100 特异度74 86 对心脏手术者阴性预测率 95 MayoClinProc2005 80 988 90 EurJCardiothoracSurg2005 27 138 49 HIT诊断 接受肝素治疗时 血小板 150 109 L 停用肝素后 血小板计数恢复正常 并发血栓栓塞性疾病 结合HIT抗体检测 除外其他导致血小板减少原因 HIT诊断 4T评分系统 6 8分高度可能 4 5分中度可能 0 3分低度可能 HIT鉴别诊断 假性血小板减少 如血液稀释 血小板生成减少 如骨髓抑制 血小板破坏增加 如抗磷脂综合症 VAD及其他药物诱导性血小板减少 弥散性血管内凝血 血栓性血小板减少性紫癜 输血后紫癜 HIT治疗 高度警惕 早诊早治停用UFH和LMWH 避免一切潜在肝素来源抗血小板聚集 应用凝血酶直接抑制剂 DTI 和抗Xa制剂以降低血栓形成风险不提倡输注血小板 避免早期使用华法林对单纯血小板减少者 治疗至血小板计数恢复后2 4周 对血栓形成者则持续3 6月 HIT治疗目前推荐替代药物 来匹卢定Lepirudin 重组水蛭素 证据1C 阿加曲班Argatroban 证据1C 比伐卢定Bivalirudin 证据2C 磺达肝癸钠Fondapafinux 证据2C 达那肝素Danaparoid 证据1B 阿加曲班 argatroban DTI代表性药物 竞争性 可逆性地结合凝血酶催化部位使灭活 使纤维蛋白原不能与凝血酶结合而抑制凝血 不依赖体内AT水平 抑制血小板聚集却不影响生成 20ml 100mg 支 推荐剂量2 g kg min静注 目标APTT延长至基线1 5 3 0倍 美国FDA批准用于预防 治疗HIT和HITT 为降低出血风险 主张降低剂量并监测APTT CanJHospPharm2009 62 290 7 维生素K拮抗剂 VKA VKA应用初期 蛋白C 蛋白S下降易致一过性高凝状态 若诊断HIT应停用且VitK5 10mg拮抗 HIT血小板明显下降阶段不能应用VKA DTI治疗后血小板上升 150 109 L 可加口服华法林 但首剂不加量 同时满足以下条件方可停DTI单用VKA 血小板计数恢复正常并达平台期 INR达标后48h DTI等与华法林重叠最少5d 总抗凝时间最少2 3月 HIT治疗 对重症HITT者血浆置换 去除血循环免疫复合物 PF 4 肝素 抗体 HIT抗体及血小板促聚集凝血因子 很快停止血栓形成 立即发挥作用 代偿应用非肝素抗凝药物起效时间 血小板可很快恢复正常 HIT预防 倾向选择猪源性而非牛源性肝素 倾向选择LMWH而非UFH 尽早开始口服抗凝药物 减少肝素应用时间 尽可能减少留置导管肝素冲洗 密切监测血小板计数 尤其肝素治疗10000IU d或超过5天 HIT敏感抗体检测阴性后短暂使用肝素 复发HIT危险性较小 HIT在心脏手术的处理 术前确诊或高度怀疑者 应用肝素联合抗血小板药物 如阿斯匹林 PGI2 应用非肝素抗凝药物替代 如达那肝素 重组水蛭素 阿加曲班 术前应用纤维蛋白原降解药物 如蛇毒蛋白酶 急性HIT心脏手术时使用非肝素抗凝药物有报道 但缺乏大样本 前瞻 随机 对照研究 结论不肯定 抗凝效果监测困难 无有效拮抗剂 HIT抗体转阴后非肝素抗凝药物致出血并发症远大于再次使用肝素致HIT风险 因此 建议体外循环术中肝素抗凝 术毕鱼精蛋白拮抗 术前 术后可考虑非肝素抗凝药物 心脏移植防治HIT 需明确心脏移植受者有无HIT抗体 应用UFH仅限于手术过程 不建议LMWH 因t1 2更长 且不能被鱼精蛋白完全中和 有HIT病史者若血小板计数恢复但HIT抗体存在 可在术前 术后选用非肝素抗凝药物 肝功异常而肾功正常 可选来匹卢定 达那肝素或磺达肝癸钠 肾功异常而肝功正常 可选常规剂量阿加曲班或减量来匹卢定 肝肾功能异常 应用减量阿加曲班或比伐卢定 a类推荐C级证据 第9届ACCP指南 肝素使用人群中 临床HIT风险 1 者 用药第4 14天常规每2 3天血小板计数 2C 或直接停药 临床HIT风险 1 者 不予监测血小板计数 2C 肾功能正常HIT患者 推荐阿加曲班 来匹卢定 达那肝素 2C HITT合并肾功能异常者 推荐阿加曲班 2C 急性或亚急性HIT患者急诊心脏手术时 推荐比伐卢定