病毒性肝炎2015治疗指南

1 病毒性肝炎2015治疗指南 病毒性肝炎类型划分 甲型肝炎病毒 HAV RNA乙型肝炎病毒 HBV DNA丙型肝炎病毒 HCV RNA丁型肝炎病毒 HDV RNA戊型肝炎病毒 HEV RNA 慢性肝炎治疗标准 指南 抗病毒治疗干扰素普通干扰素 长效干扰素 聚乙二醇化干扰素 2a 2b 核苷 酸 类拉米夫定阿德福韦酯替比夫定恩替卡韦替诺福韦 慢性肝炎治疗原则 指南 抗炎 抗氧化 保肝治疗甘草酸制剂 水飞蓟素制剂 多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等 有不同程度的抗炎 抗氧化 保护肝细胞膜及细胞器等作用 临床应用可改善肝脏生化学指标抗纤维化治疗有研究表明 经IFN 或核苷 酸 类似物抗病毒治疗后 从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻 因此 抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效 但需要进一步进行大样本 随机 双盲临床试验 并重视肝组织学检查结果 以明确其疗效 干扰素抗病毒疗效的预测因素 可取得较好疗效的因素 1 治疗前ALT水平较高 2 HBVDNA 2 108拷贝 ml 4 107IU mL 3 女性 4 病程短 5 非母婴传播 6 肝组织炎症坏死较重 纤维化程度轻 7 对治疗的依从性好 8 无HCV HDV或HIV合并感染者 9 HBV基因A型 10 治疗12或24周时 血清HBVDNA不能检出 治疗前ALT HBVDNA水平和HBV基因型 是预测疗效的重要因素 干扰素治疗结束后HBsAg消失率 0 5年 3年 7 30 PEGIFN 2b HEPATOLOGY Vol 49 No 5 Suppl 2009S105 52周治疗结束 78周随访结束 0 10 20 30 40 50 7 5 7 7 Janssenetal Lancet2005 佩乐能治疗的HBsAg消失率 基因B型的HBsAg血清转换率更高 1 FlinkHJ etal AmJGastro 2006 101 297 303 2 HadziyannisS etal EASL2005 佩乐能 PEG IFNa 2b 1 PEG IFNa 2a 2 0 3 6 9 12 15 An 23 2 0 0 Bn 76 Cn 162 Dn 9 18 22 病人 21 24 佩乐能治疗HBeAg 乙肝长期随访结果 HBeAg 36 HBsAg 7 81 仍维持HBeAg 11 HBsAg 1 Janssenetal Lancet20052 Busteretal GastroenterologyVol135 No22008 达到HBeAg消失者的HBsAg消失率较高 1 Janssenetal Lancet20052 Busteretal GastroenterologyVol135 No22008 0 2 4 6 8 10 12 14 0 16 32 48 64 78 周 0 2 4 6 8 10 12 ALT HBVDNA ALT xULN 佩乐能 0 5 10 15 20 25 0 16 32 48 64 78 周 0 2 4 6 8 10 12 LogHBVDNA 佩乐能 LAM 宿主免疫诱导的ALT升高 病毒复制诱导的ALT升高 Flinketal Gut2005 根据肝炎发作的ALT预测应答 1 77 13 15 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 应答率 宿主自发 不确定 病毒诱导 Flinketal Gut2005P 0 001 N 17 N 24 N 26 根据肝炎发作的ALT预测应答 2 基线HBVDNA 109copies ml Janssen congresspresentation IFN LAM失败者 HBeAg血清转换率 NR Non responder不应答者 AmJGastroenterol2006 101 2523 佩乐能治疗普通IFN或拉米夫定失败者治疗前ALT 4 ULN 应答率 50 P 0 036 P 0 28 P 0 29 AmJGastroenterol2006 101 2523 Martijn Jetal Hepatology2006 44 721 727 周 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 10 9 8 7 6 5 4 3 2 0 4周早期下降 n 23 HBeAg消失 51 HBsAg消失 4 周 4 32周延迟下降 n 32 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 9 8 7 6 5 4 3 2 HBeAg消失 63 HBsAg消失 22 周 LogHBVDNA 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 11 10 9 8 7 6 52周治疗结束后下降 n 11 HBeAg消失 27 HBsAg消失 0 周 32 52晚期下降 n 13 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 9 8 7 6 5 4 3 2 HBeAg消失 31 HBsAg消失 0 周 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 10 9 8 7 6 0 78周无下降 n 44 HBeAg消失 11 HBsAg消失 0 HBeAg消失指78周随访结束时的应答率 HBVDNA延迟下降 4 32周 的应答率最高 干扰素的不良反应及其处理 1 流感样症候群表现在睡前注射IFN 或在注射干扰素同时服用解热镇痛药2 一过性外周血细胞减少如中性粒细胞绝对计数 0 75 109 L和 或 血小板 50 109 L 应降低IFN 剂量 如中性粒细胞绝对计数 0 5 109 L和 或 血小板 30 109 L 则应停药3 精神异常表现对症状重者 应及时停用IFN 必要时神经精神科诊治4 自身免疫性疾病5 其他少见的不良反应肾脏损害 心血管并发症 视网膜病变 听力下降和间质性肺炎等 应停止干扰素治疗 从指南更新到临床药物选择 18 19 LeungN etal Hepatology2006 44 Suppl1 554A Abstract982 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140 154 168 l l l l l l l PCR测得的HBVDNA平均改变 log10拷贝 毫升 治疗持续时间 天 ETV0 5mg N 33 l l l 6 97 24周时病毒载量的下降 4 12 对于基线HBVDNA较高的HBeAg 初治患者2周降低 4Log 平均值 ETV强效抑制HBV复制HBVDNA下降速度快 20 ChangTT etal HEPATOLOGY2010 52 886 893 ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善 抗HBV治疗停药指征 1 Yun FanLiaw 2008APASLguildelineforHBVmanagement HepatolInt 2008 2 263 283 EuropeanAssociationforthestudyoftheliver JounalofHepatology50 2009 227 242 Anna S F Loketal Hepatology 2009 50 1 36 中国 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期 p13 21 慢性乙肝不规范治疗的患者增多 多数患者不能坚持抗病毒治疗 63 2 自行中断过治疗 65 只能坚持1 3年的治疗1相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足 关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查2 1 庄辉 规范乙肝的抗病毒治疗 中国医学论坛报 2010 6 3 2 2009年7月6日中国肝炎基金会主办 百家医院与你同行百万患者共抗乙肝 调研数据分析报告 23 核苷 酸 类药物的耐药率 23 1 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 临床肝胆病杂志2011 27 1 1 162 EASLClinicalPracticeGuidelines managementofchronichepatitisB JHepatol 2009 50 2 p 227 42 3 LokAS131 6 1743 51 24 24 YangH etal Hepatology2003 38 705A LaiCL etal Hepatology2003 38 262A 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 恩曲他滨 V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250V 阿德福韦酯 YMDD 核苷 酸 类似物交叉耐药谱 25 核苷 酸 类药物治疗的安全性 1 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 临床肝胆病杂志2011 27 1 1 162 LokAS McMahonBJ Hepatology 2009 50 3 p 661 2 25 病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势株 抗病毒治疗 时间 HBV复制 F Zoulim etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29 强效抗病毒药物降低耐药的危险 F Zoulim etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29 高耐药基因屏障的药物不容易产生耐药 204 180 236 or181 野生型病毒 ADVr病毒 LdTr病毒 LVDr病毒 M204I LdT USprescribinginformationforEpivir HBV Hepsera Baraclude andTyzeka FungSK etal JHepatol2006 44 283 290 LocarniniS etal JHepatol2006 44 422 431 AhnSH etal Hepatology2007 46 Suppl 1 642A TenneyDJ etal AntimicrobAgentsChemother2004 48 3498 3507 Baraclude entecavir SummaryofProductCharacteristics Bristol MyersSquibbPharmaEEIG January2008 ETVr病毒 中国研究 拉米夫定联合阿德福韦酯HBVDNA转阴率高 邱源旺 等 乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究 第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编 72 4 120例拉米夫定耐药患者分4组 A组30例换用ADV B组30例ADV联合LAM治疗12周后 单用ADV C组30例ADV联合LAM D组30例换用恩替卡韦1mg 天 治疗144周 ETV1 0mg n 24 ADV10mg n 44 LAM ADV10mg n 36 预先 治疗病毒学 生化学 随机1 1 1 研究终点 2年 6个月病毒学 生化学 12个月病毒学 生化学 6月 12月 HJKimetal JournalofGastroenterologyandHepatology25 2010 1374 80 主要临床终点 6个月到研究结束期间HBVDNA下降次要临床终点 HBVDNA阴性 ALT复常 HBeAg转阴 转换 病毒学突破和基因型耐药 副作用 目的 比较拉米夫定 LAM 耐药患者换用恩替卡韦 ETV 单药 阿德福韦酯 ADV 单药或加用ADV联合治疗的疗效方法 韩国研究 拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究LAM ADVvsETV1 0mg n 104 LAM耐药患者联合ADV治疗HBVDNA转阴率最高 治疗6个月时 LAM ADV治疗组HBV DNA转阴 率显著高于换用恩替卡韦组和换用阿德福韦酯组 Kim H J etal JGastroenterolHepatol 2010 25 8 p 1374 80 结果 转阴 PCR检测HBVDNA 300copies mL 丙型肝炎的治疗 干扰素 利巴维林 HCV感染的预后 100位HCV急性感染 AdaptedfromAlterHF SeeffLB SeminLiverDis 2000 20 17 35 20 痊愈 80 持续感染 30 稳定 慢性 无进展 30 严重进展 40 不同程度进展 接受抗病毒治疗 50 持续应答 50 治疗失败 终末期肝病 HCC 肝移植 死亡 病毒学应答模式 持续性病毒学应答 治愈 无应答 基线 治疗 时间 复发 部分应答 HCVRNA阴性 HCVRNA 治疗中反弹 检测限 6月 2020 4 7 35 慢丙肝定义 何伶俐 慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新进展 华西医学 200924 12 3276 3279 慢性丙肝的定义抗HCV HCV RNA 维持6个月以上伴ALT 或ALT正常 HCV感染后慢性化率50 80 2020 4 7 36 丙肝治疗目标 清除或持续抑制体内的HCV 获得SVR稳定或减轻肝损害 阻止进展为肝硬化 肝衰竭或HCC改善患者的生活质量 特点 用药时机和时间不良反应疗效与基因型检测及评价如何坚持长期用药 疾病进展患者的比例 月 安慰剂 n 215 ITT人群 拉米夫定 n 436 P 0 001 拉米夫定