抗肿瘤药物肝脏毒性与治疗策略

抗肿瘤药物的肝脏毒性及治疗策略 肝功能的评价 转氨酶 敏感反映肝细胞的破坏情况 丙氨酸氨基转移酶 ALT 0 40IU L浓度 肝脏中最高对肝脏疾病而言 ALT比AST特异性更高 但ALT仍缺乏特异性 有多种原因能造成肝细胞膜通透性的改变 如 疲劳 饮酒 感冒甚至情绪因素等等 上述原因造成的转氨酶增高一般不会高于60个单位 转氨酶值高于80个单位就有诊断价值 肝功能的评价 天冬氨酸氨基转移酶 AST 0 37IU L浓度 心肌 肝脏 骨骼肌临床一般常作为心肌梗塞和心肌炎的辅助检查 当谷丙转氨酶 ALT 明显升高 谷草 AST 谷丙 ALT 比值 1时 就提示有肝实质的损害 肾功能衰竭会造成AST 而不是ALT 的假性降低 大多数肝脏病变可导致转氨酶浓度升高 但转氨酶的测量值与肝细胞坏死的程度并不成正比 肝功能的评价 碱性磷酸酶 ALP 是催化有机磷酯水解的一组酶 30 90u L分布于多个脏器 血清ALP主要来源于肝脏 骨骼和肠道 肝胆疾病引起ALP升高的原因可能是肝细胞破坏致其释放入血 或胆道淤积使各脏器产生的ALP无法分泌排泄 反流入血而引起ALP明显升高 肝功能的评价 ALP升高主要用于淤胆的诊断 约75 胆汁淤积的患者ALP升高至正常上限 ULN 的4倍以上 各种肝脏疾病均可能导致ALP升高至3倍水平 这种水平的升高缺乏特异性 有时也见于无肝脏受累的其他疾病 单纯ALP升高或与转氨酶升高不匹配 见于胆结石或肿瘤引起的部分胆道梗阻 淤胆型肝病的早期及肝外疾病 肝功能的评价 血清中的胆红素大部分来源于衰老红细胞被破坏后产生出来的血红蛋白衍化而成 在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做直接胆红素 未在肝内经过葡萄糖醛酸化的叫做间接胆红素 二者的和就是总胆红素 总胆红素的正常值为1 71 17 1 mol L 1 10mg L 直接胆红素的正常值为1 71 7 mol L 1 4mg L 间接胆红素的正常值为1 7 13 7 mol L 肝功能的评价 当血清总胆红素有很大增高时 人的皮肤 眼睛巩膜 尿液和血清呈现黄色 故称黄疸 当肝脏发生炎症 坏死 中毒等损害时均可以引起黄疸 胆道疾病及溶血性疾病也可以引起黄疸 一般来说小于34 mol L的黄疸 视诊不易察出 称为隐性黄疸 34 170 mol L为轻度黄疸 170 340 mol L为中度黄疸 340 mol L为高度黄疸 完全阻塞性黄疸340 510 mol L 不完全阻塞者为170 265 mol L 肝细胞性黄疸为17 200 mol L 溶血性黄疸 85 mol L 肝功能的评价 以直接胆红素升高为主常见于原发性胆汁型肝硬化 胆道梗阻等 以间接胆红素升高为主常见于溶血性疾病 新生儿黄疸或者输血错误等 肝炎与肝硬化病人的直接胆红素与间接胆红素都可以升高 肝功能的评价 谷氨酰转移酶 GGT 在反映肝细胞坏死损害方面不及谷丙转氨酶 ALT 但在黄疸鉴别方面有一定意义 健康人血清中GGT水平甚低 小于40单位 白蛋白及凝血时间 反映肝脏的合成能力 肝损伤的发生机制 免疫介导的肝损伤 药物作为抗原或半抗原进入体内后 激活体内的细胞免疫和体液免疫系统 通过淋巴因子 巨噬细胞和抗体依赖细胞介导的细胞毒以及免疫复合物损害肝脏 导致胆汁淤积和肝细胞坏死 肝损伤的发生机制 免疫介导的肝损伤的特点 服药开始后5 90d及离最后一次用药15d之内出现肝功能障碍 首发症状主要为发热 皮疹 皮肤瘙痒和黄疸 发病初期外周血嗜酸性细胞上升 达6 以上 或白细胞增加 药物敏感试验为阳性 血清中有自身抗体 多数情况下不需肝脏活检 然而在需要排除其他肝损伤病因 至今未知肝毒性药物的损伤等级情况下可进行肝活检 肝损伤的发生机制 代谢异常引起的肝损伤 遗传多态性导致药物代谢酶的活性降低 使药物原型和中间代谢产物增加 通过直接毒性作用损伤肝细胞 干扰肝细胞内的代谢过程 导致肝内胆汁淤积 脂肪变性和坏死 或直接破坏肝细胞的基本结构 导致细胞外漏 药物本身的毒性影响肝实质摄取干扰肝及有机阴离子的转运和排出 药物性肝损伤机制示意图 药源性肝损害的分型 急性肝损害 首次发病或肝功能持续时间在半年以内 肝细胞型 ALT上升至正常值2倍以上ALT ALP 5肝内淤胆型 ALT ALP 2混合型 ALT ALP均升高 2 ALT ALP 5 药源性肝损害的分型 慢性肝损害 两次发病或持续时间大于半年 慢性肝炎型慢性肝内淤胆型蓄积型肿瘤型 肝损伤的类型 肝细胞坏死药物在肝细胞内代谢后的中间毒性产物可造成肝细胞坏死 这些中间产物还可以与蛋白质结合 引起自身免疫性肝细胞损害 临床表现类似于病毒性肝炎 轻者表现为肝功能的异常 如转氨酶 胆红素 乳酸脱氢酶升高 重者可有恶心 呕吐 上腹疼痛 黄疸等类似于急性肝炎的表现 1 肝损伤的类型 肝细胞脂肪变性肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死 病理上表现为肝细胞内充满脂肪小泡 临床表现为血清转氨酶升高 肝区胀痛 或伴有恶心 呕吐 疲劳等 肝损伤的类型 线粒体损伤胆汁淤积化疗药物可引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器的损伤 或损害毛细胆管 小叶间胆管 引起胆管结构的破坏 硬化 引起肝内胆汁淤积 主要表现为血清胆红素 碱性磷酸酶 谷氨酰转肽酶明显升高 肝损伤的类型 肝血管损害不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病 特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起 病变的部位为肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉 临床表现为右上腹痛 门静脉高压和腹水 发生机制和化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害引起静脉硬化和血栓形成有关 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 直接损伤肝细胞大多是特质性的 与剂量无关 无法预期 临床表现多样 可从无症状生化指标异常至急性黄疸 病理学上可表现为慢性炎症改变 内皮损伤或血栓症 如静脉闭塞性疾病 VOD 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 直接损伤肝细胞抗肿瘤药物引起的肝损害的预后差别较大 有些药物肝脏毒性可逆 有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化 如果存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤 病毒性肝炎 营养不良等 会增加抗肿瘤药物引起肝损害的可能 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 加重肝脏基础病 特别是病毒性肝炎 为了减轻化疗的不良反应 建议对肝脏基础病同时予以治疗 对于严重肝病的患者 有些化疗药物要避免使用或减量应用 常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染 化疗可以激活乙肝病毒复制 因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物 以降低病毒的激活 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 加重肝脏基础病 特别是病毒性肝炎 2010版 慢性乙型肝炎防治指南 对于因其他疾病而接受化疗 免疫抑制剂治疗的患者 应常规筛查HBsAg 若为阳性 即使HBVDNA阴性和ALT正常 也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷 酸 类似物 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 加重肝脏基础病 特别是病毒性肝炎 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后 应根据病情决定停药时间 对于基线HBVDNA2000IU ml 者 应持续治疗到与免疫功能正常的CHB患者同样的停药标准 对于预期疗程 12个月者 可选用LAM或替比夫定 对于预期疗程更长者 应优先选用恩替卡韦或ADV NA药物停用后可出现复发 甚至病情恶化 应予以高度重视 IFN类有骨髓抑制作用 应当避免选用 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 加重肝脏基础病 特别是病毒性肝炎 目前化疗药物能否激活丙肝病毒的复制尚不明确 丙肝患者接受大剂量化疗或干细胞移植时 VOD发生率似乎有所增加 抗肿瘤药物对肝脏的损害途径 改变药物代谢肝功能不全可影响某些化疗药物的代谢 使药物浓度增加或作用时间延长 从而增加药物的毒性 对肿瘤肝转移的患者 一般建议首次化疗适当减量 若肝转移灶对化疗有反应 之后的化疗可再提高剂量 抗肿瘤药物肝损害的诊断 1989年欧洲和美国专家在巴黎国际共识会议上对药物性肝损害达成共识 巴黎共识 将肝损害定义为 血清ALT或结合胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上 或AST ALP和总胆红素水平同时升高 且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上 此次会议还指出 其他生化检查指标对肝损害的诊断是非特异性的 而上述指标增高在正常值上限2倍以内时称为 肝功能检查异常 而不宜称之为 肝损害 抗肿瘤药物肝损害的诊断 抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难 一般符合以下条件时 认为药物性肝损害的可能性较大 化疗前无肝脏基础病 化疗后出现临床症状或血生化异常 停药后肝损害改善 再次用药后肝损害出现更加迅速和严重 鉴别诊断包括肿瘤进展 并存肝脏基础病和其他药物引起的肝损害等 抗肿瘤药物的剂量调整 烷化剂 环磷酰胺在肝脏代谢为活性产物 环磷酰胺引起的肝毒性并不常见 偶有肝功能异常的报道 可能的机制是特质性反应 而非对肝细胞的直接损害 虽然肝功能异常时 肝脏毒性并未增加 但通常建议血清BIL介于3 1 5mg dl之间或AST 180IU L时 环磷酰胺减量25 BIL 5mg dl时停用 抗肿瘤药物的剂量调整 烷化剂 异环磷酰胺 肝功能异常的发生率约为3 一般情况下 肝功能异常时无需减量 肝功能明显异常 如AST 300IU L或BIL 3mg dl时 建议减量25 除环磷酰胺及异环磷酰胺外 其他烷化剂的肝毒性罕见 有肝脏基础病时一般也无需减量 抗肿瘤药物的剂量调整 亚硝基脲 亚硝脲类抗肿瘤药可减少肝脏谷胱甘肽的储备 增加肝脏的氧化损伤风险 出现严重肝损害时需调整亚硝脲类药物的剂量 但尚无规范可供参考 卡莫司汀 20 25 使用卡莫司汀的患者会出现BIL ALP和AST的升高 肝功能损害有可能延迟至治疗后4个月出现 应用常规剂量时 肝功能异常通常是轻度的 并且在短时间内即可恢复正常 抗肿瘤药物的剂量调整 抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素 代表药物阿霉素在肝脏代谢 80 经胆汁排泄 胆汁淤积可延迟阿霉素及其代谢产物的清除 使毒性增加 如骨髓抑制 口炎 肝硬化或单纯转氨酶升高不影响药物代谢 也不增加肝脏毒性 肝功能异常时 按如下标准减量 BIL1 2 3mg dl或AST2 4倍ULN 减量50 BIL 3mg dl或AST 4倍ULN 减量75 抗肿瘤药物的剂量调整 抗肿瘤抗生素 米托蒽醌 在肝功能改变特别是高胆红素血症时米托蒽醌的清除减少 可引起转氨酶一过性升高 轻度肝功能异常时 BIL1 5 3mg dl 建议减量50 严重肝功能损害时 BIL 3mg dl 减量75 博来霉素 50 经尿排泄 其余在多种组织内灭活 较少引起肝功能异常 抗肿瘤药物的剂量调整 抗肿瘤抗生素 丝裂霉素 主要在肝脏代谢 虽然肝毒性少见 但有大剂量丝裂霉素引起VOD和转氨酶升高的报道 BIL 1 5 3mg dl减量50 BIL 3 1mg dl减量75 达卡巴嗪 在肝微粒体代谢 肝功能异常会增加肝毒性风险 该药有肝脏血管毒性 可累及中小血管 表现为急性血管闭塞 与典型VOD有所不同 抗肿瘤药物的剂量调整 抗代谢类药物 该类药物主要在肝脏代谢 所致肝损害的表现复杂多样 肝功能出现异常时通常须减量 阿糖胞苷 大部分经肝脏代谢 严重肝功能不全时须减量 以避免治疗相关中枢神经系统毒性 37 85 的白血病患者使用该药时出现肝功能损害 但往往由多因素混杂 如同时存在溶血 脓肿等 引起 该药较少引起胆汁淤滞 抗肿瘤药物的剂量调整 抗代谢类药物 氟尿嘧啶和卡培他滨 氟尿嘧啶主要在肝脏经二氢嘧啶脱氢酶 DPD 代谢 因此在肝功能衰竭时 血清胆红素 BIL 5mg dl 应避免静脉用药 其导致的肝损害罕有报道 肝功能异常多出现在与其他药物 如奥沙利铂等 合用时 氟尿嘧啶有致肝脂肪变性的风险 卡培他滨主要经小肠吸收 在肿瘤组织内转化为氟尿嘧啶 因此肝功能不良并未影响其代谢 应用中无须减量 亦不引起肝损害 抗肿瘤药物的剂量调整 抗代谢类药物 脱氧氟尿苷 多用于肝动脉灌注化疗 其肝毒性较静脉氟尿嘧啶有所增加 可引起肝细胞损伤和胆系狭窄 所致肝毒性呈时间和剂量依赖性 大多可于停药后减轻 若出现继发性硬化性胆管炎 则病情不可逆转 吉西他滨 通常引起一过性转氨酶升高 一般无须减量 BIL升高时肝毒性风险增加 建议减量 抗肿瘤药物的剂量调整 抗代谢类药物 甲氨蝶呤 应用标准剂量时 大多以原形从尿中排泄 大剂量应用时部分经肝脏代谢 该药通常引起转氨酶和 或 乳酸脱氢酶 LDH 一过性升高 每日连续给药所致的肝损害比间隔给药重 但停药一个月内均可恢复 抗肿瘤药物的剂量调整 抗代谢类药物 甲氨蝶呤 大剂量应用可引起60 80 的患者转氨酶急剧升高 为正常上限 ULN 的2 10倍 但通常于1 2周内自行恢复 长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化 偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道 肝功能不良时不一定减量 出现大量胸腹水时应先行引流 否则须减量 抗肿瘤药物的剂量调整 抗代谢类药物 甲氨蝶呤 大剂量应用可引起60 80 的患者转氨酶急剧升高 为正常上限 ULN 的2 10倍 但通常于1 2周内自行恢复 长期小剂量使用可引起肝硬化和纤维化 偶有在肝纤维化基础上引起肝癌的报道 肝功能不良时不一定减量 出现大量胸腹水时应先行引流 否则须减量 抗肿瘤药物的剂量调整 作用于微管 在肝功能异常时 该类药物须减量 长春碱类及依托泊甙 主要在肝脏代谢 通过胆汁排泄 肝功能不全时须按下述标准调整剂量 BIL1 2 3mg dl或天冬氨酸氨基转移酶 AST 60 180IU L 减量50 BIL3 5mg dl 减量75 BIL 5mg dl或AST 180IU L 停药 抗肿瘤药物的剂量调整 作用于微管 长春碱类及依托泊甙 长春碱类可引起一过性转氨酶升高 依托泊甙在标准剂量时通常无肝毒性 大剂量时可引起BIL 转氨酶 碱性磷酸酶 ALP 升高 约在用药3周后出现 一般于12周后缓解 无永久损害 抗肿瘤药物的剂量调整 作用于微管 紫杉类 通过肝细胞色素P450代谢 胆汁排泄 转氨酶 ALP轻度升高可降低紫杉醇清除 增加药物毒性 减量原则 BIL 1 5mg dl AST 2倍ULN 总剂量1 5倍ULN 同时ALP 2 5倍ULN时 禁用多西他赛 该类药物的肝毒性非剂量相关 且无蓄积 抗肿瘤药物的剂量调整 铂类 铂剂主要经肾脏排泄 严重肝功能异常时 奥沙利铂无须减量 标准剂量顺铂可引起转氨酶轻度升高 偶引起脂肪变性和胆汁淤积 奥沙利铂可致肝窦损伤 治疗方法 谷氨酰胺 是合成肝脏主要抗氧化物质谷胱甘肽的重要部分 如出现静脉闭塞则可能需要抗凝血药物 抗肿瘤药物的剂量调整 伊立替康 该药在肝脏代谢 主要以原型从肝脏清除 BIL异常时须调整剂量 BIL1 0 1 5mg dl 须减量 BIL1 5 3 0ULN 剂量应减至200mg m2 以减轻不良反应 腹泻 中性粒细胞减少 转氨酶升高不增加该药肝毒性 该药可致脂肪性肝炎 以脂肪变性 小叶炎症 肝细胞气球样变为病理特征 治疗 对于出现脂肪性肝炎且合并有代谢综合征的患者需要使用胰岛素增敏剂 如吡格列酮等 抗肿瘤药物的剂量调整 门冬酰胺酶 该药的清除不依赖于肝肾功能 因此肝功能异常时一般不须调整剂量 42 87 的患者出现肝脂肪变性 该药还可引起转氨酶 BIL ALP中度可逆性升高 抗肿瘤药物的剂量调整 靶向药物 伊马替尼 通过细胞色素P450代谢 1 5 的患者出现ALT AST升高 多见于治疗第1年 有严重肝毒性的报道 中重度肝功能异常时无须减量 最大推荐剂量仍为500mg d 拉帕替尼 严重肝损害时须由1250mg d减至750mg d 索拉非尼 BIL1 5 3 0ULN 减至200mg 每日2次 BIL 3 0ULN时 不建议使用 厄洛替尼 主要在肝脏代谢 肝毒性罕见 肝功能异常时建议由150mg d减至75mg d 抗肿瘤药物肝损害的诊断 抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难 一般符合以下条件时 认为药物性肝损害的可能性较大 化疗前无肝脏基础病 化疗后出现临床症状或血生化异常 停药后肝损害改善 再次用药后肝损害出现更加迅速和严重 鉴别诊断包括肿瘤进展 并存肝脏基础病和其他药物引起的肝损害等 药物性肝损害的判断原则 警惕药物性肝损害的可能 其判断的总体原则为 具备下述条件者应于1周后复查 ALT 2 3倍ULN或ALP 1 25倍ULN或总胆红素 TBil 1 5倍ULN 出现下述情况时停药 ALT 3 5倍ULN或ALP 1 5倍ULN或TBil 2倍ULN 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 解毒组合葡醛内酯 与毒物结合为无毒的葡萄糖醛酸结合物后由尿排出 谷胱甘肽 通过巯基与体内自由基结合 保护细胞膜 水飞蓟素 竞争结合毒物的受体 防止四氯化碳 乙醇等进入细胞 硫普罗宁 巯基类 可有效降低肝细胞线粒体中ATP酶活性 ATP含量升高 使肝细胞电子传递功能恢复正常 通过巯基与体内自由基结合 保护细胞膜 甘草类 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 降酶组合联苯双酯 近期作用肯定 远期疗效较差 甘草酸 慢性肝损害降酶作用肯定 双环醇 为联苯双酯类似物 用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高 还具有抗乙肝病毒活性 其他 云芝肝泰 二异丙胺 肝乐 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 利胆疗法门冬氨酸钾镁 降胆红素 防止肝坏死 促进肝细胞再生 考来烯胺 消胆胺 阴离子交换树脂 亲和胆盐熊去氧胆酸 促进内源性胆汁酸分泌 减少重吸收 增加胆汁转运蛋白活性 苯巴比妥 肝微粒体酶诱导剂 促进 球蛋白和胆红素结合 增加转运 增加肝细胞膜钠 钾ATP酶活性 其他 腺苷蛋氨酸 茵栀黄 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 护膜多烯磷脂酰胆碱 作为外源性磷脂成分 对肝细胞的再生和重构具有重要作用 并能增加磷脂依赖性酶类的活性 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 肾上腺皮质激素尽管具有解毒 消炎 利尿和抗过敏作用 但只有对于发病机制与超敏反应有关的肝肉芽肿患者 才可考虑短程适量使用激素治疗 能改善全身症状和肝功能 促进肉芽肿消散 对于肝内胆汁淤积 即使是免疫特异性介导的肝内胆汁淤积 疗效尚难肯定 对其他急慢性 包括肝衰竭 患者均不推荐应用 抗肿瘤药物引起肝损害的治疗 补充疗法肌苷 体内转变为ATP 参与能量代谢和蛋白质合成 能增强多种酶活性 促进肝细胞恢复 辅酶Q10 消灭自由基 非特异性免疫增强剂 能量合剂 ATP 辅酶A和细胞色素C等加入葡萄糖中组成 维生素B6 大量静脉滴注用于异烟肼引起的肝损害 N 乙酰半胱氨酸 治疗由乙酰氨基酚引起的肝损害 宜早应用 参考文献 1 MekhailC ChungS HoldenR eta1 PhaseItrialofnovelepothiloneBanalogBMS一310705IVq21days J JClinOncol 2003 22 1292 SmitWM SufliarskyJ SpanikS eta1 PhaseI IIdose escalationtrialofpatupiloneevery3weeksinpatientswithresistant refractoryo