第二章镇静催眠药重点

第二章镇静催眠药 抗癫痫药 镇静催眠药 Sedative hypnotics 镇静药 sedatives 对中枢神经系统有轻微的抑制作用 能消除紧张和焦虑不安 改善睡眠 催眠药 Hypnotics 在镇静的基础上进一步抑制CNS的功能 使之进入睡眠状态 小剂量时可起镇静作用大剂量时可起催眠作用 第一代 溴化钠 水合氯醛 巴比妥类第二代 苯二氮卓类第三代 非苯二氮卓类GABA受体激动剂 唑吡坦 佐匹克隆 第一节 苯二氮类Benzodiazepines 1960 年代发展起来的苯二氮卓母核 苯环 七员亚胺内酰胺环 镇静催眠作用 比巴比妥类弱 对焦虑所致的失眠有特效 抗焦虑 抗癫痫 中枢肌肉松弛 抗惊厥毒副作用 成瘾性 记忆障碍 精神和运动功能损害毒副作用 成瘾性比巴比妥类小 安全范围大目前几乎已完全取代了巴比妥类镇静催眠药物 一 作用 毒副作用 二 苯二氮类结构类型 氯氮卓 利眠宁 是本类中第一个用于临床的药物 副作用小地西泮 安定 R1R2R3R4 4 3 2 1 6 7 5 1 2或4 5位并联杂环 稳定性 作用时间延长与受体的亲和力 作用 位并联三氮唑 位并联二氮唑 位并联四氢噁唑环 体内代谢 生成4 5位双键 产生药效 前体药物 P77 以噻吩代替苯环 保留安定作用 P77 三 作用机制 作用于GABA系统 GABA系统 通道GABA RBZS RGABA调控蛋白等 P75 GABA 氨基丁酸 中枢神经抑制性递质 作用于GABA受体 使与其偶联的Cl 通道开放增多 Cl 进入细胞内增加 产生超极化而致中枢神经系统抑制 苯二氮卓类药物 B S 与 S 结合时 增强GABA受体与GABA的亲和力 使Cl 通道开放增多 Cl 进入细胞内增加产生超极化而致中枢神经系统抑制 四 构效关系 SAR 1 A环7位引入吸电子取代基 活性增强 顺序为NO2 CF3 Br Cl在6 8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩 吡啶等取代 仍有较好活性 依替唑仑 C2H5 2 B环是活性必需结构 1位N上可以引入甲基 二乙胺乙基 环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代 或变为甲胺基 活性下降 3位引入羟基使毒性下降 4 5位双键饱和 活性下降 5位苯环专属性很高 代以其他基团则活性降低 1 2位或4 5位拼合杂环可提高稳定性和活性 3 C环是活性必需结构 2 位引入吸电子基 活性增强Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基无论引入到3 或4 位 均使活性降低 五 苯二氮卓类药物的体内代谢 去甲基化氧化 羟基化 水解 1 2位 4 5位 结合反应 羟基 六 典型药物 地西泮 1 性质 遇酸或碱液 水解P79 酸性 或碱性 体内的水解与开环 在胃酸作用下 4 5开环进入碱性肠道 又闭环 形成原药 作用时间长 2 合成 HCl NH2 奥沙西泮 地西泮的代谢物C 3为手性中心 具旋光 右旋体的作用 左旋体 水解产物 芳伯氨基 重氮化 偶合反应 第二节 非苯二氮卓类GABAA受体激动剂 第三代镇静催眠药 诱导自然睡眠 对机体副作用小唑吡坦 佐匹克隆作用机制 激活GABA受体 一 吡咯酮类佐匹克隆Zopiclone 短效催眠 S 右 佐匹克隆 活性R 左 佐匹克隆 毒性毒副作用 焦虑 精神错乱 恶梦等 停药会产生戒断症 1 P82 二 咪唑并吡啶类 唑吡坦Zolpidem t1 2 2 5h 作用靶点 可选择性与苯二氮卓 1受体亚型结合较强的镇静 催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 在正常治疗周期内 极少产生耐受性和身体依赖性 P83 三 内源性促睡眠物质 促睡眠肽Deltasleepinducingpeptide DSIPTrp Ala Gly Gly Asp Ala Ser Gly Glu美乐托宁 褪黑素Melatonin 调节昼夜节律镇静催眠作用 第三节 抗癫痫药 一 概述1 癫痫 发作性的神经症状 意识消失 大脑功能失调综合症特点 突发性 短暂性 反复性2 癫痫病理 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 3 抗癫痫药作用机制 1 与GABA系统的调节有关 激活GABA受体 巴比妥类 苯巴比妥 苯二氮卓类 地西泮 氯硝西泮 抑制GABA代谢 GABA通过转氨酶代谢失活丙戊酸钠 氨己烯酸 拟GABA的活性 卤加比 2 调节离子通道 离子通道的改变 膜内外离子浓度变化 会导致神经元的过度放电 最终引起癫痫发作 苯妥英 阻断Na 通道卡马西平 阻断Na 通道苯琥胺 调节Ca 通道 抗癫痫药 主要用于防止和控制癫痫发作 不能根治癫痫 镇静药 能抑制过度兴奋的神经中枢 防止癫痫发作 4 抗癫痫药结构类型 巴比妥类及其同型物 苯巴比妥 乙内酰脲类及其同型物 苯妥英 苯二氮卓类 地西泮 硝西泮 氯硝西泮 二苯并氮杂卓类 卡马西平 脂肪羧酸类 丙戊酸钠 类似物 卤加比 其他 二 巴比妥类及其同型物 Barbiturates 基本结构 丙二酰脲 巴比妥 巴比妥酸 巴比妥类药物 P85 作用和作用机制 作用 镇静 催眠 抗惊厥 抗癫痫毒副作用 成瘾性 耐药性 抑制呼吸中枢作用机制 激活GABAA受体 3 构效关系 SAR 1 酸性解离常数与药效的关系 2 脂水分配系数与药效的关系 3 体内代谢与药物作用时间的关系 1 酸性解离常数对药物作用的影响 以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用药物的解离常数pKa大 未解离的分子愈多 起效快 作用强 pKa3 75 pKa7 29 pKa8 40 为什么巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5 苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静 催眠作用 pKa未解离百分率巴比妥酸4 120 05苯巴比妥酸3 750 02 为什么5 5 双取代巴比妥酸才可能有活性 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用苯巴比妥 海索比妥未解离的分子分别约为45 和90 91 可进入中枢产生活性Hexobarbital的作用比Phenobarbital快 2 脂水分配系数对药物作用的影响 什么是脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相 常用正辛醇 和水相中分配平衡后 P C0 CwlgP 脂水分配系数与药效的关系 应有合适的的脂水分配系数脂溶性利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运 又能透过血脑屏障到达作用部位 巴比妥类 lgP值 2 0 脂水分配系数lgP 脂溶性 易透过血脑屏障 起效快 但也可能会导致惊厥的副作用 5位上需有两个亲脂性取代基 且取代基的碳原子总数为4 10 酰胺N上引入甲基 增加脂溶性 降低酸性 若两个酰胺N上均引入烷基 则转为惊厥作用 2位羰基氧以硫代替 脂溶性增加 进入CNS快 起效快 同时也易于再分布到其他组织 持续作用时间短 若为2 4 二硫或2 4 6 三硫代物 则作用降低或消失 3 体内代谢与药物作用时间的关系5 位取代基为直链烷烃或苯 不易氧化消除 作用时间长5 位取代基为支链烷烃或不饱和烃 氧化代谢迅速 作用时间短 若R1 R2 H则无活性 为2 5碳链的取代基或有一苯基有活性 R R1的总碳数为4 8最好 R3为甲基起效快 氧改为硫起效快 构效关系 SAR 4 苯巴比妥的性质 酸性易水解性特征反应 酸性 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐 但不溶于碳酸氢钠溶液 2 钠盐水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2 可析出沉淀H2CO3的pKa值3 9 6 35巴比妥类的pKa7 CO2 水解性 水解开环速度取决于pH及温度 随pH及温度的升高 水解加速 苯巴比妥钠注射液应制成粉针剂 临用时溶解 特征反应 1 与CuSO4 Py溶液反应 显紫色 含量测定 含S巴比妥显绿色 紫色 2 与AgNO3作用白色银盐沉淀 定性 5 苯巴比妥的合成 Claisen酯缩合 6 巴比妥类同型抗癫痫药 苯巴比妥 甲苯比妥 美沙比妥 扑米酮 三 乙内酰脲类及其同型物 乙内酰脲类 噁唑酮类 丁二酰亚胺类苯妥英二甲双酮乙琥胺 生物电子等排原理 典型药物 苯妥英钠 1 作用 大发作和部分性发作的首选药物 对小发作无效 抗心率失常2 作用机理 阻断钠通道 减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定或是超极化 抑制神经元反复放电活动 抑制癫痫发作 3 苯妥英钠性质 水溶液呈碱性 露置空气中吸收二氧化碳 出现浑浊 密闭保存 苯妥英的pKa8 3 H2CO3pKa3 9 6 35 碱性溶液中水解 放出氨气 应制成粉针剂 用前临时配制 苯妥英的氨水溶液与硝酸银反应 生成白色沉淀 与吡啶硫酸铜试液反应 显蓝色 巴比妥类显紫色 含硫巴比妥类显绿色 4 合成 四 二苯并氮杂卓类 亚氨氏类 2个苯环与氮杂卓环骈合 尿素的结构作用机制 同苯妥英 阻断Na 通道 卡马西平 奥卡西平 胃肠道吸收 副作用 抗癫痫 抗躁狂 抑郁 抗心律失常肝 造血系统毒性 代谢 活性 活性 毒性 无活性 12 11 五 脂肪羧酸类 作用机制 抑制GABA转氨酶 抑制GABA的代谢 提高脑内GABA的浓度 丙戊酸钠 丙戊酰胺 前药 GABA体内生物合成及代谢 丙戊酸钠 六 GABA类似物 氨己烯酸 抑制GABA转氨酶 抑制GABA代谢 加巴喷丁 卤加比 普罗加比 载体部分 二苯亚甲基 使药物更易进入中枢 活性部分 氨基丁酰胺口服迅速吸收代谢 活性代谢物 GABASchiff碱的结构外源性 GABA的前体药物 前体药物 本章小结 镇静催眠药苯二氮卓类 结构 作用机制 地西泮 性质 合成非苯二氮卓类 唑吡坦 佐匹克隆结构 巴比妥类 构效关系 苯巴比妥 性质 合成 乙内酰脲类