第2章中枢神经系统药物1VIP

1 第一章绪论 基本概念 药物 药物化学第一节药物化学的起源与发展第二节药物的命名药物与机体的相互作用药物作用过程药物代谢反应 2 第二章中枢神经系统药物 CentralNervousSystemDrugs 3 第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs 通过本章的学习 领会镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药 抗抑郁药 镇痛药 中枢兴奋药的发展和类型 掌握以上各类药物的结构特征 改造方法 构效关系 作用机制 代表药物的化学合成方法 熟练掌握代表药物的化学结构 理化性质 代谢 掌握代表异戊巴比妥 地西泮 卡马西平 普罗加比 盐酸氯丙嗪 氟哌啶醇 盐酸氯丙嗪 氯氮平 盐酸丙咪嗪 盐酸美沙酮 盐酸氟西汀 喷他佐辛 盐酸甲氯芬酯的合成和体内代谢 掌握代表药物异戊巴比妥 地西泮 苯妥英钠 普罗加比 盐酸氯丙嗪 氟哌啶醇 盐酸丙咪嗪 盐酸吗啡 盐酸哌替啶 盐酸美沙酮 喷他佐辛 咖啡因 吡拉西坦 盐酸甲氯芬酯的化学结构 理化性质 作用机制 4 人体系统之一 神经系统 神经系统 中枢神经 外周神经 大脑 脊髓 5 6 中枢神经系统药物分类 药理作用 镇静催眠药抗癫痫药抗精神病药镇痛药中枢兴奋药 7 第一节镇静催眠药物sedative hypnotics 镇静药 sedatives 使中枢神经受到轻微抑制 使患者平静 安宁催眠药 hypnotics 产生类似正常的睡眠 使患者思睡合称镇静催眠药 8 镇静催眠与剂量的关系 苯巴比妥的用法 小剂量镇静 9 按化学结构分类 巴比妥类 20世纪初 苯二氮 类 20世纪60年代 唑吡坦 20世纪90年代 其它类 10 重点药物的学习内容 1 结构与命名 2 发现 3 合成 4 理化性质 5 作用和代谢 6 同类药物 7 构效关系 11 一 巴比妥类 Barbiturates 1 结构2 分类3 代表物 异戊巴比妥 12 1 结构 R R1 R2 alkyloraryl X OorS 巴比妥酸及其互变异构现象 13 结构式的写法 1丙二酸 脲 尿素 丙二酰脲 即巴比妥酸 2掌握编号的要点 注意5位的取代基 14 2 巴比妥类药物的分类 1 15 2 巴比妥类药物的分类 2 16 2 巴比妥类药物的分类 3 17 2 巴比妥类药物的分类 4 18 发现 巴比妥1903年苯巴比妥1912年用于临床2500种巴比妥类化合物被合成和研究约50种在市面上销售 19 3 代表物异戊巴比妥 Amobabital 结构 名称理化性质 性质 鉴别等体内代谢构效关系药物合成作用机理 20 异戊巴比妥 Amobabital 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮5 Ethyl 5 3 methylbutyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione 1 3 5 21 A理化性质 白色有光泽的结晶或结晶性粉末 无臭 味苦 M p 155 空气中稳定 难溶于水 能溶于乙醚 乙醇 在氯仿中易溶化学性质 弱酸性 水解反应 鉴定 22 弱酸性pKa7 8 白色颗粒或粉末 无臭 味苦钠盐易溶于水 注射用药 注射液 粉末密封于安瓿瓶中水溶液 碱性 10 pH9 5 易水解 23 异戊巴比妥钠与酸反应 水溶液与酸性药物接触或吸收CO2 析出沉淀H2CO3pKa3 9 6 35异戊巴比妥pKa7 9 24 水解 25 水解速度与温度 水解速度与温度有关10 溶液于35 贮存时 在一个月内分解达22 如于1 贮存 二个月基本无变化 26 银盐鉴别反应 白色沉淀 27 与吡啶 硫酸铜的反应 紫蓝色的配合物含硫巴比妥 显绿色 S S 28 B 体内代谢 代谢主要发生在肝脏中 代谢途径有 C 5位取代基的氧化 最主要的途径 脂肪烃类 可氧化为醇 酮 羧酸 芳基往往在对位上氧化为酚羟基 有时先环氧化 再开环成二醇 N 脱烃基 重要途径 在肝微粒体细胞酶体系中 先在烃上脱氢再氧化 有S的脱S 含S巴比妥类的共同反应 直接氧化脱S O取代S 裂环 在1 6开环形成酰酯 还可以1 2开环形成酰胺类 再进入体内代谢循环 排出体外 代谢难易 作用时间长短 29 C 构效关系 30 构效关系 5 5 双取代有效5 位可以是烷基 烯基或芳香基C2上的氧被硫取代N1上可以引入一个甲基 31 巴比妥药物的构效关系 巴比妥酸无镇静催眠作用当5位的两个氢被取代后才呈现活性 32 巴比妥药物的构效关系 5位基团取代成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢 药物的理化性质作用时间长短 药物的体内代谢速度 33 构效关系 1 解离常数 2 脂水分配系数 3 体内的代谢过程 34 药物的分子和离子形式 应有适当的解离度 分子形式透过生物膜离子形式产生作用 35 解离度与药效的关系 影响进入脑内药物的量影响镇静 催眠作用的强弱和作用的快慢 在生理pH7 4的条件下体内解离度 36 巴比妥类的pKa与解离率 pKa未解离 巴比妥酸4 120 05苯巴比妥酸3 750 02苯巴比妥7 4050丙烯巴比妥7 766 61异戊巴比妥7 975 97戊巴比妥8 079 92己琐巴比妥8 490 91 37 巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5 苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静 催眠作用 pKa未解离百分率巴比妥酸4 120 05苯巴比妥酸3 750 02 38 巴比妥酸易解离的解释 39 药物应有合适的解离度 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用Phenobarbital Hexobarbital未解离的分子分别为50 和90 91 Hexobarbital的作用比Phenobarbital快 40 作用与脂水分配系数的关系 一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运 又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜 41 脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后 P C0 Cw 非水相常用正辛醇 42 脂水分配系数与吸收 43 5位双取代基的总碳数 总碳数以4 8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用 44 起效快的结构特点 碳数超过8 具有惊厥作用在酰亚胺氮引入甲基 也可降低酸性和增加脂溶性如Hexobarbital 环己烯巴比妥 pKa为7 4 在生理pH值时 大约有90 91 未解离 因此起效快 若在2个氮原子上都引入甲基 则产生惊厥作用 45 ThiopentalSodium 将C 2上的氧以硫代替 脂溶性增加ThiopentalSodium 起效快 针尖麻醉 46 代谢与药物持续作用时间 易代谢 药物作用时间短不易代谢 药物作用时间长 47 不易氧化可长效 5位取代基的氧化巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时 作用时间长由于不易被氧化而重吸收 48 短效巴比妥的结构特点 5位取代基为支链或不饱和时 代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外镇静 催眠作用时间短 49 D药物合成 反向合成法 典型反应法 50 异戊巴比妥的合成 51 巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法 苯巴比妥的合成有什么不同 52 E 作用机理 觉醒状态 脑干网状结构上行激活系统向大脑皮层输入冲动 维持大脑皮层兴奋作用于网状兴奋系统的突触传递过程 通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降产生镇静催眠及抗惊厥作用 缺点 成瘾性 肝脏毒性 53 临床应用 长时间催眠药治疗癫痫大发作 54 55 二 苯二氮 类药物 苯并氮杂 类 具有中枢抑制作用的药物1 4 苯二氮 类作用最强 副作用较巴比妥类小 在临床应用上已成为镇静 催眠 抗焦虑的首选药物 但久用也有成瘾性 56 基本结构 氮杂 苯并氮杂 苯并二氮杂 1 4 苯并二氮杂 57 脒 氯氮 Chlordiazepoxide Chlordiazepoxide Librium 第一个临床治疗神经官能症如紧张 焦虑和失眠的药物 58 地西泮Diazepam 基本结构 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂 2 酮 7 Chloro 1 3 dihydro 1 methyl 5 phenyl 2H 1 4 benzodiazepine 2 one 安定 地西泮 R1 CH3 R4 Cl R2 R3 H 59 杂环母核含有最大数目的非累积双键后 还有饱和的原子存在 并且可能出现的位置不止一处 那么就要用标氢的方式加以命名 用斜体大写的H标明 什么是 标示氢 3个要点 标氢的命名 1 用来区别不同的异构体 2 给出主要功能基的位置 60 1 2 二氢 3H 2 3 二氢 1H 1 4 苯并二氮杂 1 3 二氢 2H 61 3H or1H 1 4 Benzodiazepine 62 苯并二氮杂 类 西泮类 地西泮 氟地西泮 a 氟托西泮 b 硝西泮 c 氯硝西泮 d 奥沙西泮 e 63 R1R2R3R4 64 A 理化性质 白色或类白色的结晶粉末 无臭 味微苦 易溶于丙酮 氯仿 在乙醇中溶解 在水中几乎不溶 Mp 130 140 pKa3 4 65 化学性质 易水解 两种方式 4 5位可逆 书P18有错误 66 B 构效关系 67 C 作用与应用 大脑皮层的苯二氮 受体 作用后激动氯离子通道 导致镇静 催眠 抗焦虑 抗惊厥和中枢性肌肉松弛治疗神经官能症临床用于治疗失眠 尤其对焦虑性失眠疗效极佳 也用于抗癫痫和抗惊厥 68 D 体内代谢 69 E 发展及结构改造 可供改造的部位主要有 1 2 3 5 7 位 硝西泮剂量小 无成瘾性 有抗癫痫活性4 5 位骈入四氢噁唑环 如 美沙唑仑 这是一类前药 Pro drug 含氧噁唑环在代谢过程中除去后发挥药效 是一作用较强的安定药1 2 位骈入咪唑环 或称为三唑环 受体的亲和力及代谢的稳定性增强 如 三唑仑 阿普唑仑 艾司唑仑等 70 E 苯二氮 类药物的发展及结构类型 1 1960 年代以来发展起来的 具有镇静 催眠 抗焦虑 中枢性肌肉松弛 抗惊厥等作用 具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮 母核 71 E 苯二氮 类药物的发展及结构类型 2 氯氮 Chlordiazepoxide 又名利眠宁Librium 是本类中第一个用于临床的药物 副作用小 经构效关系研究 得到地西泮Diazepam 又名安定Valium 及一系列同型药物 72 73 E 苯二氮 类药物的发展及结构类型 3 在1 2位上拼合三唑环 增加代谢稳定性及与受体亲合力 作用增强 74 E 苯二氮 类药物的发展及结构类型 4 以噻吩代替苯环 保留安定作用 75 E 苯二氮 类药物的发展及结构类型 5 在1 2位上拼合咪唑环 起效快 作用短 碱性较强 咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam 76 E 苯二氮 类药物的发展及结构类型 6 在4 5位上拼合四氢噁唑环 得生物前体药物 77 苯二氮 类药物的结构类型 78 F 地西泮的合成 嗯呢 P19结构式错误 79 三 酒石酸唑吡坦ZolpidemTartrate N N 6 Trimethyl 2 4 methylphenyl imidazo 1 2 a pyridine 3 acetamidehemitartrate N N 6 三甲基 2 4 甲基苯基 咪唑 1 2 a 并吡啶 3 乙酰胺半酒石酸盐 1 2 3 5 6