第2章抗生素与概述VIP

抗菌素 基本内容1 抗菌药物概述2 抗生素3 合成抗菌药4 抗真菌药及抗菌药物的合理使用 一 基本概念 抗菌药概述 概念区分 抗菌药 消炎药 抗菌药 抗生素 化疗药 抗肿瘤药 概念区分 2 抗菌谱 G G 窄谱抗菌药 广谱抗菌药 3 抗菌活性 是指药物抑制或杀灭细菌的能力 常用最低抑菌浓度 MIC 与最低杀菌浓度 MBC 两个指标进行评价 4 抗菌药后效应 PAE 抗菌药在停药后血药浓度虽已降至最低抑菌浓度以下 但在一定时间内细菌仍受到持久抑制的效应 抗菌药物 病原菌 抗菌作用 耐药性 抗病能力 防治作用 不良反应 体内过程 机体 致病 抗菌药的发展情况 1 1909年 德国学者保罗 埃尔和希发明治疗梅毒和锥虫病的 魔丸 胂凡纳明 首先建立 化学治疗 的概念 2 1932年 德国学者Domagk发现百浪多息 开始了化学合成抗菌药物的时代 3 1940年 Florey和Chain继Fleming 1928 发现并提炼出青霉素结晶上市 开创抗生素的 黄金时代 1945年在美国上市 1953年中国上海开始生产 4 50年代前后是抗生素开发的旺盛期 链霉素 1944 氯霉素 1947 多粘菌素 1947 金霉素 1948 新霉素 1949 土霉素 1950 制霉菌素 1950 红霉素 1952 四环素 1953 新生霉素 1955 万古霉素 1956 卡那霉素 1956 灰黄霉素 1958 林可霉素 1962 庆大霉素 1963 抗生素基本分类 1 抗革兰氏阳性菌2 抗革兰氏阴性菌3 广谱抗生素4 抗真菌性 三 抗菌药物作用机制 1 增加细胞膜的通透性2 干扰细菌细胞壁的合成3 抑制核酸的合成4 抑制细菌叶酸的代谢5 抑制细菌蛋白质的生物合成 作用机制 氨基糖苷类大环内酯 林可霉素 链阳霉素四环素氯霉素 喹诺酮类硝基唑类磺胺类 b 内酰胺类b 内酰胺类 b 内酰胺酶抑制剂磷霉素糖肽类 DNA 核糖体 细胞壁 1 增加细胞膜的通透性 革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌细胞壁比较图 G G 2 干扰细菌细胞壁的合成 3 抑制核酸的合成 正常情况下核酸的合成 氟喹诺酮类药物抑制核酸合成 4 抑制细菌蛋白质合成 氨基苷类 与30S亚基结合 影响蛋白质合成全过程四环素类 与30S亚基结合 阻碍肽链形成氯霉素 林可霉素和红霉素 与50S亚基结合 阻止肽链形成和延长 氨基糖苷类 氨基糖苷类 氨基糖苷类 四环素类 大环内酯类 氯霉素类 林可霉素类 抑制细菌蛋白质合成 5 抑制细菌叶酸的代谢 耐药性及机制 1 产生酶 水解酶 钝化酶 使药物失活2 改变膜的通透性3 改变作用靶位结构4 改变代谢结构5 主动外排机制 耐药机理 肠杆菌科细菌对大环内脂类耐药 肠杆菌科细菌对四环素和喹诺酮耐药 E Plasmid Chromosome 23 23 耐药性的 恶性循环 感染 合理治疗 临床治愈 细菌消除 不合理治疗 细菌未消除 传播 选择耐药菌 耐药性增加 细菌耐药是一种被人类强化的自然现象 敏感 耐药 5 抗生素效价 是指抗生素的作用强度 是衡量抗生素有效成分含量的尺度 常以重量单位或效价单位 U IU 表示 一般来说1mg是1000U 1 合成 半合成抗生素 注射用苯唑西林钠0 5g 瓶 氨苄西林钠0 125g 片 2 天然抗生素 注射用硫酸链霉素100万IU 瓶注射用青霉素钠0 24g 40万IU 瓶 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素 先锋霉素 天然青霉素类 半合成青霉素类 一 内酰胺类抗生素 抗生素 细菌细胞壁位于细胞质膜之外 为人体细胞所不具有 细菌的细胞结构 粘肽交叉联结 粘肽 二糖十肽 细胞壁 转肽酶 内酰胺环 PBPS 自溶酶活化 抑制 水分内渗 菌体膨胀 变形 缺损 细菌裂解 死亡 抗菌作用机制 抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成 杀菌激活细菌自溶酶 细菌自溶 葡萄球菌给药前 葡萄球菌给药后 抗菌特点1 对G 作用强 对G 作用弱2 对繁殖期细菌作用强 对静止期细菌作用弱3 对人和哺乳动物细胞无影响 优点杀菌力强毒性低使用方便价格低廉 天然青霉素类 缺点不耐酸和青霉素酶 抗菌谱较窄 易过敏 一 青霉素类抗生素 链球菌 葡萄球菌 天然青霉素抗菌谱 破伤风梭菌 气肿疽杆菌 炭疽杆菌 丹毒杆菌 放线菌 1 囗服无效 为什么 2 肌注吸收迅速3 分布广 不易透过血脑屏障 脑组织发炎时可以透过吗 4 经肾小管排泌5 延长青霉素作用时间有哪些方法 青霉素G 青霉素G 1 遇酸碱失效 溶液久置失效2 半衰期短 吸收 分布 转化 排泄 3 繁殖期杀菌4 药效 大多革兰氏阳性菌 金葡菌除外 5 钾盐不宜静注6 不良反应及处理 过敏 药物相互作用 与丙磺舒合用 效能 与氨基苷类合用 协同 但不能混合静注与抑菌药合用 效能 不能与重金属 铜 锌 汞配伍不能与氨基酸营养液合用 优点广谱 长效耐青霉素酶过敏反应发生率低 半合成青霉素类 代表药氨苄西林阿莫西林苯唑西林氯唑西林苄星西林 半合成青霉素类抗菌谱 阿莫西林 1 微溶于水2 耐酸 不耐酶3 广谱 抗G 和G 4 不良反应类青霉素 半合成青霉素类作用特点 对革兰氏阳性菌的抗菌活性稍弱于青霉素G 对革兰氏阴性菌作用与四环素类相似或略强 但不及庆大霉素 卡那霉素和多黏菌素 对耐青霉素的金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌无效 半合成青霉素类 抗菌谱广 杀菌力强 3 3 对胃酸和 内酰胺酶较为稳定 过敏反应少 2 5 价贵 多用于宠物和局部 二 头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素 各代头孢菌素的特点 1 抗菌谱 前三代对G 菌的抗菌力一代不如一代 对G 菌的抗菌力则一代比一代强 第四代对G 和G 菌作用都很强 2 酶稳定性 对 内酰胺酶一代比一代稳定 3 肾毒性 对肾的毒性一代比一代低 4 体内分布 第三代和第四代都能透入脑脊液 抗菌作用特点 1 过敏反应 过敏性休克罕见 与青霉素有交叉过敏 2 肾毒性 第一代多见 3 胃肠反应 恶心 呕吐 4 二重感染 长期用第三 四代及其他广谱头孢菌素偶见二重感染或肠球菌 绿脓杆菌 念珠菌的增殖现象 不良反应 头孢噻呋 1 水中不溶 目前有钠盐和盐酸盐2 第三代头孢 广谱3 注射给药 经肾排泄 T1 2猪可达14h 犬4h 一般每日一次量4 注意事项 肾功能不全者调整剂量 马在应激条件下应用本品可伴发急性腹泻致死5 进口 辉瑞易速达 头孢噻呋晶体注射液 药效几天英特威克百特注射液 硫酸头孢喹肟注射液2 5 本身没有或有较弱的抗菌活性 常与 内酰胺类抗生素合用 增强后者疗效 克拉维酸 棒酸 和舒巴坦优立新 舒巴坦和氨苄西林辉瑞速诺 阿莫西林和克拉维酸 用于宠物外伤 三 内酰胺酶抑制剂 产生水解酶 内酰胺酶 内酰胺酶的 陷阱机制 或 牵制机制 靶位结构PBPs发生改变细菌细胞壁或外膜通透性改变增强药物外排细菌自溶酶减少 细菌耐药机制 本类小结 1 天然青霉素多缺点 半合成青霉素补缺点 头孢四代特点各异2 繁殖期杀菌剂 作用于细胞壁合成 3 杀菌作用表现时间依赖性4 主要不良反应为过敏 二 大环内酯类抗生素 常用药物 红霉素吉他霉素 北里霉素 泰乐菌素替米考星泰拉霉素 大环内酯类 共同特点 抗菌作用 抗菌谱较广 比青霉素 为抑菌药作用机制 与核蛋白体50S亚基结合 抑制蛋白质合成耐药性 同类不完全交叉耐药临床应用 呼吸道感染 软组织感染 二 大环内酯类抗生素 红霉素 第一代大环内酯类红霉素 一 体内过程 1 吸收 碱性不耐酸 口服用肠溶片或硬脂酸盐 静脉滴注用乳糖酸红霉素 2 分布 较广 可透过胎盘但不易透过血脑屏障 胆汁中浓度最高 3 消除 主要经肝脏代谢 胆汁排泄 二 抗菌作用1 抗菌谱 与青霉素相似而略广G 球菌 金葡菌 链球菌 肺炎双球菌等G 杆菌 白喉杆菌 破伤风杆菌等G 球菌 脑膜炎双球菌 淋球菌等螺旋体放线菌某些G 杆菌 百日咳杆菌 弯曲杆菌等军团菌首选支原体 衣原体 立克次体厌氧菌 相似 略广 三 耐药性特点 1 细菌对红霉素易产生耐药性 但停药易恢复 2 本类药物存在不完全交叉耐药性 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药 红霉素 应用特点 主要用于对青霉素耐药的金葡菌所致的轻 中度感染和对青霉素过敏的病例 对禽的慢性呼吸道病 败血支原体病 猪支原体性肺炎也有较好的疗效 红霉素虽有强大的抗革兰氏阳性菌的作用 但其疗效不如青霉素 因此若病原菌对青霉素敏感者 宜首选青霉素 注意事项 毒性低 但刺激性强 肌注可发生局部炎症 宜采用深部肌注 慎与聚醚类药物合用 犬猫内服可引起呕吐 腹痛 腹泻等症状 应慎用 第二代大环内酯类 克拉霉素 clarithromycin 罗红霉素 roxithromycin 阿奇霉素 azithromycin 罗他霉素 rokitamycin 特点 与第一代大环内酯类相比 1 对胃酸稳定 生物利用度提高 2 血药浓度及组织浓度高 3 半衰期延长 4 抗菌谱更广 抗菌活性增强 5 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能 6 主要用于呼吸道 泌尿道和软组织感染 7 不良反应较少 阿奇霉素 1 敏感菌所致的呼吸道 皮肤软组织感染和衣原体所致的传染性疾病2 口服吸收良好 主要通过胆汁排泄 半衰期68 72h3 不良反应 胃肠道反应 肝功能受损慎用4 配伍 与含铝或镁的抗酸药同时服用可降低吸收率 合用可增加麦角碱毒性 动物专用抗生素 对支原体病为大环内酯类中作用较强的药物 可作饲料添加剂 泰乐菌素 动物专用抗生素 对胸膜肺炎放线杆菌 巴氏杆菌及畜禽支原体作用强于泰乐菌素 替米考星 二 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素 其他作用 1 祛痰作用2 促胃蠕动3 抗纤维化 支原体 猪气喘病两侧肺的尖叶 心叶和主叶前下缘呈对称性胰样变 猪气喘病支气管和纵膈淋巴结肿大 大环内酯类小结 作用点 抗G 支原体不良反应 1 口服 胃肠道 肌注 刺激性 静注 静脉炎 2 肝损伤 抑制肝药酶 三 林可胺类抗生素 对G 和支原体