第15章抗精神失常药

第十五章抗精神失常药 概述 精神失常是多种原因引起的大脑功能活动失调 主要表现认知 情感 意志 行为等精神活动不同程度异常的一类疾病的总称 根据临床特点可分为四类 其治疗药物也因此分为四类 精神病 亦称精神分裂症 抗精神病药 抑郁症 抗抑郁症药 躁狂症 抗躁狂症药 焦虑症 抗焦虑症药 苯二氮卓类药 艹 第一节抗精神病药精神分裂症是最常见的精神病 主要表现病人的思维 情感 行为不协调 所谓 分裂 即病人的精神活动和行为与客观现实相脱离 根据临床症状 将其分为两型 即 型和 型 型以阳性症状 幻觉 妄想 为主 型则以阴性状症 情感淡漠 主动性缺乏 为主 本章所述药物多对 型治疗效果好 对 型则效果较差 甚至无效 女 20岁 大一学生 于到我处咨询前1年余 读高三 学习很紧张 出现失眠 多疑 认为门外的行人和楼上的邻居故意弄出声音来影响她 让她不能好好地复习功课 别人的咳嗽声 走路声音都是故意跟她过不去 为此 常无故发大火 冲到邻居家 大吵大闹 读书时不能在房间里读 要到卫生间里才能读 说卫生间里更安静 当时 她父母发现她精神不好后 带她到一家医院门诊求诊 诊断为精神分裂症 用利培酮等药物治疗后 精神症状改善 之后 患者继续读书上学并考上大学 她上大学后 害怕别人知道她服抗精神病药物 有精神病史 会影响她的名誉 就自行停药 患者停药不久 又出现失眠 多疑 认为有人在她宿舍安装了监视器 自己的一举一动 都在别人的监视范围 她无论是在做什么 楼上的同学就马上会知道 并发出一些声音来暗示她 同学们已经知道了她现在在做什么 为此 常常半夜里不睡觉 拿着一个手电在宿舍里照来照去 看房间里到底有没有监视器 同宿舍同学认为她的行为影响了他们的休息 她却觉得这是同学是和她过不去 对同学态度差 认为老师也对她不好 成天疑神疑鬼地 认为别人都是针对她 不能安心学习 学习成绩一落千丈 她老师看她精神状态不好后 通知她父母 患者在她父母要求下来我处求诊 患者既往身体健康 无特殊遭遇事件 精神检查 有被害妄想和关系妄想 有思维被洞悉感 觉得自己想什么别人都会知道 有被监视感 紧张 情绪激动 不承认自己有病 不配合治疗 经过检查 患者被诊断为精神分裂症 用药物治疗及心理治疗3个月后 上述症状消失 精分症发病机制 多巴胺过渡活动假说被多数学者认可 其支持依据是 凡是能增加中枢多巴胺活动的药物都可诱发或加重精神分裂正 如阿朴吗啡 安非他明 目前治疗精神分裂症的药物多具有阻断或减少中枢多巴胺活动 其疗效高低与多巴胺受体亲和力成正比 如氯丙嗪 尸检报告也提示患者脑内多巴胺受体密度增加 由此推断其发病与中枢多巴胺系统的功能亢进密切相关 抗精神病药又称神经松弛药 neuroleptics 因为主要用于治疗精神分裂症 也称为抗精神分裂症药 antischizophrenicdrugs 分类及代表药 按其化学结构分为 吩噻嗪类 氯丙嗪硫杂蒽类 泰尔登丁酰苯类 氟哌啶醇其他类 这些药物虽结构各异 但其作用机制及临床用途相似 抗精神病药物作用机制 一 阻断多巴胺受体多巴胺是中枢的一种重要神经递质 与脑内多巴胺受体 D2 结合后参与精神活动 调节中枢神经系统的多巴胺神经通路主要有四条 中脑 边缘系统通路 中脑 皮质通路 两条通路参与精神 思维 情绪 行为以及活动调节 黑质 纹状体通路 调控椎体外系运动功能 下丘脑 垂体通路 调控多种内分泌激素释放 目前认为 中脑 边缘系统通路和中脑 皮质通路的功能亢进 与精神分裂症的发病有关 抗精神病药如吩噻嗪类的抗精神病作用 就是通过阻断中脑 边缘系统通路和中脑 皮质通路的多巴胺受体而实现的 二 阻断五羟色胺 5 HT 受体有些药物如氯氮平 利培酮等就是通过阻断5 HT受体而实现抗精神病的 氯丙嗪也不排除有此作用 脑内DA受体及其亚型已证实脑内存在5种DA亚型受体 D1 D2 D3 D4 D5 值得注意的是D4亚型 新近报道 尸检结果发现精神分裂症患者脑内D4亚型受体上调高达600 表明D4亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关 目前仅发现氯氮平对其具有高亲和力 这是十分富有意义的发现 结节 漏斗通路主要存在D2样受体中的D2亚型 一 吩噻嗪类吩噻嗪类药氯丙嗪是目前应用最广 最具代表性的抗精神病药 1950年法国人作为抗组胺药合成了氯丙嗪 外科医生Laborit最早报告了氯丙嗪有增强麻醉和人工冬眠作用 1953年法国Courvoiser报告了氯丙嗪对传出神经的作用 止吐作用与其他中枢神经系统抑制药的协同作用等 1952年正式将氯丙嗪作为抗精神病药用于临床 此后的研究证明氯丙嗪最主要的作用就是治疗精神异常 从而使其成为抗精神病药的代表 氯丙嗪 chlorpromazine 又名冬眠灵 药理作用 一 中枢神经系统1 神经安定作用氯丙嗪有较强安定 镇静作用 一次给药即出现感情淡漠 对周围事物不感兴趣 注意力下降 答话缓滞 而理智正常 有嗜睡感 在安静环境中易诱导入睡 但易觉醒 一般认为镇静作用的产生与氯丙嗪阻断a1和H1受体有关 2 抗精神病作用 neurolepticeffect 能使精神分裂症的躁狂 幻觉 妄想等症状逐渐消失 理智恢复 情绪安定 生活自理 但其作用一般需连续用药6周至6个月才能充分显效 氯丙嗪的抗精神病作用不会产生耐受性 该作用主要是与阻断中脑 皮质和中脑 边缘系统通路中突触后的D2受体有关 3 镇吐 氯丙嗪可以直接抑制延髓的催吐化学感受区 CTZ 而呈现中枢性镇吐作用 4 影响体温调节 氯丙嗪能抑制下丘脑的体温调节中枢 从而抑制机体的体温调节作用 使体温调节失灵 体温随环境温度的变化而升降 5 加强中枢抑制药的作用 氯丙嗪与麻醉药 镇静催眠药 镇痛药有协同作用 二 外周神经系统1 受体阻断 可使肾上腺素的升压作用翻转 血管扩张 外周阻力降低而产生降压作用 2 阿托品样作用 大剂量氯丙嗪可阻断M受体 出现口干 视物模糊 尿潴留及便秘等副作用 三 内分泌系统氯丙嗪能阻断下丘脑垂体通路的D2受体 使垂体内分泌的调节受到抑制 如阻断结节漏斗通路D2受体 减少下丘脑催乳素抑制因子的释放 使催乳素分泌增加 可致乳房肿大 泌乳 抑制促性腺激素的释放 使卵泡刺激素和黄体生成素分泌减少 因而抑制性周期 延迟排卵和闭经 抑制垂体生长激素释放 影响儿童生长发育 可试用于巨人症治疗 临床应用 1 精神分裂症2 躁狂症3 神经官能症4 呕吐5 低温麻醉及人工冬眠 不良反应 1 一般反应中枢抑制症状 嗜睡 淡漠 无力等 M受体阻断症状 口干 便秘 视力模糊等 受体阻断症状 体位性低血压 眼压升高 青光眼禁用 局部刺激性较强 可用深部肌注 静脉注射可致血栓性静脉炎 应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射 一般无需停药 2 锥体外系反应是长期大量使用氯丙嗪治疗精神分裂症时最常见的副作用 药物性帕金森综合征 包括三组反应 帕金森综合征 静坐不能 急性肌张力障碍 表现表情呆板 肌张力增高 动作迟缓 肌肉震颤 流涎等 坐立不安 反复徘徊的强迫症状 强迫性张口 伸舌 斜颈 吞咽困难 呼吸运动障碍等 用抗胆碱药治疗有效 迟发性运动障碍 这是一种较少见的反应特殊而持久的运动障碍 表现头面部不自主刻板运动 舞蹈样手足徐动症 停药后长期不消失 目前尚难治疗 由于该病与脑组织中多巴胺含量减少 乙酰胆碱功能相对亢进有关 故应补充多巴胺含量和降低胆碱能功能 用法如下 1 多巴胺替代治疗选用左旋多巴 2 抗胆碱能药物常用安坦 帕金森氏病的病因现在还不是很清楚 目前公认其病因是神经细胞的退行性变 主要病变部位在黑质和纹状体 这里有一种叫黑质细胞的神经细胞 黑质细胞数量的逐渐减少 功能的逐步丧失 致使一种叫多巴胺的物质减少 从而引起上述症状 根据动物实验和流行病学的结果认为帕金森氏病与遗传也有一定的关系 根据发病原因 可把震颤麻痹症状分为两类 一类叫做原发性震颤麻痹 即找不到明确的原因或者发病原因可能跟遗传有关系 我们将它叫做帕金森氏病或帕金森病 另一类叫做继发性震颤麻痹 即因某种脑炎 中毒 如一氧化碳 锰 氰化物 利血平中毒 吩噻嗪类和丁酰酞苯类药物以及三环类抗抑郁等药物中毒等 脑血管病 颅脑损伤 脑肿瘤 等引起 我们又把它叫做帕金森氏综合征或帕金森综合征 震颤麻痹综合征 许多帕金森病患者或家属在网络上查阅治疗 预防资料时 经常搞不清帕金森综合症和帕金森病的区别 以为都是同一种病 实际上 通常所说的帕金森综合症与原发性帕金森病不是一回事 帕金森综合症常继发于某些神经系统的其他疾病 包括脑血管病 脑外伤 颅内炎症 脑肿瘤 或是由毒物 药物所引起 故又把帕金森综合症称为 继发性帕金森病 此外 还包括症状性帕金森综合症 实质上是神经系统其他疾病伴有帕金森病的某些症状 又被称为 帕金森叠加综合症 3 过敏反应常见皮疹 皮炎 光敏性皮炎 少数患者出现肝损害 黄疸 粒细胞减少 溶血性贫血及再障等 应立即停药 对症处理 4 内分泌系统反应长期用药可致内分泌系统功能紊乱 如乳腺增大 泌乳 闭经 抑制儿童生长等 乳腺增生 乳腺癌患者禁用 表1吩噻嗪类抗精神病药作用比较 二 硫杂蒽类氯普噻吨 chlorprothixene 泰尔登 作用特点其调整情绪 控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强 但抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪 抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱 故不良反应较轻 锥体外系症状也较少 临床适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精分症患者 三 丁酰苯类氟哌啶醇 haloperidol 作用特点选择性阻断D2样受体 有很强的抗精神病作用 但锥体外系反应发生率高 程度严重 能明显控制各种精神运动兴奋作用 同时对慢性症状有较好疗效 氟哌利多 droperidol 作用特点作用与氟哌啶醇基本相似 临床主要用于增强镇痛药的作用 与芬太尼配合使用 使病人处于一种特殊的麻醉状态 痛觉消失 精神恍惚 对环境淡漠 被称为神经阻滞镇痛术 neuroleptanalgesia 作为一种外科麻醉 可以进行小的手术 如烧伤清创 窥镜检查 造影等 其特点是集镇痛 安定 镇吐 抗休克作用于一体 也可用于麻醉前给药 镇吐 控制精神病人的攻击行为 第二节抗抑郁症药抑郁症是人类最常见的疾病之一 临床主要表现为情感的异常 悲观 自卑等 和行动的异常 少动 少语 对周围事物缺乏反应等 另外还往往伴有食欲低下 失眠及植物神经症状 三环类抗抑郁药最为常用 丙咪嗪为该类的代表药 丙米嗪 imipramine 米帕明 药理作用与机制 正常人服药后 情感活动并无增强 出现镇静 阿托品样作用 对抑郁症患者则可明显地改善抑郁症状 患者变得精神振奋 性情开朗 作用机制 属非选择性单胺再摄取抑制药 目前认为 主要阻断NA 5 HT在神经末梢 前膜 的再摄取 从而使突触间隙的递质浓度增高 而发挥抗抑郁作用 临床应用 对内源性抑郁症有较好的疗效 对有躁狂状态的抑郁症亦有效 也可用于治疗反应抑郁症 酒精依赖症 慢性疼痛 遗尿症等 但精神分裂症的抑郁状态疗效较差 不良反应 1 阿托品样作用最为常见的副作用 本品可阻断M受体 引起口干 便秘 视力模糊等常见 一般可在用药过程中逐渐消失 2 中枢神经系统主要表现为嗜睡 乏力及肌肉震颤等 用药过量可出现躁狂兴奋 恐惧症发作 双相型抑郁症可转为躁狂发作 故本品只适用于单相型抑郁症治疗 3 过敏反应极少数患者可出现皮疹 粒细胞减少及黄疸等 第三节抗躁狂药躁狂症是情感性精神障碍的另一种表现 情感活动呈病态性高涨 表现兴奋 多话 多动作 直至发生躁狂行为 发病机制单胺学说5 HT NA 碳酸锂 lithiumcarbonate 药理作用及机制 本品主要以锂离子形式发挥作用 是治疗躁狂症的首选药 治疗量的碳酸锂对正常人几乎无任何作用 但对躁狂症有明显的治疗效果 作用原理尚不清楚 一般认为干扰磷