莪术油联合丝裂霉素化疗栓塞晚期膀胱癌疗效临床研究

莪术油联合丝裂霉素化疗栓塞晚期膀胱癌疗效的临床研究摘要目的：对中药莪术油在膀胱动脉灌注化疗栓塞治疗晚期膀胱癌的临床疗效进行观察研究。研究方法：随机将不能手术切除的晚期膀胱患者60例分为2组，两组均给予膀胱动脉灌注化疗栓塞治疗，治疗组在与对照组等同治疗的基础上加用莪术油栓塞膀胱动脉。分别比较两组治疗后肿瘤体积缩小率；患者生活质量；比较两组治疗后血小板、白细胞、血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清总胆红素水平，进而探讨其疗效。 结果：在莪术油联合丝裂霉素化疗栓塞膀胱动脉的治疗过程中，采用碘化油+丝裂霉素混合乳剂栓塞双侧膀胱动脉的对照组对肿瘤的抑制效果为46.7%，然而在碘化油+丝裂霉素+莪术油的观察组的有效率达到了63.3%，其中观察组治疗之后的肿瘤大小是，对照组的89.03% ，在接受莪术油联合丝裂霉素化疗的观察组生活质量的评分在30分以上达到较好状态的有29人占中治疗人数的96.7%，对照组在30分以上的人只有83.3%，谷丙转氨酶、谷草转氨酶及血清胆红素都得到了明显的降低，由于化疗引起的血小板、白细胞、血红蛋白的降低得到了较好的保护作用。结论：莪术油联合丝裂霉素对膀胱癌肿瘤细胞的生长具有明显的抑制增效作用,同时莪术油对肝功能的损伤修复及血细胞的损伤保护具有明显的作用，在莪术油联用丝裂霉素的治疗过程中，莪术油发挥改善病人生活质量和良好恢复的功效。关键词：莪术油；联合丝裂霉素；栓塞化疗；膀胱癌晚期；临床研究AbstractObjective: To observe the traditional Chinese medicine Curcuma oil in clinical efficacy studies of bladder arterial chemoembolization treatment of advanced bladder cancer. Methods: A total of unresectable advanced bladder 60 patients were divided into two groups, two groups were given bladder arterial chemoembolization therapy, the treatment group Curcuma oil bladder artery embolization in the control group on the basis of equal treatment. After treatment were compared tumor volume reduction rate; the quality of life of patients; after treatment were compared platelets, white blood cells, hemoglobin, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, serum total bilirubin level, and then explore its efficacy.Results: During treatment with mitomycin Curcuma oil artery chemoembolization bladder, using iodized oil emulsion + mitomycin mixed arterial embolization of bilateral bladder control group of tumor suppression effect was 46.7%, whereas in iodine oils + mitomycin + Curcuma oil observation group efficiency reached 63.3%, of which the tumor size was observed after treatment group was 89.03% in the control group, receiving Curcuma oil mitomycin chemotherapy in the observation group to achieve a better quality of life scores 30 points or more in the state, 29 people accounted for 96.7% of the number of patients in the control group were more than 30 points in only 83.3%, alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase and serum bilirubin have been significantly reduced, as a result of chemotherapy-induced platelet, white blood cells, hemoglobin reduces get better protection.Conclusion: Mitomycin Curcuma oil on the growth of bladder cancer cells significantly inhibit synergies, while Curcuma oil damage repair and protection of liver function blood cells have a significant role in the Curcuma oil combined with mitogen adriamycin in the treatment process, Curcuma oil play to improve patient quality of life and good recovery effect.Keywords: Curcuma oil; Mitomycin; Chemoembolization; Advanced bladder cancer; Clinical research摘要1Abstract11引言41.1 相关的概念41.1.1 莪术油的相关抗肿瘤作用机制41.1.2 化疗结合栓塞在膀胱癌治疗的作用51.2 选题依据及研究意义61.3 国内外研究现状71.3.1 西医研究进展71.3.1.1 致病的危险因素与病因学71.3.1.2 膀胱癌的诊断81.3.1.3 膀胱癌的治疗81.3.3.2 膀胱癌的化学药物治疗111.3.3.3免疫学治疗121.3.3.4 膀胱癌的靶向治疗121.3.3.5 膀胱癌的基因治疗121.3.3.6 生物放化疗131.3.2 中医研究进展131.3.2.1 辩证轮治131.3.2.2针灸治疗131.3.23饮食调节141.3.3莪术油的研究进展141.3.3.1莪术油抗肿瘤机制研究141.3.3.2莪术油干预治疗肿瘤161.3.4中西医综合治疗172 研究内容及方法172.1 研究内容172.2 研究方法182.2.1研究方法182.2.2 研究对象182.3 治疗方法192.4 观察指标192.5 疗效判定192.5.1 临床疗效判定192.5.2 生活质量评估（症状评分）202.6 统计学方法203 结果203.1 莪术油联合丝裂霉素化疗栓塞膀胱动脉对临床疗效的影响203.2 莪术油联合丝裂霉素化疗对肿瘤生长的影响213.3 莪术油联合丝裂霉素化疗对改善患者生活质量影响213.4 莪术油对化疗药物造成的肝功能损伤及骨髓抑制的影响224 讨论22参考文献24附表26英文缩略词表281引言 膀胱癌是发生于膀胱粘膜的恶性肿瘤，是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤，随着社会的发展，其发病率呈逐年上升趋势，在我国居泌尿系统恶性肿瘤的第一位，在世界居第二位。膀胱癌的发病率占全身肿瘤的1%，占全部恶性肿瘤的3%。其发病有地区性和种族性，城市发病率高于农村，男性占85%，发病年龄在1684岁，以5060岁为高峰，男女比例4：11. 复方莪术油时采用莪术油和丝裂霉素两种药物配制出药物为临床动脉栓塞治疗膀胱癌提供了一种新的可能。莪术时活血化瘀药物，其抗肿瘤作用受到广泛关注，能明显抑制膀胱癌细胞生长，阻滞癌细胞从GO、G1期进入S期，并且可以通过促进其他的治疗肿瘤的药物来达到抗癌的效果2。丝裂霉素（MMC）是具有广谱抗肿瘤、强的杀伤力化疗的药物，它可以非特异性的在肿瘤细胞增殖的G0/G1期发挥作用，研究证明了莪术和MMC都是较好的抑制肿瘤生长的药物，不仅可以直接在肿瘤细胞的细胞核中的DNA复制过程中起到损伤或者杀害肿瘤的作用，并且可以增强肿瘤细胞的免疫原性，提高本身对肿瘤的杀伤作用3。1.1 相关的概念1.1.1 莪术油的相关抗肿瘤作用机制（1）直接的细胞毒性作用 莪术油可以直接的促使细胞的变性甚至坏死达到毒死细胞的作用。研究表明分别对L615细胞体外直接作用过程中使用B-榄香烯、tween80及莪术油等药物，莪术油及其提取物B-榄香烯对L615白血病细胞都有明显的细胞毒性作用，可以使肿瘤细胞快速的变性，细胞膜甚至细胞核均能发生不同程度的变化，细胞内容物呈现均有均匀的絮状或者是颗粒状，当水分进入细胞时，细胞就会长大坏死，最后甚至崩解，仅仅剩余有一絮状或颗粒状残迹，实验证明了莪术油可通过细胞毒素达到抑制肿瘤的作用4。（2）抑制肿瘤血管的生成恶性肿瘤病是典型的血管依赖性病变，肿瘤的生长、浸润于转移依赖于血管生成。同时新生血管又提供了肿瘤细胞转移的通道，为肿瘤细胞的生长、扩散创造了有利条件，血管上皮声称因子、碱性成纤维细胞生长印祖在多种肿瘤中均有表达，在心血管生成中起着重要的作用，与人类多种恶性肿瘤的生长与转移有密切的关系，而评价肿瘤血管生成程度的最客观标准就是肿瘤组织内血管的生成程度。莪术油在抑制血管生成的过程中，通过干预肿瘤血管调控因子甚至是其作用环节，调节它们的血管生成因子在这个过程中的表达方式来实现的，从而调控肿瘤的生长与转移。同时有学者探讨了莪术油对肿瘤发生的抑制效用，简述动物的肿瘤模型。同时，通过免疫组织化学法检验它的肿瘤抑制率验证莪术油治疗效果。同时，检测了肿瘤MVD、VEGF、bFGF表达的变化情况，表明莪术油对小鼠的肿瘤具有一定的抑制作用，其中，对肿瘤MVD可以得到明显抑制，同时可以降低VEGF和bFGFd的表达量5。（3）莪术油可以抑制癌症细胞DNA合成及核酸代谢莪术油可以有效的抑制癌细胞的增殖。有学者用莪术油处理小鼠的肝癌细胞3次检测小鼠肝癌细胞核DNA含量的变化的情况，结果显示：莪术油可以减少小鼠HepA肝癌细胞的DNA的光学密度、细胞核的面积甚至是DNA的不同的指数，同时可以使肝癌细胞中二倍体的比例提高还可以降低超五倍体的细胞所占比例，因此，莪术油在抵抗肝癌作用的方面可能和它的抑制肿瘤细胞DNA合成甚至是增值活性有关6。（4）提高免疫保护效应肿瘤在发生和发展的过程中和宿主的免疫活性紧密相关，同时T细胞是免疫的调节枢纽，在机体的抗肿瘤反应中可以发挥着十分重要的作用。莪术油可明显提高免疫保护效应，从而达到抗肿瘤作用。在研究榄香乳注射液治疗中晚期消化系肿瘤时发现，榄香烯可以明显的提高肿瘤患者体内的T淋巴群以及其功能，对辅助性T细胞核杀伤/一致性T细胞均有促进作用，可改善肿瘤患者的细胞免疫功能7。1.1.2 化疗结合栓塞在膀胱癌治疗的作用栓塞治疗在膀胱癌中的治疗最初是应用于膀胱癌大出血的治疗，至今栓塞治疗不仅在出血中应用，在化疗的同时应用栓塞治疗，提高药物的治疗的同时，还可以对肿瘤的治疗和控制有明显的作用。 （1）使用栓塞的方法治疗膀胱癌可以有效的预防和控制器官的出血。（2）同时用栓塞方法治疗可以导致肿瘤组织的缺血性坏死，因为肿瘤是血液丰富的供血组织，肿瘤组织在其中生长速率比较快，因此，部分的缺血坏死对肿瘤的生长具有更大的杀伤能力。（3）使用栓撒治疗后，局部的血流速度减慢，可以增加化疗的药物和肿瘤组织相互接触的时间，从而提高治疗药物的效果。（4）作为术前的辅助治疗，化疗结合栓塞，可以使肿瘤组织萎缩、体积变小。部分纤维化，从而增加肿瘤的易切除性，同时，由于血供减少，可以减少术中的出血8。1.2 选题依据及研究意义膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，膀胱癌的晚期手术切除率较低，彻底治愈的机会相对较少，人们随着对肿瘤生物学的认识的不断的深入，膀胱癌晚期的治疗方式由原来的单一的手术治疗到围手术期的规范化的手术治疗转变。其中化疗栓塞是膀胱癌晚期综合治疗的一种重要的组成部分，晚期膀胱癌的化疗栓塞目的是缩小肿瘤，提高手术根治率，减少术中出血，并能够控制肿瘤的转移，改善患者的临床症状，延长患者的生存期。目前国际、国内行肿瘤动脉栓塞的药物有明胶海绵、弹簧圈、海藻酸钠栓塞颗粒、碘化油等，很少选择使用中药栓塞剂，中医药在调节全身整体内环境、对放化疗增效减副、抗肿瘤复发转移等多方面具有确凿作用。中药抗肿瘤提取物莪术油有直接细胞毒作用、可抑制肿瘤血管生长、抑制肿瘤细胞DNA合成及核酸代谢、诱导细胞凋亡、提高免疫保护效应、抗肿瘤转移作用。本研究选用莪术油与丝裂霉素化疗栓塞晚期膀胱癌，通过临床观察得到一种能够配合膀胱动脉灌注化疗栓塞并对膀胱癌细胞有杀伤作用并且毒副作用轻的药物，通过此种药物和化疗药物的联合使用能够明显减轻化疗药物单用引肝功能损害，骨髓抑制，并明显缩小肿瘤体积，改善膀胱癌患者的生活质量9。1.3 国内外研究现状1.3.1 西医研究进展统计约70%膀胱癌新发病例为表浅性肿瘤，但其复发性和侵润性高，许多患者复甚至转移，以淋巴结、骨、肺、皮肤和肝脏为常见转移部位，凸显膀胱为全身性疾病，必须采用系统性综合好资料和个体化治疗手段。1.3.1.1 致病的危险因素与病因学膀胱癌发生是十分的复杂、多种因素、多个步骤的病理变化过程，同时具有重要的遗传因素，同时具有外部的环境因素。目前比较明确的两个致病危险因素有吸烟以及长期工业化学产品的污染。吸烟是目前最确定的膀胱癌致病的重要因素，约30%-50%的膀胱癌都是由于吸烟造成的，吸烟可以让膀胱癌的发病几率提高2-4倍，它的危险程度和吸烟的强度成正比10。另外的一个非常重要的致病危险因素就是长期的接触工业化学药品，其实职业的因素是最早认知的膀胱癌致病原因，大约20%的膀胱癌是因为职业的因素造成的，其中包括进行的纺织、燃料制造、药物以及杀虫剂生产、皮革甚至铝、铁和油漆的生产。柴油机废弃累积也可增加膀胱癌的发生危险11。其他的可能造成的主要原因还有慢性的细菌病毒的感染（细菌、血吸虫及HPV感染等）、其中环磷酰胺等化学药物（潜伏期6-13年）、非那西汀的止痛药的潜伏期可以在10年以上、盆腔治疗过程中放疗史、长期的饮用含砷量高的水或者是氯消毒水、咖啡、人造甜味剂及染发。另外，膀胱癌还可以和遗传有关，有家族病史的患者发生膀胱癌的危险性要增加很多，遗传性视网膜母细胞癌的人膀胱癌发生率也会明显提高很多。对于肌层侵润性膀胱癌，慢性尿路感染、参与尿及长期异物刺激（留置导尿管、结石）与之关系密切，其主要见于鳞状细胞癌和腺癌。正常膀胱细胞的癌变发生于细胞的DNA的改变。流行病学认为化学物质是膀胱癌发病的重要的因素，尤其是芳香胺类化合物，如2-萘胺、4-氨基联苯，在于烟草甚至是各种化学工业中广泛的存在。烟草附属产物可以通过尿液排到体外，在排除尿液中的成分诱导了膀胱的上皮细胞发生恶变。癌基因是原癌基因的突变型式，原癌基因编码正常细胞生长所必须的生长因子和受体蛋白。原癌基因经过突变后变成癌基因，可以使细胞不受限制的进行分裂，致使膀胱癌复发和进展。与膀胱癌相关的癌基因包括HER-2、H-Ras、BcL-2、FGFR3、C-myc、c-erbB-2、MDM2、CDC91L1等。其中膀胱癌的发生，还有另外一个重要的机制那就是编码调节细胞生长的基因，DNA的修复或者是凋亡的蛋白抑癌基因的活性消失，使DNA受损的细胞不发生凋亡，导致细胞生长失控。研究发现：含有p53、Rb、p21等存在抑癌基因的17、13、9号染色体碱基的的缺失或者是杂合性丢失，可以导致膀胱癌的发生发展，而且，P53、Rb的突变亦或者是失活也与膀胱癌侵袭甚至预后紧密相关。进来，SYK、CAGE-1等基因的超甲基化被认为与膀胱癌的进展相关。此外，膀胱癌的发生和发展还包括了编码它的生长因子或者受体的基因的扩增或者是过表达，如EGFR过表达可增加膀胱癌的侵袭力及转移12。尿路上皮肿瘤具有时间和空间的多中心性，上尿路尿路上皮肿瘤的病史是膀胱尿路上皮癌的重要危险性因素，研究表明，上尿路尿路上皮癌治疗后出现膀胱癌的风险累计达13%-50%，但目前尚无可靠的指标对膀胱癌的发病风险进行预测22。1.3.1.2 膀胱癌的诊断膀胱癌的诊断包括早期监测与症状、体格检查、影像学检查、尿细胞学、尿液膀胱癌标记物、膀胱镜检查和活检、荧光膀胱镜检查。 目前研究比较多的是膀胱癌尿液标记物，美国的FDA已经批准将BTAstar、BTAtrak、NMP22、FDP、ImmunoCYt和FISH用于膀胱癌的检测和分析。其他还有很多的分子标记物，如：存活素、端粒酶、微卫星分析和LewisX等，在监测膀胱癌的临床应用中表现出了较好的特异性和敏感性。虽然大部分膀胱癌尿液标记物表现出了很高的敏感性，但它的特异性却是普遍的低于尿细胞学检测，目前，依然没有一种理想的分子标记物可以取代膀胱镜和尿细胞学检测来进行膀胱癌的诊断、治疗、术后随诊和预后等方面做出足够的判断。相信随着新技术的出现，尿液膀胱癌标记物的研究和应用前景是光明的13。1.3.1.3 膀胱癌的治疗（1）膀胱癌的手术治疗 经尿道膀胱肿瘤切除手术 经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）既是非肌层侵润性膀胱癌的重要诊断方法，同时也是主要的治疗手段。膀胱肿瘤的确切病理分级、分期都需要借助首次TUR-BT后的病理结果获得。经尿道膀胱肿瘤切除术有两个目的：一是切除肉眼可见的全部肿瘤，二十切除组织进行病理分级和分期。TUR-BT术应将肿瘤完全切除直至露出正常的膀胱壁肌层。肿瘤切除后，建议进行基底部组织活检，便于病理分期和下一步治疗方案的确定。对于肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤和T1期肿瘤，建议术后26周再次行TUR-BT，可以降低术后复发概率14。（2）经尿道激光手术 激光手术可以凝固，也可以汽化，其疗效及复发率与经尿道手术相近。但术前需进行肿瘤活检以便进行病理诊断。激光手术对于肿瘤分期有困难，一般适合于乳头状低级别尿路上皮癌，以及病史为低级别、低分期的尿路上皮癌。（3）光动力学治疗光动力学治疗是利用膀胱镜将激光与光敏剂相结合的治疗方法。肿瘤细胞摄取光敏剂后，在激光作用下产生单态氧，使肿瘤癌细胞变性坏死。膀胱原位癌、控制膀胱肿瘤出血、肿瘤多次复发、不能耐受手术治疗等情况可以选择此疗法15。（4）根治性膀胱切除术 根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术，是肌层侵润性膀胱癌的治疗标准，是提高侵润性膀胱癌患者生存率、避免局部复发和远处转移的有效治疗方法。该手术需要根据肿瘤的病理类型、分期、分级、肿瘤发生部位、有无累及临近器官等情况。结合患者全身状况进行选择。文献报道侵润性膀胱癌患者盆腔淋巴结转移的可能性为24%43%，淋巴结清扫范围可根据肿瘤范围、病理类型、侵润深度和患者情况决定。根治性膀胱切除术的指征为T2-T4a、N0-x，M0侵润性膀胱癌，其他指征还包括高危非肌层侵润性膀胱癌T1G3肿瘤，BCG治疗无效的Tis，反复复发的非肌层侵润性膀胱癌，单靠TUR或腔内手术无法控制的广泛乳头状病变等；挽救性膀胱全切手术的指征包括非手术治疗无效、保留膀胱治疗后肿瘤复发和膀胱非尿路上皮癌。根治性膀胱切除手术范围包括：膀胱及周围脂肪组织、输尿管远端、并行盆腔淋巴结清扫术；男性应包括前列腺、精囊，女性应包括子宫、附件。近年来有研究对男性是否应将前列腺完整切除，女性膀胱颈部或男性前列腺部，则需考虑施行全尿道切除。国内外有学者认为若肿瘤累及前列腺、膀胱颈、三角区，或多发肿瘤、原位癌，应行全尿道切除术。亦有报道术中尿道远端切缘送快速病理检查，明确有无肿瘤累及，以决定是否需同时行尿道切除术。对于性功能正常的年龄较轻男性患者，保留性神经和精囊的手术可以使半数以上患者的性功能不受影响，但术后需严密随访，并且患者的长期转归有待进一步证实。目前根治性膀胱切除术的方式可以分为开放手术和腹腔镜手术两种16。与开放手术相比，腹腔镜手术具有失血量少、术后疼痛较轻、恢复较快的特点，但手术时间并不明显优于开放性手术，而且腹腔镜手术对术者的操作技巧要求较高。进来机器人辅助的腹腔镜根治性膀胱切除术可以使手术更精确和迅速，并减少出血量。（5）保留膀胱治疗对于身体条件不能耐受根治性膀胱切除术，或不愿接受根治性膀胱切除术的侵润性膀胱癌患者（国内约占膀胱癌的25%），可以考虑行保留膀胱的综合治疗。鉴于侵润性膀胱癌较高的淋巴结转移比例，考虑施行保留膀胱治疗的患者需经过细致的选择，对肿瘤性质、侵润深度进行综合评估，正确选择保留膀胱的手术方式，并辅以术后放射治疗和化学治疗，且术后需进行密切随访。侵润性膀胱癌保留膀胱的手术方式有两种：经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）和膀胱癌部分切除术。对于多数保留膀胱的侵润性膀胱癌患者，可通过经尿道途径切除肿瘤。但对于部分患者应考虑行膀胱部分切除术；肿瘤位于膀胱憩息室内、输尿管开口周围或肿瘤位于经尿道手术操作盲区的患者，有严重尿道狭窄和无法承受截石位的患者。近来有学者认为对于T2期患者，初次TUR-BT术后46周内再次行TUR-BT并结合化疗与放疗由于主保全膀胱17。（6）尿流改道术尿流改道术尚无标准治疗方案。目前有多种方法可选，包括不可控尿流改道（noncontinent diversion）、可控尿流改道（continent diversion）、膀胱重建（bladder reconstruction）等。手术方式的选择需要根据患者的具体情况，如年龄、伴发病、预期寿命、盆腔手术及放疗史等，并结合患者的要求及术者经验认真选择。泌尿外科医生术前需与患者充分沟通，告知患者尿流改道的各种手术方式及其优缺点，取得一致意见后再据顶尿流改道方式。保护肾功能、提高患者生活治疗师治疗的最终目标。（7）膀胱重建或原位新膀胱近年来，原位新膀胱术逐渐已被各大医疗中心作为一些选择性病例根治性破昂光全切术后尿流改道的主要手术方式。可用于男性和女性患者。肠段的使用末端回肠应用较多，升结肠、盲肠、乙状结肠、胃应用相对较少。此术式主要优点是不需要腹壁造口，提高了生活质量和改变了自身形象。缺点是夜间尿失禁和排尿失败需要导尿或间歇性自我导尿。长期并发症包括昼夜尿失禁（分别为8%10%，20%30%）、输尿管肠道吻合口狭窄（3%18%）、尿潴留（4%12%）、代谢性疾病、维生素B12缺乏病等。另一缺点是尿道肿瘤复发，尿道中路复发再男性、女赐你个患者中约有1.5%7%。如膀胱内存在多发原位癌或侵犯前列腺尿道则复发率高达35%。建议术前男性患者常规行前列腺尿道组织活检，女性行膀胱颈活检，或者术中行冷冻切片检查，术后应定期行尿道镜检和尿脱落细胞学检查18。原位新膀胱术后生活质量是否好于非可控尿流改道还存在一定的争议。不同类型的原位新膀胱术语回肠膀胱术的总体并发症发生率抑制，无明显差别。由于原位新膀胱术患者排尿需通过增加腹压完成，切口疝的发生率要比回肠膀胱高。在不同的新膀胱对比中，并发症发生率无显著差别。输尿管肠道吻合采用抗反流还是非抗反流仍存在着正义，抗反流吻合可保护肾功能，但易发生狭窄，应根据贮尿囊是否低压机术者经验给予选择。1.3.3.2 膀胱癌的化学药物治疗 术前化疗可提高部分膀胱切除率，对防止术中癌细胞扩散和术后复发均有帮助，也可作为晚期的姑息治疗。膀胱内术后灌注联合化疗药物多用于浅表性膀胱癌，可减少肿瘤复发的机会及降低手术切除过程中肿瘤细胞种植的可能性，经腹壁下动脉插管定期灌注联合化疗药物的介入疗法可使部分肿瘤缩小、坏死或消失。全身联合化疗多用于晚期不能切除或已有远处转移的侵润性膀胱癌，可提高生存率19。1.3.3.3免疫学治疗 免疫治疗是将体细胞、细胞因子、树突状细胞疫苗与生物反应调节剂输到患者体内对抗肿瘤细胞，或通过激活免疫系统的效应细胞来杀伤或抑制肿瘤。体细胞是体外大量扩增的患者自身免疫细胞，包括LAK、TIL、CIK、DC、CD3AK和A KM等。而细胞因子有干扰素、白介素、造血刺激因子、肿瘤坏死因子和修复因子等。树突状细胞是抗原提呈细胞。生物反应调节剂则包括细菌类、微生态类和真菌多糖类等。1.3.3.4 膀胱癌的靶向治疗靶向治疗是指通过基因组成、蛋白质组学和代谢组学技术寻找分子报表，筛选合适靶向药物进行治疗，如阶段酪氨酸激酶受体信号转导途径，防止细胞过度增殖。常用单克隆抗体类药物有针对HER22/ neu 原癌基因产物的Herceptin 、抗表皮生长因子受体的IMC2C225 和抗血管内皮生长因子受体的Avastin 等, 研制中的新药有针对HER22 产物的TA K2165 ;常用小分子化合物类药物则有酪氨酸激酶抑制剂STI571 和抗表皮生长因子受体的ZD1839 与OSI774 等。由于RNA干扰与其他基因封闭方法相比有着不可比拟的优势,近年已成为基因功能研究及肿瘤治疗的重要手段。如Bcl22 和生存素的高表达与化疗耐药性有关,RNAi 能下调膀胱癌细胞内Bcl22 和生存素的表达,或能成为逆转化疗抗药性的有效工具20。亦有利用siRNA 阻抑膀胱癌细胞内PL K21 、Id21 和Ep hB 4 的表达,或应用shRNAs 靶向hT ER T 干扰膀胱癌T24 细胞,均能有效抑制癌细胞增殖20。1.3.3.5 膀胱癌的基因治疗 将外源目标基因（如如p53 、白介素22 和白介素212 等)以病毒为载体导入人体靶细胞或组织，取代、修饰、添加和补充或封闭有缺陷的基因，以达到防止肿瘤的目的。1.3.3.6 生物放化疗 以单克隆抗体（如抗CD20 抗体) 或纳米颗粒为载体,、或放射性同位素或化疗药物为弹头,通过抗体特异性结合抗原表达阳性的肿瘤细胞,将放射性同位素或化疗药物靶向到癌细胞,实现近距离照射或化疗,以减少对周围正常细胞的伤害21。1.3.2 中医研究进展膀胱癌属于中医溺血、溲血、尿血、癃闭、血淋等范畴，中医文献有不少记载。随着对中医药治疗膀胱癌研究的不断深入，众医家逐渐一数到膀胱癌是内因、外因相互作用的结果，多表现为本虚邪实，肾为先天之本，脾胃为后天之本，肾脾亏虚，血运无力，气血凝滞，阻塞水道，湿热毒邪内蕴，毒瘀胶结导致膀胱经脉受损，表现为血尿等系列症状，因此，多数医家认为脾肾亏虚，气血凝滞，湿热毒邪内蕴，毒瘀胶结，水道堵塞是膀胱癌的病机，广川病程的始终。1.3.2.1 辩证轮治肾气虚弱者，药用普济方参蛤散加减或小儿药证直诀六味地黄丸加减。脾气虚弱者，药用脾胃论补中益气汤加减。脾肾两虚者，药用太平惠民和济局方四物汤合景岳全书左归饮加减或太平惠民和剂局方十全大补汤化裁。肝郁气滞者，药用金匮翼沉香散加减或伤寒论猪苓汤加味。湿热下注者，药用太平惠民和济局方八正散加减，口渴重加石斛，出血量多或出血不止加三七、大蓟、小蓟、旱莲草。肺热壅盛者，药用证治汇补清肺饮加减或小儿药证直诀泻白散加减。瘀血内阻者，药用医宗金鉴桃红四物汤加减或济生方小蓟饮子加减。阴虚内热者，药用医宗金鉴知柏地黄丸加减22。1.3.2.2针灸治疗实证尿血者，可选小肠俞、中极、太冲、膀胱俞；虚证尿血者，可选肾俞、气海、大钟、三阴交。久病体弱者，可选石门、关元、中极、水泉、足三里。术后尿频尿痛者，可选膀胱俞、关元、中极、三阴交、血海。术后尿潴留者，可选关元、阴谷、三焦俞、委阳、三阴交、水道。放疗后继发膀胱纤维化及挛缩性膀胱者，可选气海、阳陵泉、水道、膀胱俞、三阴交、关元。1.3.23饮食调节湿热浊毒下注者，可用白英猪苓瘦肉汤。热毒内侵者，可用白花蛇舌草小蓟兔肉汤。血瘀内结者，可用莪术三七羊肉汤。下焦湿热者，可用甘蔗茅根鲫鱼汤。下焦瘀热者，可用地黄莲藕猪小肚汤。血虚气弱者，可用党参虫草水鱼汤。尿痛频数者，可用马鞭草苦瓜排骨汤。溺血尿痛者，可用车前草土茯苓乌龟汤、马齿苋猪小肚汤或赤小豆兔肉粳米粥。术后脾肾亏虚者，可用黄芪粳米粥或莲子桂圆粥。手术或放化疗后下焦湿热、瘀毒内结者，可用车前草马齿苋兔肉汤。术后或放疗后下焦湿热、阴虚热结者，可用薏苡仁荠菜猪腰汤23。1.3.3莪术油的研究进展莪术为姜科植物蓬莪术，首载于药性论,主要产于广西、四川、浙江等地。其性温，味辛苦，归肝脾经。具有行气破血、消积止痛之功，用于癥瘕痞块、瘀血经闭、食积胀痛等症。莪术油是从莪术中提取得到的挥发油，为传统活血化瘀中药，研究证实，莪术油药理活性强、高效、安全，具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、增强免疫等作用。莪术油经过广泛的临床应用，证实其具有高效、低毒的特点且对多种疾病有效。莪术油制剂广泛应用于宫颈癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等肿瘤性疾病，取得了令人满意的疗效。1.3.3.1莪术油抗肿瘤机制研究全国中草药汇编记载，莪术性温味辛苦，有活血破瘀、消积止痛、抗肿瘤的功效。莪术油是经温莪术蒸汽蒸馏得到的挥发油，占莪术根茎1%1.5%，其主要成分为多种倍半萜类，含有20 余种化学成分，其中莪术醇、榄香烯、莪术酮和莪术二酮具有抗肿瘤的疗效24，其药用价值一直备受重视，尤其近年来莪术油在肿瘤治疗中的意义逐渐为人们所发现。（1）直接细胞毒作用莪术油具有细胞毒作用，可直接导致细胞变性坏死。杀伤作用和抑制作用与药物浓度和作用时间相关。莪术油及其提取物-榄香烯对细胞均有直接细胞毒作用，可致肿瘤细胞变性，细胞膜及核膜都发生了变化，细胞内容物呈均匀的颗粒状、块状或絮状，水分进入细胞，细胞胀大坏死，最后崩解，仅留一絮状或颗粒状残迹25。（2）抑制肿瘤血管的生成肿瘤是典型的血管依赖性病变，肿瘤的生长、浸润与转移依赖于血管生成。同时新生血管又提供了肿瘤细胞的转移通道，为肿瘤生长、转移扩散创造了有利条件。血管上皮生成因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）在多种肿瘤中均有表达，在血管新生中起着重要作用，与人类多种肿瘤的浸润和转移有密切的关系，而评价肿瘤血管生成程度的最客观标准是肿瘤组织内微血管数目（MVD）。莪术油通过对肿瘤血管调控因子及其作用环节进行干预，调节血管生成因子的表达，抑制血管生成，从而控制肿瘤生长转移26。（3）抑制癌细胞的DNA合成及核酸代谢莪术油能有效的效抑制细胞增殖，从而起到临床抑瘤的效果，其可能的机理包括上调视网膜母细胞瘤蛋白（RB）表达、抑制细胞增殖核抗原（PCNA）表达、抑制肿瘤细胞DN合成及增殖活性27。（4）诱导细胞凋亡肿瘤发生发展取决于细胞增殖与死亡的平衡协调，细胞凋亡及凋亡相关基因从细胞死亡角度反映出肿瘤的演变规律。莪术油可诱导肿瘤细胞发生凋亡28。（5）提高免疫保护作用肿瘤的发生和发展与宿主的免疫状态密切相关，T 细胞亚群是免疫调节的中心枢纽，在人体抗肿瘤免疫反应中具有极其重要作用。莪术油可显著提高患者体内T 淋巴细胞亚群及功能，对辅助性T 细胞和杀伤/抑制性T 细胞均有促进作用29，改善肿瘤患者的细胞免疫功能增强瘤细胞的免疫原性，提高机体抗肿瘤的特异性主动免疫效应30。（6）抗肿瘤转移作用肿瘤的转移是一涉及到肿瘤细胞与宿主两方面一系列多步骤的复杂过程。这一过程中任何环节的阻断均可影响转移灶的形成。粘附和运动能力是肿瘤细胞发生浸润和远处转移的重要条件之一，莪术油可抑制肿瘤细胞粘附和运动能力以达到抗肿瘤转移的作用31。1.3.3.2莪术油干预治疗肿瘤莪术油经过广泛的临床应用，证实其具有高效、低毒的特点且对多种疾病有效。莪术油制剂在宫颈癌、肝癌、膀胱癌等肿瘤性疾病治疗方面均取得了令人满意的疗效。（1）直接抗击肿瘤中医药治疗恶性肿瘤逐渐受到重视，且具有毒副作用小等优势。尤其针对恶性肿瘤晚期，目前效果都较差，莪术油单纯应用或配合二线化疗药物治疗，临床取得了一定的进展。据报道使用油性复方莪术油经肝动脉栓塞治疗84 例原发性肝癌并进行了3 年随访，结果发现肿瘤平均缩小率为39.2%，1，2，3 年生存率分别为80%，43，4%和24%，两项指标均接近或超过国内外报道的最好水平，且无因治疗引起肝功能恶化和骨髓抑制现象32。另有报道对28 例大肠癌术后肝转移患者采用seldinger 技术经股动脉插管，选择进入肝动脉，行血管造影以明确肿瘤供血动脉，选择进入肿瘤供血动脉后，予100莪术油1ml、液化碘油10ml行灌注栓塞治疗，结果6 例达到部分缓解，13 例稳定，9 例进展，缓解率为21.5，且无1 例患者发生肝肾功能损害、骨髓抑制等并发症33。证明莪术油是一种有效、低毒的干预治疗恶性肿瘤的药物。（2）联合化疗增效减毒在肿瘤综合治疗中，化疗的毒副作用一直是影响患者顺利完成治疗以及治疗效果的重要因素。莪术油在放疗的减毒增效作用中取得了一定的进展。用榄香烯乳（莪术油的一种成分）注射液加联合化疗作为治疗组，与单纯化疗作对照，观察3 对晚期消化道肿瘤（包括胃癌、食道癌、肝癌）的疗效。结果治疗组近期有效率为65.7 % ，对照组45.1%（P 0.05），患者的生存质量Kamefsky 评分，治疗组优于对照组（P 0.05），显示出莪术油可辅助化疗，很好地改善症状，提高生存质量34。（3）栓塞肿瘤周围微小血管止血晚期肿瘤出血，多数是因为肿瘤过度生长，侵犯微小动脉引起出血；或者肿瘤坏死，引起出血。莪术油作为一种微小动脉栓塞剂，可将肿瘤周围的小血管栓塞，有效地使肿瘤供血减少，达到止血目的35。1.3.4中西医综合治疗膀胱癌术前中药扶正治疗者，可服太平惠民和剂局方四君子汤、正体类要八珍汤及十全大补汤；术后中药治疗者，调理脾胃可服医方集解香砂六君子汤，益气固表可服丹溪心法玉屏风散，养阴生津可服温病条辨增液汤；术后造瘘处发炎水肿者，可服伤寒全生集连翘败毒散或丹溪心法二妙散；术后尿路刺激者，可服八正散加石韦、淡竹叶、野葡萄根等。中药配合放疗，有一定协同增效作用，可服马蔺子、地龙、枸杞子、防己、川芎、红花；放疗后血尿血便者，可服三七粉、云南白药、槐花、地榆、茜草、大蓟、小蓟、侧柏叶、棕榈炭；放疗后膀胱炎直肠炎者，可服瞿麦、车前子、车前草、黄柏、马齿苋、败酱草、葛根、大腹皮、生黄芪、三七粉、北沙参、山萸肉、女贞子、枸杞子、生甘草。一些扶正中药对化疗有增效作用，可服猪苓、甘草；化疗后全身反应或骨髓抑制者，可服八珍汤；化疗后膀胱炎者，可服伤寒论五苓散和小蓟饮子；化疗后闭经者，可服金匮要略金匮肾气丸和桃红四物汤；化疗后炎症反应者，可服银花、连翘、板蓝根、蒲公英、黄连。康复期毒热下注、蕴结膀胱者，可服八正散；康复期脾肾双虚、气不摄血者，可服六味地黄丸。此外，一些中药对放化疗引起的并发症有治疗作用，如女贞子可诱导鼠巨噬细胞抑制膀胱肿瘤细胞MBT2，发挥抗肿瘤作用，更能减轻放化疗毒副反应；金银花能治疗放化疗干症；当药能治疗化疗脱发症。 2 研究内容及方法2.1 研究内容随机将不能手术切除的晚期膀胱癌患者60人随机分为2组，两组均给予膀胱动脉灌注化疗栓塞治疗，治疗组在与对照组等同治疗的基础上加用莪术油栓塞膀胱动脉。分别比较两组治疗后肿瘤体积缩小率；患者生活质量；比较两组治疗后血小板、白细胞、血红蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清总胆红素水平，进而探讨其疗效。2.2 研究方法2.2.1研究方法利用随机化数字表将60例膀胱癌患者随机分为两组进行临床观察研究。符合膀胱癌20002TNM分期系统之诊断标准，参照标准见附表1。2.2.2 研究对象根据分组设计两样本比较计算选取样本60例，入选样本根据随机化数字表分组，对照组和治疗组之间病情、年龄、性别等一般特征在两组分布是均衡的，比较无统计学意义。 表 1 根据20002TNM分期系统将病例进行分类及组间进行比较分类治疗方法组间比较2检验p值观察组对照组肿瘤组织学术型移行细胞癌028270.174鳞癌102腺癌221肿瘤的浸润程度T3a 0110.432T3b 11311T4 21618淋巴结转移N0 0650.932N1 1910N2 21211N3 334是否发生远隔转移有 07100.171无 12320治疗的次数1次220.1372次493次13114次875次112.2 病例选择纳入标准纳入标准：符合晚期膀胱癌诊断标准（膀胱癌2002TNM分期系统）的患者。排除标准：排除具有全身多处转移的患者、肝肾功能差不能耐受化疗栓塞的患者。2.3 治疗方法两组病例均采用：Seldinger发穿刺右侧股动脉，经穿刺道引入导管鞘、导管、导丝分别选择进入两侧膀胱动脉，经导管注入化疗栓塞药物。术后给予相同止吐、保护胃粘膜药物。对照组选用碘化油+丝裂霉素混合乳剂栓塞双侧膀胱动脉。治疗组选用碘化油+丝裂霉素+莪术油栓塞膀胱动脉（碘化油与莪术油比例为1:1）。两组化疗药物的量均按患者公斤体重计算，每公斤体重0.1mg。2.4 观察指标分别于治疗前和治疗后观察膀胱癌体积大小，血小板、白细胞、血红蛋白水平变化情况，谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清总胆红素水平变化情况及生活质量评估。膀胱癌体积大小测定 使用美国GE公司64排CT平扫。血小板(PLT)、白细胞(WBC)、血红蛋白(HGB)水平变化情况使用希森美康XS-800i全自动五分类血液分析仪。谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶(AST)、血清总胆红素(TB)、直接胆红素( DB) 水平变化情况使用奥林巴斯AU5400全自动生化仪 生活质量评估包括：食欲、精神、睡眠、疲乏、 疼痛、 自身对癌症的认识、 对治疗的态度、日常生活、治疗的副作用。2.5 疗效判定2.5.1 临床疗效判定根据各项客观检查指标疗效分为： 有效：膀胱癌体积明显缩小、明显减轻化疗药物对肝功能的损害及骨髓抑制 。 无效： 膀胱癌体积未见明显缩小、化疗药物对肝功能的损害及骨髓抑制未减轻。2.5.2 生活质量评估（症状评分）根据我国于1990年参考国外的指标制定肿瘤病人生活质量评分标准评分，满分为60分，生活质量极差的为0.5年1年2年3年失访现健存对照组3014(46.7)4(13.3)1(3.3)04(13.3)2(6.6)8.66.946.7观察组3019(63.3)11(36.7)4(13.3)2(6.6)3(10.0)4(13.3)11.4*10.3*63.3注：与对照组相比治疗组，*P0.053.2 莪术油联合丝裂霉素化疗对肿瘤生长的影响 莪术油联合丝裂霉素化疗的过程中肿瘤的抑制效率得到了明显的提高，其中观察组治疗之后的肿瘤大小是，对照组的89.03%具有统计学意义。治疗后肿瘤明显变小，在这个过程中莪术油提高了化疗药物的效率，对膀胱癌有更好的治愈效果。 表 3 化疗之后的肿瘤生长变化情况组别例数治疗前肿瘤大小（mm3）治疗后肿瘤大小（mm3）T/C（%）对照组3023.574.0220.024.31100观察组3024.313.8918.795.0389.03注：T/C=观察组治疗后肿瘤大小/对照组治疗后的肿瘤大小3.3 莪术油联合丝裂霉素化疗对改善患者生活质量影响 在接受莪术油联合丝裂霉素化疗的观察组生活质量的评分在30分以上达到较好状态的有29人占中治疗人数的96.7%，对照组在30分以上的人只有83.3%，在膀胱癌化疗的过程中，莪术油可以较对照组明显的改善生活的质量，接受化疗之后可以较快的恢复到正常的生活状态。 表 4 化疗之后对生活质量评分的影响分组评分标准20分(例）20-30分(例)31-40分(例)41-50分(例)51-60分(例)对照组1(3.3)4(13.3)14(46.7)10(33.3)1(3.3)观察组01(3.3)12(40.0)13(43.3)4(13.3)3.4 莪术油对化疗药物造成的肝功能损伤及骨髓抑制的影响 莪术油联合丝裂霉素化疗组较单纯的丝裂霉素+碘化油组，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶(AST)、血清总胆红素(TB)、直接胆红素( DB)以及血小板(PLT)、白细胞(WBC)、血红蛋白(HGB)都得到了很好的恢复，谷丙转氨酶、谷草转氨酶及血清胆红素都得到了明显的降低，由于化疗引起的血小板、白细胞、血红蛋白的降低得到了较好的保护作用，对肝损伤的修复有着积极的促进作用。 表 5 对照组和治疗组肝功能指标变化情况分组ALT(U/L)AST(U/L)TB(umol/L)DB(umol/L)PLT （109/L）WBC（109/L）HGB（g/L）对照组治疗前20.322.0119.301.737.980.582.680.2159.373.126.340.5670.122.14治疗后25.592.8516.731.6710.131.352.990.2721.472.453.410.7590.483.47观察组治疗前68.156.8943.275.7623.565.8514.515.6760.032.877.040.4971.481.48治疗后*32.163.79*22.474.87*13.351.326.420.7330.762.93*4.560.38*1093.294 讨论膀胱癌本来就是常见的一种泌尿系统的恶性的肿瘤，在西方的发病率较高，在我们的国家发病率低一些。据统计仅在90年一年美国就有4.7万的新增加的病例，并且美国男性的膀胱癌的死亡率是美国男性死亡率的第四位，女性死亡率占他们国家的第八位。由于这样高的病发和死亡率，一直以来人们不断的寻找新的有效的膀胱癌的诊断和治疗的方法36。早在20世纪的60-70年代，髂内动脉的灌注治疗给膀胱癌的患者带来新的希望。因为这种治疗方法的肿瘤局部药物浓度高、副作用小，可以达到肿瘤坏死和生长抑制、有效控制膀胱癌引起的出血的特点被人们广泛的接受。但是在化疗治疗的过程中，化疗会给肝脏及血小板白细胞造成严重的不利影响。在此过程中，对其他的器官和正常环境的保护同样也是人们不断地研究的课题。莪术在中医中普遍认为具有消积止痛、消除淤血，等功效是用在肿瘤上的复方中药，大量的研究证明中药莪术油可以改变血液的动力学，诱导细胞的凋亡或是直接来抑制肿瘤细胞的生长发生，同时可以提高治疗者自身的免疫力，减轻化疗的毒副作用。然而丝裂霉素和碘化油是公认的抗肿瘤的药物，本文将其联用，研究其是否具有增效的作用，并进一步的研究了莪术油在这个过程中是否对肝功能的损伤具有修复和保护作用。实验结果表明，在莪术油联合丝裂霉素治疗膀胱癌的过程中，病人的生存周期、平均生存期以及中位生存期相对于没有莪术油处理的病人组相比都得到了明显的改善。并且提高了治疗的效果有效率达到63.3%较单纯的丝裂霉素和碘化油处理组相比。同时用莪术油处理的病人组肿瘤较单纯的丝裂霉素组明显减小，说明在这个过程中莪术油对肿瘤抑制具有明显的增效作用。在膀胱癌化疗的过程中，莪术油可以较对照组明显的改善生活的质量，接受化疗之后可以较快的恢复到正常的生活状态。我们在化疗治疗膀胱癌的过程中检测了谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶(AST)、血清总胆红素(TB)、直接胆红素( DB)以及血常规的指标血小板(PLT)、白细胞(WBC)、血红蛋白(HGB)的变化情况来指示莪术油在治