当代药物不良反应的特点与对策

当代药物不良反应的特点与对策,2,何谓药品不良反应,药品是双刃剑。药品如水，能载舟亦能覆舟。1999年11月25日，国家发布了药品不良反应监测管理办法，明确界定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR (Advers drug reactions)。,3,明确ADR的责任,药品不良反应监测管理办法明确规定ADR不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。ADR质量事故ADR医疗事故ADR个体差异,4,怎样实践合理用药,必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学必须熟悉药品不良反应（ADR），才能既充分发挥药品的疗效，又能 把危害减少到最低限度必须具有良好的医德医风坚决落实国务院办公厅“关于实施食品药品放心工程的通知”(2003年7月16日)。,5,一、当代ADR的特点,药物的ADR全球关注的热点 发生率更多 受害人更广 淘汰率更高 机制更复杂 损失更严重,6,1. ADR发生率越耒越高,WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。,7,来自国家ADR中心的报告,2002年共收到ADR报告17,000份，是SDA成立前10年(19881997)报告总和的10倍。2003年16月己达10,800份,其中最多的是北京市，其次为解放军，湖南省，上海市。以前有8个0份的省市现已摘掉帽子。但WHO要求ADR上报比例是200400例/百万/年,我国约有13亿人口,每年至少应有报告33万份,可见差距十分巨大,8,FDA不良反应报告数量,1990年 833101991年 835171992年 1177181993年 1368361994年 1485971995年 1545581996年 1890731997年 2286111998年 2324701999年 2581252000年 2456502001年 286755,注1：19982001年每年总数中，包括15天加急报告、医务人员报告以及企 业定期报告注2：从1992年至2001年，10年增加3.44倍，仅2001年即占总和的15.3%。注3：为此每年多支出医疗费用约42亿美元。,9,FDA-ADR报告的来源,由表可知，报告的主体是企业,10,耒自美国的报告,资料来源于19661996年30年39份前瞻性研究的Meta分析,J A M A 1998;279:12001205,11,美国1994年统计,因ADR致死76,000例,是住院病人死因的第六位,前五位如下: 心脏病 743,460例 肺病 529,904例 卒中 150,108例 肺炎 101,077例 意外 90,523例 ADR 76,000例据美国2002年统计,因ADR致死106000例,是死因的第四位,住院天数延长二倍,每年损失1360亿美金 。 FDA网,12,门诊患者ADR发生率,背景：门诊患者ADR发生率各家报告不一,低者5%,高者35%方法：前瞻性Cohort研究(1999,112000,3)对象：美国Boston地区二所医院,二个社区共1202名18岁门诊患者,4周内至少用过一种处方药结果：1,在661名有效反馈者中,162人(25%)发生不良事件181次(27/100人) ,其中严重ADR24件(13%); 改善51件(58%);可预防者20件(11%) ;不可预防者110 件(61%);在改善的51件中,医师责任32件(63%);患者责任19件(37%); 2,涉及药物：最多的是SSRI 10%, 阻滞剂9%, ACEI 8%, NSAID 8% 3,多因素分析：并用药物种数显著相关结论：门诊患者ADR不良事件发生率是住院患者的4倍(27/100人：6/100人),但其中1/3是可预防改善的,此外,加强医患间通讯是减少ADR的重要措施之一。 N Engl J Med 2003;348：15561564,13,美国ADR的特点(19761995),发生率: 增长很快,10年增涨了3.44倍,仅2001年发生率占10年总和的15.3%类型: A型34%, B型66%患者: 住院56%, 门诊41%, 其他3%, 以特殊人群为多剂型: 注射剂66%, 口服32%, 其他2%报告来源: 企业为主, 其次为15天加急报告为多上市时间: 以上市两年内新药发生率最高致死性ADR: 447例, 占总数的8%, 25%发生在用药后头2h, 42.3%发生在31天内，主要是肝胆疾病、心衰、心肺骤停及粒细胞减少。肯定: 10%, 很可能: 46%, 可能: 44%致残性ADR:永久性致残227例(19781997), A型9%, B型91%, 肯定23%, 很可能47%, 可能40%危及生命的ADR:846例(19771997),肯定7%,很可能63%,可能26%,A型7%,B型93%药物相互作用越来越多根据专家分析, 上述ADR67%可以预防,其中57%可通过药师工作预防. Am J Health-Syst Pharm 2001;58:13171412,14,美国社区家庭医疗的ADR,调查410名用药居民，对照组（未用药）420名ADR发生率，新居民（第12个月用药者） OR为2.8（总发生率为1.89人/100人/月）主要药物是抗感染药OR为4.0，抗精神病药OR为3.2，抗抑郁药OR为1.5并用药数的影响 56种OR为2.0，78种OR为2.8，9种OR为3.3预防率：据分析55%的ADR是可以预防的 Arch Intern Med 2001; 161:16291634,15,非住院老人ADR越来越多,美国麻省总医院与Meyer研究所时间:1999.7.12000.6.1方法: 定群方法对象: 非住院老人30397例结果: 共发生1523例次ADR,其中421例次(27.6%可预防)分类: 严重578例次(38.0%可预防); 危及生命与死亡244例次(42.2%可预防)原因: 处方阶段246例次(58.4%) 用药监护256例次(60.8%) 不遵医嘱89例次(21.1%),16,非住院老人ADR越来越多,致ADR主要药物: 心血管药 24. 8% 利尿药 22.1% 非阿片镇痛药 15.4% 降血糖药 10.9% 抗凝药 10.2%结论:,非住院老人ADR很普遍,但多数是可预防的, 尤其是严重反应,预防的重点是处方和用药监护阶段,预防的重点是教育患者按医嘱或说明书用药,17,来自英国的报告,英国最近报告,在过去十年里, 由于ADR而致死的人数,由1990年的210例增至2000年的1100多例,即增加了5倍多。初步统计,在住院患者中,11%的人曾有一次不良反应事件,为此平均延长住院8.5天,每年因ADR而多花费11亿英镑(15亿美元)。审评专家认为近1/2的ADR是可以预防的。 B M J 2002;324:6,18,来自欧盟的报告,据统计1998年ADR报告数为4516份。2001年达到22000份，较2000年增加75%。总体不良反应报告数目呈指数增长。 Scrip 2002;2733:2,19,围生期严重药物不良反应,最近美国FDA报告1997年11月2000年12月共收到ADR报告50万份,其中婴儿、小儿(3倍时，应即停药，10倍，其中10%因肝衰死亡。 Reactions 2003:944,52,例1：口服避孕药（OC）目前使用的OC有三代产品：第一代为炔雌醇+炔诺酮或甲地孕酮第二代为炔雌醇+炔诺孕酮或左炔诺孕酮第三代为炔雌醇+去氧孕烯或孕二烯酮,2.至今尚有争论的ADR,53,争 论 的 焦 点,第三代OC所致的静脉血栓、心梗和卒中，是否较第一、二代为少？致静脉血栓： 第三代OC与第二代OC相比，OR为1.70。在欧洲共发生40例静脉血栓，其中一例死亡（2000.22002.2)。在荷兰已提议不推荐使用第三代OC。近报第三代OC可显著增加促血栓形成变异因子（Thrombophilic mutations),其中以R506Q因子或G20210A为著，从而增加深静脉血栓，与对照组相比OR为3.5。 European Heart J 2002;23:984990致心梗：与不用OC者相比，第二代OC的OR为2.4，第三代OC的OR为1.3,54,致卒中：第一、二、三代OC的OR分别是不用OC者的1.7, 2.4, 2.2，美国每年发生425例脑卒中。但由于发病率很低，故绝对危险性增加很少。比改用安全套的妊娠率和相关死亡率仍然为低致蛋白尿：与未用OC者相比。绝经前妇女的OR为1.9(1.232.93)，绝经后妇女的OR为2.75 (1.246.09)；,55,先灵制药的观点,现有资料表明，第三代OC致静脉血栓的发生率是100个周期仅有1例，其他OC则为5例提示：有危险因素的妇女，包括年龄、吸烟、肥胖、高血压以及偏头痛等应慎用或禁用OC,56,新口服避孕药与血栓栓塞病,2000年欧盟与英国先后批准新OCYasmin(乙炔雌二醇+屈螺酮)问市.医师将其作为第三代OC的推荐代用品,但最近有5例报告发生血栓栓塞病,主要是肺栓塞和一侧下肢栓塞,作者认为,迄今尚无充分资料证明Yasmin优于第三代OC BMJ 2003 ; 326 ：257,57,口服避孕药与宫颈癌,用流行病学研究方法（1996.12002.7），综合28个研究12,531例宫颈癌患者，比较服用口服避孕药与从未服过避孕药者对宫颈癌的影响，时间为2为理想的无乳腺癌风险的安全指标），若二者比例低下或偏低，即增加乳腺癌的风险 美国顺势医学咨询中心 陈爽,62,FDA批准低剂量倍美罗 (prempro),最近，美国FDA根据WHI研究结果，批准HRT的替代产品倍美罗以新的较低剂量配方问世：结合雌激素0.45mg，醋酸甲羟孕酮1.5mg，使雌激素含量较原处方(倍美安) 减少28%，孕激素减少40%。用此新配方进行的HOPE研究表明，疗效与原方相等，但突破性出血和血斑的发生率较低。 Mkt L 2003; 30: 20,63,例3 . 镇痛剂并不增加肾病的危险性,方法:定群(Cohort)研究,美国医师保健研究(PHS),共纳入11,032名男性健康医师时间：1982.111995.12,随访14年。在1997年 检查肾功能药品与分组：共分4组:对乙酰氨基酚、阿司匹林、其他NSAIDs, 14年服用12片为未用组结果：经各种危险因素修正后,与未用者相比,使用2500片者,对乙酰氨基酚的OR为0.83;阿司匹林OR为1.09，表明两者无显著相关。,64,服用镇痛剂14 年与未用组的相对危险性,55ml/min 1.5mg/dl,65,3.老 药 的 新 ADR 例1.己烯雌酚与子女尿道下裂,用定群(Cohort)方法共调查16284名母亲,(回答率67%)。共有8934名子女,其中有205名小儿的母亲曾用过己烯雌酚，发现子女尿道下裂4例,发生率为0.2%,另8729名子女中有8例尿道下裂,发生率为0.09%, 表明孕妇使用己烯雌酚后增加子女患尿道下裂的危险。 Lancet 2002;359:11021107,66,最近共研究1,222例65岁（平均82.3岁）老年人髋骨骨折患者，随机选择4,888例为对照，结果，服用剂量3mg/d地西泮（或其他等量的药品）者，骨折发生的危险性50% 在服药最初2周内发生危险性增加60%，1个月后增加80% 长效制剂无此作用 Am J Psychiatry 2001; 158: 892898,例2.苯二氮卓类增加老年人髋骨骨折,67,驱虫药四咪唑可致“脱髓性脑炎”，共500余例，是我国首先发现国外报告又有176例无菌性脑炎，主要是NSAIDs 43例，抗菌药39例，IVIGs 33例，OKT3 39例其中以布洛芬、复方新诺明发生率最高其发生机制目前认为是过敏反应所致 Arch Intern Med 1999; 158;11851194,例3. NASIDs 与无菌性脑炎,68,非典型抗精神药 Koller等报告1990.12000.2，氯氮平致糖尿病323例，其中81例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有25例死亡；奥氮平致糖尿病188例，共中80例发生代谢性酸中毒或酮症酸中毒，有15例死亡；发病特点：1.一般在用药后13月发病；2.平均剂量与发病无关；3.约1/2患者停药可恢复。 Am J Med 2001; 111: 716723,例4. 抗精神病药与糖尿病,69,奥氮平增加糖尿病的发病率,1987.62000.11，英国采用病例对照研究19637例精神分裂症患者, 随访5.2年,其中发生糖尿病共451例，发生率为4.4人/1000人/年,与对照组相比OR为5.8。其中利培酮为2.2;与传统抗精神病药相比OR为4.2,利培酮为1.6。 BMJ 2002;325:243245,70,加拿大报告：19921998共有317,821例老年人服用抗抑郁药，结果上消化道出血者974例，出血率为7.3人/1000人/年，抗抑郁药与SSRI相比为10.6人/1000人/年：14.7人/1000人/年出血机制：5-HT是潜在的血小板促聚集药，且与年 龄相关结论：与未服药者相比，RR为1.4，原有出血史者 RR为5.0,（以前报告NSAIDs的RR为2.8，阿 司匹林的RR为1.7） BMJ 2001; 323:655658,例5. 抗抑郁药致上消化道出血,71,方法：丹麦北Jutland医院1991.1.11995.12.31，比较服用抗抑郁药26,005例与未服者上消化道的出血率结果： 1、用药组有55例上消化道出血，O/E比是未用药者的3.6倍，即3.1人/千人/年。 2、如与NSAID或小剂量阿司匹林同用，O/E比更高，分别为12.2 和5.2，即分别为16.3人/千人/年和12.4人/千人/年。 3、非SSRI的O/E比为2.3，其它抗抑郁药O/E比为1.7。 4、主要药物：氟伏沙明西酞普兰=舍曲林 氟西汀帕罗西汀氯米帕明 Arch Intern Med 2003;163:59-64,SSRI与胃肠道出血,72,例6 抗精神病药与心脏毒,方法：采用(Cohort)法，对象为门诊患者，服用药物有氯 氮平、氟哌啶醇、利培酮、硫利达嗪。 结果：与对照组相比，发生心脏骤停和室性心律失常的RR为1 .73.2，其中硫利达嗪与氟哌啶醇相比，RR为0.9，如该药剂量600mg，则心脏毒性增加，故临床应用最低有效剂量为宜。 BMJ 2002；325：10701072,73,英国病例对照研究47,551例/年，在处方抗抑郁药患者中，发生IHD933例，而对照组无1例发生，Odd,S比为1.96（1.243.09)，且呈剂量依赖性（附表）,注：调整因子为：高血压、BMI、糖尿病、吸烟 Sippi Sley CJ et al. BMJ 2001; 323:666669,例7. 抗抑郁药与IHD,74,荷兰报告，服用SSRI 1,232例、随访12个月，其中120例因性功能障碍而停药（占9.7%)，多发生在服药后第1周特点是男性显著多于女性（16%：6.2%)，男性主要表现是射精延迟（以帕罗西汀为最常见），女性主要表现为性欲降低 J Clin Psychopharmacol 2002; 22:9698,例8. 抗抑郁药与性功能,75,SSRI与自杀意念相关,最近相继有报告认为SSRI有增加患者自杀意念的趋势，为此FDA提出对此类药进行重新评估。Mkt L 2003; 30:23,76,FDA不良事件数据库，1997.11 2000.3共收到871例报告，其中601例为肯定相关，死亡38例（6.3%），其中肌肉疾病982例。以辛伐他汀和西立伐他汀为多见,例9. 他汀类与横纹肌溶解症,77,他汀类并发横纹肌溶解症,Ann Pharmacothe 2002; 36:288295,(美国,1997.112000.3),78,例10. 干扰素的ADR 近期先灵和罗氏制药致信医师，关于干扰能（IntronA a-2b）和罗扰能(Rebetron a-2a)的安全性作如下重大修改： a干扰素可引起或加剧致死性神经精神病，自身免疫疾病，缺血和感染性疾病使用中应密切监查各项临床与实验室指标一旦出现病情加剧，应立即停药对大多数患者而言，一旦症状缓解，即应停药罗扰能还可能抑制骨髓和严重血细胞减少症，建议当中性白细胞0.5109/L或血小板25109/L即应停药(最近罗氏推出第二代聚乙二醇干扰素2b派罗欣、PEGASYS，Peginterferon疗效提高不良反应减少) 干扰素a-2b和干扰素 喷鼻剂不仅可致鼻出血，且疗效不确切，至今未获FDA批准 Reactions 2002; 896:3,79,最近发现此类药物致跟腱病有所增加，但总发病率仍较低，约3.2人/千/年尤以60岁老年人居多（与未用者相比，RR为4.32；如与皮质激素类药物并用，则RR高达6.2 )1972.71998.6 共有46,776例服用此类药物，其中确诊跟腱病704例，有38例跟腱断裂最近用药30天，发病率是未用者的2倍（RR为1.9）停药前3090天，则发病率不增加结论：老年人应慎用此类药物，且不应与皮质激素类药并用 BMJ 2002; 324: 13061307,例11. 氟喹诺酮类与跟腱病,80,左氧氟沙星致跟腱病,比利时药物警戒中心在2000.1-2002.4.16共收到161份左氧氟沙星致跟腱病的报告，其中有68例为跟腱断裂，特点是老年人多，平均年龄68岁。一半患者同时使用了皮质激素。平均发作时间为8.6天，出现断裂的时间为10天。个别患者发作时间为48小时。左氧氟沙星发生率最高，其他喹诺酮类需使用10年以上才会出现。Folia Pharmacotherapeutica 2002 ;29:63,81,加替沙星的不良反应,致老年人心动过缓性晕厥2例 Reactions 2003;950。致严重低血糖75例（日本 2002.62003.2），其中58例为糖尿病人，为此要求修改说明书 Scrip 2003; 2831:20。与格列苯脲（优降糖）并用可致严重低血糖（血糖为47mg/dl） J Pharmacy Technology 2002：319320。,82,例12. 氯雷他啶与尿道下裂,瑞典药物安全委员会最近对氯雷他啶（克敏能）的安全性进行了再评价，在调查2780名儿童中发现15 例男童尿道下裂，发生率为0.54%,而不用药的自然发生率仅为0.2%。提请医师、药师高度警惕。 Scrip 2002; 2472:2,83,近年来有大量报告，慢性肾衰患者(CRF)皮下注射EPO发生单纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)截止2002年11月，全球已发生PRCA 155例，均被骨髓活检证实，另有112例证实有抗EPO抗体，从而使其疗效降低发生PRCA时间平均为11个月（192个月）FDA要求将EPO必须储于