17例获得性血友病的临床研究.doc

17例获得性血友病A的临床研究李斌 吴竞生* （安徽医科大学附属省立医院血液内科，合肥 230001）摘 要： 目的 获得性血友病是由于体内产生FVIII自身抗体而导致的罕见疾病，我们观察了自1995年以后的17例病例，通过研究加深对获得性血友病的认识 。 方法 报道17例确诊的获得性血友病，对其临床特征包括临床表现，实验室资料和治疗措施等进行回顾性分析。 结果 患者约35.3%（6/17）为男性，64.7%（10/17）为女性。平均年龄50.4岁(18 79岁), 其中35岁以下6例（35.3%），50岁以上8例（47.1 %）。大约88.9%的小于50岁的患者 (8 of 9) 是女性, 最常见的状况是怀孕或产后状态。首发症状多为深部肌肉（包括臀部和髂窝）血肿形成（9/ 17），以及皮肤大片瘀斑（9/ 17）等。基础疾病包括自身免疫性疾病8例（其中SLE 3例，APS 4例，RA 1例）；慢性支气管炎2例；哮喘和肺癌各1例；输卵管妊娠和胰腺炎1例，无基础疾病者3例。8例患者经替代和免疫抑制治疗，分别在2 10周（平均4.4周）获得完全缓解（CR），8例分别在2 12周（平均5周）获得部分缓解（PR），仅1例治疗无效。APTT（血浆活化部分凝血酶原时间）明显延长，平均83.3 19.5 s（54.3 117.8 s），FVIII：C平均3.443.28 %（0.4 14.7 %），FVIII：Ab 平均6.5 4.7 Bu（2 15 Bu）。APTT , FVIII：C 及FVIII：Ab滴度水平与获得PR和CR的时间无明确的相关性（p0.05）。 结论 获得性血友病临床罕见，但其存在潜在的危机生命的出血症状，我们报道了过去14年17例获得性血友病患者，患者多为女性，软组织和皮肤出血为其主要表现，AH治疗成功的关键在于早期诊断和及时治疗，控制急性出血，止血治疗的基础上联合加用糖皮质激素或加用免疫抑制剂，能使本病获得CR或PR。 关键词： 获得性血友病 抑制物 基础疾病 治疗Acquired Factor VIII Inhibitors in Non-hemophilia Patients: Clinical Experience of 17 CasesLI Bin, WU Jing-sheng, . ( Department of Hematology , Anhui Provincial Hospital, Affiliated Hospital of An Hui Medical University, Hefei 230001, China )Abstract: Objective Acquired hemophilia is a rare disease caused by the development of autoantibodies against factor VIII.Since 1995 we have observed 17 patients with this disorder in our hospital. The objective of this survey was to To further understand aquired hemophilia . Methods senventeen patients with Acquired hemophilia since 1995 to 2009 in our hospital were reviewed, including clinical manifestations, experimental data, diagnosis and treatment. Results About 35.3% of the patients ( 6 of 17) were male and 64.7% (11 of 17) were female.The average age was 50.4 years, 6 patients (35.3 %) were below 35 years and 8 were above 50 years older. About 88.9% of the patients younger than 50 years (8 of 9) were female. The majority presenting symptoms included intra-muscle hematoma (9/ 17) and skin ecchymoses (9 /17). The most common underlying conditions were autoimmune diseases (3 SLE, 4 APS, 1 RA ) and lung diseases (n=4, including chronic bronchititis, asthma and lung cancer ) , one had fallopian tube gestation and one had pancreatitis,only 3 patient had no reason to detect. Eight cases acquired complete remission (CR) and 8 acquired partial remission(PR) by the treatment of hemostatic and immunosuppressive agents. Only 1 patient died of intractable bleeding. APTT(activated partial thromboplastin time) is prolonged. The average time of APTT is 83.3 * 通讯作者19.5 s（54.3 117.8 s），and the average concentration of FVIII：C is 3.443.28 %（0.4 14.7 %），and the number of FVIII：Ab is 6.5 4.7 Bu（2 15 Bu）。 The severity of the hemorrhage and the time to obtain CR or PR had no correlation with the level of APTT, FVIII： C and the titer of FVIII：Ab （p0.05）. Conclusion Acquired hemophilia is a very rare but potentially life-threatening hemorrhagic disorder .we have reported 17 patients with acquired hemophilia in our regional hemophilia centre over the last 14 years.Most of patients are women. The most common initial bleeding manifestations were soft tissue hematoma and subcutaneous bleeding .A better understanding of Acquired hemophilia and early diagnosis will provide opportunities to inhibit acute bleeding associated Steroids or combined with immunosuppressor,by which the case can acquired complete remission (CR) and acquired partial remission(PR).Key words: Acquired hemophilia； Inhibitors；underlying conditions Treatment 获得性血友病A (acquired hemophilia A , AH )是指非血友病患者自发地、或在不同的诱因(产后，各种疾病或药物等)下，体内产生FVIII自身抗体（FVIII：Ab，或称FVIII抑制物）导致凝血因子减少所引起的获得性出血性疾患。其基础疾病主要包括自身免疫性疾病、恶性肿瘤、产后、手术或创伤、感染性疾病、药物因素等，无基础疾病者占到27.27%一80%。无遗传性或家族性出血史，且血浆活化部分凝血酶原时问明显延长，血浆凝血因子VIII活性降低FVIII抑制物测定阳性可确诊。主要治疗措施包括控制急性出血、清除或减少FVIII抗体的产生以及治疗基础疾病等。AH临床罕见，出血发生突然, 多为重度出血，少部分病人因延误诊断或致命性出血死亡。由于缺少有效的预防措施，故对AH的早期诊断和对出血的早期治疗是AH治疗成功的关键。为进一步提高对AH的认识，对近14年来确诊的17例AH临床资料进行回顾性分析和总结。 1 材料和方法11 研究对象 于1995 2009年共确诊17例AH，所有患者均无自幼出血的病史，无家族性出血性疾病史。平均年龄50.4岁(18 79岁), 其中35岁以下6例（35.3%），50岁以上8例（47.1 %）。9名小于50岁的患者有8名是女性。男女约比例1：2（男6例，女11例）。对其首发症状、有无基础疾病、出现症状至确诊的时间、实验室检查、治疗情况及预后、随访情况、误诊情况等进行回顾性分析。12 实验室资料 对所有患者均做血小板计数、血小板粘附和聚集功能排除血小板质和量的异常引起出血的可能；所有患者均进行凝血功能检查，包括凝血酶原时间（PT），凝血酶时间（TT），纤维蛋白原含量（Fg），和激活的凝血活酶时间（APTT），VIII因子活性（FVIII：C）和VIII因子抑制物（FVIII：Ab）测定（Bethesda法）。部分患者进行VWF：Ag检查，部分患者进行狼疮抗凝物（LA），抗心磷脂抗体（ACA），活化蛋白C抵抗（APCR）检查。13 治疗措施 包括控制急性出血，措施有大剂量FVIII或重组VIII因子（rFVIII）替代治疗，输新鲜冰冻血浆或凝血酶原复合物（PCC）、重组VIIa因子（rFVIIa）旁路途经治疗；清除或减少抗体治疗，如糖皮质激素（如泼尼松，地塞米松，甲基泼尼松龙）抑制抗体产生；或同时加用免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX），或大剂量丙种球蛋白（丙球）静脉冲击等阻断抗体产生。多数患者采用了一般的止血治疗，包括止血芳酸，立止血等。14 疗效评价 通过治疗后如果FVIII：C上升至30%以上，抗体消失且出血停止，为完全缓解（CR）；出血症状改善，但仍能检出抗体，为部分缓解（PR）；出血症状无改善且抗体存在为无效。2 结果21 临床特征患者35.3%（6/17）为男性，64.7%（10/17）为女性，首发症状多为深部肌肉（包括臀部和髂窝）血肿形成（9/ 17），以及皮肤大片瘀斑（9/ 17），2例以习惯性流产为首发症状（2/ 17），1例因输卵管妊娠术后阴道出血不止为首发表现。从出现症状至确诊获得性血友病的时间， 5例患者在2周内确诊（29.4%），6例患者在3周5周确诊（35.3%），其余6例确诊时间分别为3月 3年（35.3 %），与AH相关的基础疾病包括自身免疫性疾病8例（其中SLE 3例，APS 4例，RA 1例）；慢性支气管炎2例；哮喘和肺癌各1例；输卵管妊娠和胰腺炎1例，无基础疾病者3例，具体如表1所示。22 实验室检查结果所有病例出血时间、血小板计数、血小板粘附和聚集功能正常；PT，TT，Fbg 以及VWF：Ag等均正常。APTT明显延长，平均83.3 19.5 s（54.3 117.8 s），FVIII：C平均3.443.28 %（0.4 14.7 %），FVIII：Ab 6.5 4.7 Bu（2 15 Bu）。8例患者进行LA， ACA， APCR检查，其中4例 LA和APCR检查为阳性，1例ACA- IgM阳性，基础疾病分别为SLE（2例）和APS（2例）；其余4例均为阴性。实验室检测结果见表2。根据FVIII抗体滴度，将17例患者分成低水平抑制物组(5 Bu, n=10 )和高水平抑制物组(5 Bu, n=7)。治疗后低水平组4例获得CR，6例PR； 高水平组4例获得CR，2例PR，1例无效。统计学分析发现，APTT , FVIII：C 及FVIII：Ab滴度水平与出血严重程度，与获得PR和CR时间之间均无明确的相关性（p0.05）。23 治疗情况和预后所有病人均给予积极止血和替代治疗，包括止血芳酸，立止血，新鲜冰冻血浆，冷沉淀，大剂量FVIII（25-100u/kg 每12 h一次）和PCC（30-50u/kg 每12-24h一次）等；17例患者均采用糖皮质激素如泼尼松（1mg. kg-1. d-1）或地塞米松(10mg/ d )抑制抗体产生，或同时加用免疫抑制剂如CTX（2 mg. kg-1. d-1）进行免疫抑制治疗；5例采用大剂量丙球冲击治疗（0.4g. kg-1. d-1，共5天）。8例患者经替代和免疫抑制治疗，分别在2 10周（平均4.4周）获得完全缓解（CR），8例分别在2 12周（平均5周）获得部分缓解（PR），仅1例治疗无效。24 随访情况随访时间至少在2月以上，大多数仍然处于CR状态，病例6虽然处于PR状态，但最终因原发病肺癌死亡。3例患者失访。具体见表3所示。25 误诊情况本组资料中病例12误诊为髂窝脓肿，予以盲目抗感染，延误了早期止血替代和免疫抑制治疗，最终因难以控制的出血死亡。3 讨论 AH临床罕见，此病于1940年由Lozne:等首次报告，迄今国内外报道仅几百例。文献报道年发病率约0.21.9 每百万人群，Delgado等总结了234例患者，年龄为893岁，两个发病高峰段是2040岁和5080岁1。Collins等2通过临床流行病学调查显示AH的年发病率为1.34每百万人群，平均年龄在60岁以上，男女分布比例大致相同，另一发病高峰见于2030岁的产后女性。分析本组资料可以看出，患者约35.3%（6/17）为男性，64.7%（10/17）为女性。平均年龄50.4岁(18 79岁), 其中35岁以下6例（35.3%），50岁以上8例（47.1 %）。9名小于50岁的患者中有8名是女性, 男女比例为1：2 ；同样出现2个发病高峰： 35岁以下6例（35.3%），主要与自身免疫性疾病如SLE和APS等有关（多为年青女性），最常见的状况是怀孕或产后状态，50岁以上8例（47.1 %），多与肺部疾病有关。AH除原发病表现外，最突出的是自发性出血。与经典血友病不同，本病无自幼反复出血及家族出血史；很少有关节出血及关节畸形表现。多以皮肤及软组织出血为主，如广泛皮下瘀斑、软组织血肿、肌肉内出血、胃肠道和泌尿生殖系统出血等出血，发生突然且出血不止是AH的重要临床特征，可为自发性，亦可见于创伤(如外伤、静脉穿刺或肌肉注射)或外科手术等诱因。87的病例为重度出血，8 一22往往是致命性出血3。本组资料显示首发症状多为深部肌肉（包括臀部和髂窝）血肿形成（52.9%），以及皮肤大片瘀斑（52.9%），其次是习惯性流产（11.8 %），有1例因输卵管妊娠术后阴道出血不止为首发表现。与AH相关的基础疾病主要包括自身免疫性疾病、恶性肿瘤、产后、手术或创伤、感染性疾病、药物因素等，无基础疾病者占到27.27%一80%。Delgado等4研究了245例患者的资料，46的患者元任何潜在疾病；18的患者患有自身免疫性疾病；7.3 与妇女妊娠和分娩有关；6.7 患有恶性肿瘤；5.6与药物过敏相关，最常见为青霉素；4.5继发于皮肤病；3.9有呼吸系统疾病；7.9见于其它情况如手术感染、移植物抗宿主疾病等。本组资料显示AH的基础疾病包括基础疾病包括自身免疫性疾病8例（其中SLE 3例，APS 4例，RA 1例）；慢性支气管炎2例；哮喘和肺癌各1例；输卵管妊娠和胰腺炎1例，无基础疾病者3例。另外我们发现发生于APS的AH患者自身抗体滴度通常较高，不经治疗或单用皮质激素(如泼尼松)抗体滴度难以下降，大多数需要联合多种药物消除抗体。获得性血友病中，严重或危及生命的出血占80%以上，病死率约7.9%一22%。危险性在发病后的前几周最高。从本组资料中看出5例患者在2周内确诊（29.4%），6例患者在3周5周确诊（35.3%），其余6例确诊时间分别为3月 3年（35.3 %）表明临床医师对AH这一重要出血性疾病的认识不足，故强调早期诊断和治疗的重要性。由于获得性血友病较少见，故易于漏诊或误诊。曾有报道误诊为弥散性血管性内凝血者，故实际发病率可能比一般流行病学的调查高5。张雷等6曾报道一例获得性血友病A并下肢筋膜间隔综合征误诊为双下肢DVT，谢炳寿等7则有1例获得性血友病A误诊为下肢静脉血栓形成的病例。本组资料中病例12误诊为髂窝脓肿，予以盲目抗感染，延误了早期止血替代和免疫抑制治疗，最终因难以控制的出血死亡。对那些出血发生无明显原因，而PT，TT，和Fg正常，APTT明显延长，且延长的APTT不能被正常等量血浆所纠正，表明有获得性FVIII：Ab存在，应进一步用Bethesda法测定FVIII：Ab滴度。本组资料显示APTT明显延长，平均83.3 19.5 s（54.3 117.8 s），FVIII：C平均3.443.28 %（0.4 14.7 %），FVIII：Ab 平均6.5 4.7 Bu（2 15 Bu），三组数值大小与出血的严重程度, 与治疗效果及取得疾病缓解的时间之间均无明确的相关性，此与文献报道相似8。获得性血友病的处理原则包括: 治疗原发病; 迅速有效地止血; 清除或减少FVIII抗体的产生。原发病的治疗应因病而异，许多情况需其他专科医师介入，协同处理。鉴于药物本身可能成为获得性血友病的诱因，故在处置基础疾病时，用药必须十分谨慎。有效止血措施包括：F浓缩物等制剂提升血浆中F水平，通过旁路激活途径如凝血酶原复合物和重组的活化因子(rFa)治疗，大剂量丙种球蛋白中和FW抗体，采用免疫吸附和血浆置换祛除体内F抗体等。除抗体的途径是中和自身抗体，抑制或清除合成抗体的细胞克隆。泼尼松l一2 mg(kgd)单药或联合环磷酰胺(CTX)(2 mgkg)是最主要的免疫抑制治疗方法。由于AH自身抗体具有自发清除的能力，多数国外学者不主张在儿童，产后女性和药物相关性AH采用免疫抑制剂治疗，推荐自身免疫病（如SLE和RA等）相关AH患者采用泼尼松联合CTX治疗，以期最大程度抑制抗体产生9。静注免疫球蛋白(IVIG)，Schwarz等101报道大剂量免疫球蛋白对23一37低滴度抗体的AH患者获得完全缓解或部分缓解。免疫球蛋白抗独特型抗体与F抗体独特型决定区域相互反应可能是其作用机制。抗CD20单抗Rituximab与体内B细胞CD20抗原靶向结合，能够迅速去除循环中的B细胞，减少F抗体产生。新近有用氟达拉滨、利妥昔单抗注射液治疗难治性病例并获成功的报道，有待积累观察11 12。总之，AH临床少见, 临床上在提高对本病的认识，及时诊断、合理治疗、提高缓解率、降低病死率等显得极为重要。从17例患者的临床研究中我们得出，控制急性出血，止血治疗的基础上联合加用糖皮质激素或加用免疫抑制剂，能使本病获得良好疗效。表 1. 17例获得性血友病患者的临床特征 病例 年龄/性别 首发症状 基础疾病 出现症状至确诊AH时间 1 72/F 臀部血肿 慢性支气管炎 2周2 28/M 双下肢深部血肿 SLE 3周 3 32/F 左股部肌肉血肿 SLE 5周4 29/F 习惯性流产 抗磷脂抗体综合征 3年5 32/F 习惯性流产 抗磷脂抗体综合征 1/2年6 68/M 全身大片瘀斑 肺癌 3周7 75/M 左臀部血肿 哮喘，长期口服中药 2周8 18/F 右侧腰部大片瘀斑 病因不明 2周9 27/F 输卵管妊娠术后阴道出血 输卵管妊娠 1周10 45/F 皮肤瘀斑和右大腿深部肌肉血肿 抗磷脂抗体综合征 3周11 51/F 反复皮肤瘀斑 SLE 3月12 75/M 右侧髂窝血肿 类风湿关节炎 4周13 79/M 皮肤瘀斑和左髂肌及髂腰肌血肿 慢性支气管炎 3周14 46/F 全身多处瘀斑 病因不明1年15 63/F 双下肢瘀斑 胰腺炎 3月16 41/F 双下肢深部血肿和皮肤瘀斑 抗磷脂抗体综合征 3年 17 76/M 皮肤瘀斑和肌肉血肿 病因不明 2周表2. 17例获得性血友病患者实验室检测结果病例 APTT FVIII：C FVIII抑制物 VWF：Ag LA ACA APCR (s) （%） ( BU） (%)1 85 2.5 2 105 ND ND ND 2 54.3 3.9 6.8 95 + _ + 3 55.9 2.3 2.0 110 + IgM +4 95.9 14.7 3.2 89 + _ + 5 105 2.5 12 103 + _ +6 64 2.5 15 107 _ _ _7 75 4.4 12 115 _ _ _ 8 117.8 0.4 6.9 92 _ _ _9 78 5.6 4.0 112 ND ND ND 10 100 1.6 12.0 ND ND ND ND 11 65 5 2 95 ND ND ND 12 63.2 5.1 15 ND _ _ _13 84 2.4 3 ND ND IgM ND14 115.11.4 3 ND ND _ ND15 78.5 1.5 4 ND _ ND ND 16 94 1.3 4 ND ND ND ND17 85.5 1.4 4 ND ND ND ND注： ND：无相关资料，LA：狼疮抗凝物，ACA：抗心磷脂抗体，APCR：活化蛋白C抵抗表3. 17例获得性血友病患者治疗措施和预后病例 替代治疗 清除抑制物治疗 疗效 达CR或PR时间 随访及预后 1 FVIII， Pred CR 3周 3年仍CR 2 FVIII，PCC DXM，CTX CR 5周 4年仍CR 3 FVIII，PCC DXM，CTX PR 8周 8月仍PR 4 FVIII，FFP Pred CR 3周 5年仍CR5 FVIII，FFP Pred CR 10周 4年仍CR6 FVIII，PCC DXM，IVIG PR 3周 6月，死亡7 FVIII Pred CR 2周 2年仍CR8 FVIII，FFP Pred CR 2周 3年仍CR 9 FVIII，PCC DXM CR 8周 4年仍CR 10 FVIII，PCC DXM PR 12周 失访11 FVIII DXM，CTX PR 5周 失访12 FVIII，PCC， DXM，甲基泼尼松龙， 无效 因严重出血， rFVIIa IVIG 多脏器功能衰竭死亡13 FVIII，PCC DXM，CTX PR 2周 1年仍PR FFP IVIG14 FFP Pred PR 3周 失访15 FVIII，rFVIII Pred，CTX CR 2周 3月仍CR 冷沉淀 IVIG16 FVIII，rFVIII Pred，CTX PR 4周 3月仍PR FFP， 冷沉淀17 FVIII，rFVIII Pred，IVIG PR 3周 2月仍PR注： PCC：凝血酶原复合物 FFP：新鲜冰冻血浆 rFVII：重组VIII因子 Pred：泼尼松 DXM：地塞米松 CTX：环磷酰胺 IVIG：静脉丙种球蛋白冲击 rFVIIa：重组VII因子 CR：完全缓解 PR：部分缓解参 考 文 献 1 李家增，乇鸿利，贺石林现代出血病学M 上海：上海科学技术文献出版社2004。251257、2 Collins P, Macartney N, Davies R, et al. A population based, unselected, consecutive cohort of patients with acquired haemophilia A. Br J Haematol, 2004, 124:86-90.3 Di Bona E, Schiavoni M, Castaman G, et al. Acquired hemophilia:experience of two Italian centers