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第三章免疫学基础 1 免疫是机体 识别和排除抗原性异物 维持机体内环境生理平衡的保护性生理反应过程 但 一定条件下 引起 免疫性病理损伤 自身免疫病 和 超敏反应 在 可导致 2 二 免疫的三大功能及表现 掌握 3 第二节抗原 一 抗原 Ag 的概念和特性 一 概念是指能与T细胞受体及B细胞受体结合 促使其增殖 分化 产生抗体或致敏淋巴细胞 并能与之特异性结合 进而发挥免疫效应的物质 4 二 抗原的特性抗原的两种性能 a 免疫原性 指抗原能刺激机体免疫细胞 并使之活化 增殖 分化 最终产生抗体或致敏淋巴细胞的性能 b 抗原性 指抗原能与相应的免疫应答产物在体外或体内发生特异性结合产生免疫反应的性能 5 抗原的主要种类 a 完全抗原 completeantigen 既有免疫原性又有抗原性的抗原称为完全抗原 如 蛋白质 细菌 病毒等 b 不完全抗原 incompleteantigen 本身没有免疫原性而只有抗原性的物质 又称半抗原 多为某些简单的小分子物质 如 青霉素 磺胺等 6 三 抗原的特异性 即某一特定抗原只能刺激机体产生特异性的抗体或致敏淋巴细胞 且仅能与该抗体或对该抗原应答的淋巴细胞有特异性结合 抗原决定基 抗原表位 是抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团 抗原决定基是免疫细胞识别的部位 也是决定抗原特异性的物质基础 共同抗原 两种不同抗原物质上具有相同或相似的抗原决定基 称之 交叉反应 具有共同抗原的两种抗原物质 其中一种抗原物质刺激机体产生的抗体也可与另一抗原物质结合 发生反应 称之 7 二 决定抗原免疫原性的条件 一 异物性异物性是抗原的重要性质 异物为非自身物质 即胚胎时期未与免疫细胞接触过的物质 均可视为异物 抗原与机体之间的亲缘关系越远 组织结构的差异越大 其免疫原性就越强 如病原微生物 寄生虫 动物血清 异种物质 异体组织 同种异体物质 改变了的自身成分或隐蔽组织 自身物质 8 二 理化性状1 分子量的大小与化学组成分子量一般为1万KD以上 分子量越大 免疫原性越强 芳香类蛋白质 非芳香类蛋白质 多糖 核酸 类脂2 化学结构和易接近性 三 其他因素1 遗传因素2 机体因素 9 三 医学上重要的抗原 一 微生物及其代谢产物 10 1 病原微生物 1 细菌性抗原 细胞壁 蛋白质 脂多糖等 鞭毛 蛋白质菌毛 蛋白质夹膜 多糖2 毒性抗原 衣壳 蛋白包膜 糖蛋白3 其它 立克次体 螺旋体 真菌等 11 细菌的外毒素与类毒素外毒素 细菌分泌的毒性蛋白质 类毒素 经0 3 0 4 甲醛处理过的失去毒性保留免疫原性的外毒素 12 二 动物免疫血清对人的作用有双重性 既是抗体 又是抗原 作为抗体 注入体内能中和相应外毒素的毒性 起防病治病的作用 作为抗原 对人是异物 再次使用 可能发生超敏反应 因此 应用这类制品前 必须做皮肤过敏试验 13 三 异嗜性抗原 异嗜性抗原是一类与种属无关 存在于人 动植物和微生物中的共同抗原 是免疫性疾病的病原之一 如乙型链球菌的细胞壁成分与人的肾小球基底膜 心脏瓣膜 心肌细胞有共同抗原 能引起肾小球肾炎 心肌炎和风湿病等 14 四 同种异型抗原 同一种属不同个体之间组织器官或细胞表面的不同抗原成分称同种异型 体 抗原 人类重要的同种异型抗原有 1 血型抗原A型血A抗原抗B抗体B型血B抗原抗A抗体AB型血A B抗原无抗体O型血无抗原抗A B抗体2 人类组织相容性抗原 15 五 自身抗原 来自自身组织的抗原物质称为自身抗原 自身组织在一定条件下可成为自身抗原并引起自身免疫病 1 隐蔽自身组织 Ag 的释放2 修饰改变了的自身组织 16 六 肿瘤抗原 肿瘤抗原是细胞癌变过程中出现的新抗原或过度表达的抗原物质的总称 1 肿瘤特异性抗原2 肿瘤相关抗原 17 第四节免疫系统 免疫系统是机体执行免疫功能的机构 由免疫器官 免疫细胞和免疫分子组成 一 免疫器官分为中枢免疫器官和外周免疫器官两大类 18 一 中枢免疫器官中枢免疫器官是免疫细胞发生 分化 成熟的场所 人类中枢免疫器官包括骨髓和胸腺 1 骨髓造血器官 也是各种免疫细胞的发源地 骨髓中的多能干细胞分化为髓样干细胞和淋巴样干细胞 髓样干细胞发育为红细胞系 粒系 单核吞噬细胞等淋巴样干细胞发育为淋巴细胞系 一部分发育为B细胞 进入外周淋巴系统 另一部分进入胸腺继续发育 19 2 胸腺胸腺 thymus 为机体的重要淋巴器官 其功能与免疫紧密相关 分泌胸腺激素及激素类物质 具内分泌机能的器官 位于胸腔前纵隔 胚胎后期及初生时 人胸腺约重10 15克 是一生中重量相对最大的时期 随年龄增长 胸腺继续发育 到青春期约30 40克 此后胸腺逐渐退化 淋巴细胞减少 脂肪组织增多 至老年仅15克 20 来自于骨髓的淋巴干细胞进入胸腺 在胸腺微环境的影响下 95 的细胞凋亡 只有5 的细胞分化成熟为具有免疫活性的T淋巴细胞 离开胸腺后进入外周免疫器官定居 21 二 外周免疫器官 外周免疫器官是免疫细胞定居 增殖和发生免疫应答的部位 包括脾脏 淋巴结和黏膜相关淋巴系统 22 1 淋巴结主要功能是清除各个组织器官中的抗原物质 淋巴结内有T淋巴细胞 B淋巴细胞和巨噬细胞 在淋巴结内T B淋巴细胞接收抗原刺激后 能活化 增殖 分化 发生免疫应答 淋巴循环 23 2 脾脏人体最大的外周免疫器官 主要清除血液内的抗原物质以及自身衰老死亡的细胞 B淋巴细胞约占60 T淋巴细胞约占40 24 脾是具有多种功能的器官 它的主要功能有4种 造血 脾是胚胎阶段重要的造血器官 胚后成为淋巴器官 但在成体脾中仍有少量造血干细胞 当动物体严重缺血或在某些病理状态下 可以恢复造血功能 产生红细胞 粒细胞及血小板 储血 脾是血液 尤其是血细胞的重要的储存库 将血细胞浓集于脾索 脾窦之中 当某些紧急状态 如急性大失血 脾会收缩将血细胞释放到循环血液之中 25 滤血 脾还是血液有效的过滤器官 血液中的细菌 异物 抗原抗体复合物及衰老的血细胞在流经脾脏时 被大量的巨噬细胞吞噬和消化 免疫 脾有产生免疫反应的重要功能 血液中抗原在脾中可引起有力的细胞免疫和体液免疫反应 26 3 黏膜相关淋巴组织主要包括扁桃体 阑尾和消化道 呼吸道和泌尿生殖道粘膜下分散的淋巴组织等 这些组织中均分布有各类免疫细胞 包括T B淋巴细胞 是全身免疫系统的重要组成部分 27 二 免疫细胞 免疫细胞指与免疫有关的细胞 包括T淋巴细胞 B淋巴细胞 细胞和抗原提呈细胞等 其中T淋巴细胞 B淋巴细胞在抗原刺激下能够活化 增殖 分化 发生免疫应答 产生效应 淋巴细胞和抗体 又称免疫活性细胞 28 一 淋巴细胞 又称胸腺依赖性淋巴细胞 细胞介导细胞免疫应答 主要表面标志 淋巴细胞抗原受体 TCR是T淋巴细胞膜上特异性识别抗原的结构 T淋巴细胞通过TCR与抗原物质特异性结合 构成启动免疫应答的信号 29 2 CD4 存在于部分 淋巴细胞表面 这些 淋巴细胞被称为CD4 T淋巴细胞 CD4与抗原提呈细胞表面的MHC 类分子结合 协助TCR接受抗原 3 CD8 表面有CD8的 淋巴细胞称为CD8 T淋巴细胞 CD8与抗原细胞膜上的MHC 类分子结合 参与CD8 T淋巴细胞的活化增殖 30 4 CD2 绵羊红细胞受体 B淋巴细胞上无CD2 所以CD2是T淋巴细胞区别于B淋巴细胞的重要标志 CD2能与绵羊红细胞混合形成的E花环试验可以检测血液中T淋巴细胞数量和比例 31 左 甲紫染色 800 可见2个被绵羊红细胞包围而形成玫瑰环的T淋巴细胞 右 吖啶橙染色 图中可见3个染成橙黄色荧光的T淋巴细胞被绵羊红细胞所包围 T淋巴细胞玫瑰花环 32 2 分类 按T淋巴细胞表面CD分子的不同分为 1 CD4 T淋巴细胞 又称为辅助T细胞 Th Th又分为Th1和Th2 Th1主要分泌细胞因子和介导 型超敏反应 Th2细胞主要是促进淋巴细胞发生免疫应答 33 2 CD8 T淋巴细胞 包括细胞毒性T细胞 Tc 和抑制性T细胞 Ts Tc能对具有MHC 类分子的靶细胞抗原发生免疫应答 并特异性的溶解杀伤靶细胞 Ts能抑制免疫应答 34 二 B淋巴细胞 B淋巴细胞是由骨髓中的淋巴干细胞在骨髓的微环境作用下发育成熟的 故称为骨髓依懒性淋巴细胞 B淋巴细胞介导体液免疫 B淋巴细胞表面有抗原受体 BCR 该受体是B淋巴细胞膜表面的免疫球蛋白 它能与抗原物质特异性结合 激活B细胞 启动免疫应答 每一个B淋巴细胞表面只含有一种抗原受体 只能识别并结合相应的抗原决定基 从而产生针对该抗原决定基的抗体 35 三 NK细胞 又称自然杀伤细胞 其表面无抗原受体 无需抗原活化就能直接杀伤抗原靶细胞 具有早期 直接 广泛等特点 在无特异性抗体和效应Tc细胞形成之前 即可有效的杀伤带病毒的靶细胞 发挥早期抗病毒感染作用 36 ADCC作用 NK细胞膜上有IgG的Fc受体 与抗原靶细胞结合的IgG还可以通过Fc段结合到NK细胞上 激发NK细胞活性 杀伤靶细胞 这种需要抗体辅助的杀细胞作用 称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 简称ADCC作用 37 四 抗原提呈细胞 抗原提呈细胞 APC 指一些能捕获 加工处理抗原并将处理后的抗原肽传递给T淋巴细胞的细胞 主要包括单核吞噬细胞 树突状细胞 B淋巴细胞抗原提呈细胞经吞噬 胞饮等方式摄取抗原 并对抗原进行加工处理 降解为抗原肽 抗原肽与MHC 类分子结合形成复合物转运至细胞表面 供CD4 Th细胞识别 结合 从而引发免疫应答 38 三 免疫分子 包括抗体 细胞因子和补体等多种参加免疫应答的生物活性物质 它们既是免疫应答的效应分子 又是免疫应答过程中各个环节相互调节和相互作用的物质 在整个免疫应答过程中起着十分重要的作用 39 第二节抗原 一 抗原的概念和特性 一 抗原的概念抗原指能与免疫活性细胞上的抗原受体结合 促进其增殖 分化 产生抗体或效应T细胞 并与之结合 进而发挥免疫效应的物质 40 第三节免疫球蛋白 抗体 B淋巴细胞受抗原刺激后增殖分化为浆细胞 由浆细胞产生的并能与抗原特异性结合的球蛋白 具有免疫功能 42 抗体的产生部位 1 3由脾脏和淋巴结的B细胞产生 主要是IgG2 3由粘膜相关淋巴组织的B细胞产生 主要是IgA70Kg的成年人每天产生的抗体的量是3gIgG的半衰期是3周记忆B细胞主要存在于骨髓 43 免疫球蛋白 具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白 44 第一节免疫球蛋白的结构 一 Ig的基本结构 432 一 四肽链糖蛋白 由2条相同的重链 H 和轻链 L 组成 重链间 重链和轻链间以二硫键相连 二 可变区 V 和恒定区 C N端 C端 45 抗原的互补决定区 CDR 与抗原表位结合示意图 高变区序列与抗原表位在空间上互补 又称为互补决定区 46 二 Ig功能区 一 功能区 结构域 L链 VL CLH链 VH CH1 CH2 CH3 CH4 铰链区 位于CH1和CH2之间 含有大量脯氨酸 有弹性 有利于V区结合抗原 V区暴露补体结合位点 47 二 Ig功能区 二 各功能区的主要功能VL VH 特异性结合抗原CL CH Ig遗传标记IgG的CH2 IgM的CH3 结合补体IgG的CH3 IgECH2 CH3 亲细胞活性 48 三 J链和分泌片 J链 浆细胞合成的糖蛋白 将Ig单体连接成二聚体或多聚体 单体 IgG IgE IgD二聚体 分泌型IgA五聚体 IgM分泌片 粘膜上皮细胞合成的糖蛋白 是分泌型IgA的辅助成分 有抵抗蛋白酶的水解 介导IgA转运的作用 49 四 IgG的水解片段 1 木瓜蛋白酶的水解片段裂解部位 H链链间二硫键近N端裂解片段 两个Fab段 抗原结合段 一个Fc段 在低温下可结晶段 2 胃蛋白酶水解片段裂解部位 H链链间近C端裂解片段 一个F ab 2 一个Fc 继续水解成pFc 50 第二节免疫球蛋白的功能 三结合 一进入 一 IgV区的功能识别并特异性结合抗原 发挥中和作用达到中和毒素 阻止病原菌入侵的免疫效应 中和作用 封闭病原体或其产物的结合位点使其不再感染细胞的效应 中和抗体 能发挥中和作用的抗体 51 52 中和作用 53 二 IgC区的功能 一 结合补体 将补体激活 二 结合细胞表面Fc受体 三 穿过胎盘和粘膜 54 一 激活补体经典途径 溶解抗原靶细胞 55 结合细胞表面Fc受体1 调理作用抗体 IgG IgA 的Fc段与中性粒细胞 巨噬细胞表面的Fc受体结合 促进吞噬细胞吞噬细菌等颗粒性抗原的作用 56 抗体介导的调理作用 57 2 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 ADCC 2 抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用 ADCC 具有杀伤活性并表达Fc受体的细胞 NK细胞 巨噬细胞 中性粒细胞 通过识别抗体的Fc段直接杀伤被抗体包被的靶细胞 58 ADCC 59 3 介导I型超敏反应 3 介导I型超敏反应IgE的Fc段与肥大细胞 嗜碱性粒细胞表达的Fc受体结合 介导I型超敏反应 60 4 穿过胎盘与粘膜 穿过胎盘与粘膜IgG与胎盘滋养层细胞表面的FcRn结合 主动进入胎儿的血循环 分泌型IgA与粘膜上皮细胞表面PIgR结合 穿过粘膜上皮细胞到达粘膜腔 61 1 IgG是再次免疫应答的主要抗体 出生后三个月开始合成血清中含量较高 75 半衰期23天有活化补体 调理吞噬和ADCC作用是唯一能通过胎盘的抗体 62 2 IgM在早期感染中发挥重要作用 分子量最大结合抗原的能力最强活化补体能力最强在体液免疫应答中产生最早 63 3 分泌型IgA可有效抵御病原体经由粘膜上皮的感染 分为两型 分泌型和血清型SIgA为二聚体 有J链和分泌片SIgA是粘膜局部免疫的主要抗体SIgA可通过母乳传递给婴儿 64 4 IgD是B细胞发育分化成熟的标志 主要存在于成熟B细胞的表面 5 结合在肥大细胞上的IgE会引发强烈的细胞反应 血清中含量最低可介导I型超敏反应 65 第五节免疫应答 第一节免疫应答概述 免疫应答最基本的生物学意义是识别 自己 与 非己 并清除 非己 的抗原性物质 以保护机体免受抗原异物的侵袭 一 免疫应答的概念 指免疫系统接受抗原物质刺激后 免疫细胞对抗原的的识别 自身活化 增殖 分化及产生特异性免疫效应的全过程 67 三 免疫应答的基本过程 一 免疫应答的场所 外周免疫器官 二 免疫应答产生的基本过程 感应阶段 反应阶段 效应阶段 68 NEXT 感应阶段反应阶段效应阶段 69 70 外源性抗原经处理后与MHC II分子结合成抗原肽 MHC II分子复合物 提呈给CD4 T细胞 内源性抗原经处理后与MHC I分子结合成抗原肽 MHC I分子复合物 提呈给CD8 T细胞 BACK 71 TCR MHCII类分子 CD4 CD4 T细胞 APC 外源性抗原肽 BACK 72 TCR MHCI类分子 CD8 CD8 T细胞 APC 内源性抗原肽 BACK 73 74 75 76 第二节B细胞介导的免疫应答 体液免疫应答 静止B细胞浆细胞抗体 活化TH2 TI Ag TD AgAPC 静止TH2 77 第二节B细胞介导的免疫应答 一 B细胞对TD抗原的免疫应答 一 感应阶段 78 第二节B细胞介导的免疫应答 一 B细胞对TD抗原的免疫应答 二 反应阶段 1 TH细胞的活化 增殖与分化 2 B细胞的活化 增殖 分化 79 第二节B细胞介导的免疫应答 一 B细胞对TD抗原的免疫应答 三 效应阶段 80 二 抗体产生的一般规律 81 初次应答再次应答 潜伏期抗体的滴度抗体的亲和力抗体的维持时间 长 1 2周 低低短 短 1 3天 高 以IgG为主高长 82 1 传染病的预防 2 传染病的诊断 检查抗体时 第二次检查结果高4倍以上时 有诊断价值 2次或2次以上的接种可起到强化免疫的作用 医学意义 检测IgM作为病原微生物早期感染的诊断指标 83 三 体液免疫的效应 2 调理作用 4 ADCC作用 1 中和作用 5 超敏反应 3 激活补体 84 二 体液免疫应答的生物学效应 85 第三节T细胞介导的免疫应答 细胞免疫应答 一 概念 T细胞介导的免疫应答 即由T细胞接受抗原刺激后活化 增殖 分化成效应T细胞发挥的特异性免疫效应 介导细胞免疫的效应细胞 效应Th1细胞效应Tc细胞 86 二 细胞免疫的过程 激发细胞免疫的抗原为TD抗原 T细胞依赖性抗原 87 内源性抗原 Tc细胞 外源性抗原 Th1细胞 效应性Tc 效应性Th1 穿孔素 丝氨酸蛋白酶 Fas抗原等 细胞裂解或凋亡 多种细胞因子 发挥免疫效应 88 效应性Tc细胞杀伤靶细胞的过程示意图 特点 杀伤作用具有特异性 受MHC I类分子限制 89 Th1被激活后可产生多种细胞因子如 IL 2 MIF LT IFN 等 局部组织产生以单核细胞浸润为主的慢性炎症或迟发型超敏反应 效应Th1介导的效应 90 抗感染胞内感染的病原体抗肿瘤Tc细胞作用免疫损伤 移植排斥反应自身免疫病和超敏反应 三 T细胞效应的生物学效应 91 第四节免疫耐受 免疫耐受是机体对抗原刺激表现为 免疫不应答 的现象免疫耐受具有免疫特异性自身耐受可以避免自身免疫病的发生 92 第六节抗感染免疫 第一节机体抗感染免疫因素第二节抗细菌 真菌感染免疫第三节抗病毒免疫第四节抗寄生虫免疫 94 机体抗感染免疫因素 非特异性免疫特异性免疫 95 1什么先天性免疫 非特异性免疫 先天性免疫 是机体在种系发育进化过程中逐渐建立起来的一系列天然防御功能 是经遗传获得 能传给下一代 其作用并非针对某种病原体故称非特异性免疫 由屏障结构 吞噬细胞及体液中的抗微生物物质三部分构成 96 一 生理屏障作用1 皮肤黏膜的体表屏障 第一道防线 1 机械阻挡作用 健康的皮肤黏膜 鼻毛 呼吸道和消化道定向运动的纤毛等 都能阻挡或排除微生物 2 分泌抑菌杀菌物质 皮肤汗腺分泌的乳酸 皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸 胃酸等都有杀菌作用 97 98 99 3 正常菌群的拮抗作用 正常菌群一般情况下不致病 而且对病原微生物有一定的拮抗作用 如口腔中的唾液链球菌产生的过氧化氢 能抑制脑膜炎双球菌 肠道乳酸菌产生的细菌素和酸性物质 能抑制致病性大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等病原菌的生长 同时 它们还可以刺激机体产生自然抗体 对一定病原菌有抑制作用 体表屏障对大多数病原微生物有一定的阻挡作用 但少数病原微生物如羊布氏杆菌和钩端螺旋体等 可突破此屏障 侵入机体引起感染 100 2 淋巴结的内部屏障 第二道防线病原微生物突破机体的防御屏障 进入机体后 它们将随着组织液及淋巴液到达淋巴结 淋巴结内的树突状细胞可将其捕获固定 继而被吞噬细胞吞噬消灭 阻止它们向组织深部扩散蔓延 101 3血脑 血胎的深部屏障 第三道防线 1 血脑屏障 由脑内的毛细血管壁及包于其外的神经胶质细胞构成 有阻止病原微生物和毒素等侵入脑组织的作用 新生动物因血脑屏障功能不健全 易发生神经系统感染 如小儿麻痹症 禽的脑脊髓炎等 2 血胎屏障 是由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜组成 正常情况下 它不妨碍母子间的物质交换 但可阻止某些药物 病原微生物 毒素等通过血胎屏障 进入胎儿体内 从而保证了胎儿在子宫内的正常发育 孕早期因胎盘屏障功能不健全 易发生胎儿宫内感染 引起胎儿的损害 102 二 非特异性细胞的吞噬作用1吞噬细胞的种类 1 大吞噬细胞 包括游走及固定类型的巨噬细胞和血液及淋巴管中的单核细胞 即单核 巨噬细胞系统 2 小吞噬细胞 即血液中的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞 103 2吞噬过程当病原微生物或异物进入体内时 吞噬细胞受趋化因子作用 向抗原处聚集 并通过吞噬或吞饮方式将病原微生物或异物摄入细胞内 对细菌等较大异物 直接伸出伪足将其吞入细胞内 形成吞噬体 对病毒等较小的异物 则胞膜内陷 闭合形成吞饮小体 然后吞噬体或吞饮小体向胞浆内的溶酶体靠近 形成吞噬溶酶体 溶酶体内的溶菌酶 过氧化氢酶等能直接杀死细菌 而水解蛋白酶等将其进一步消化分解 最后将不能消化的残渣排出细胞外 104 105 3吞噬结果 1 完全吞噬 大多数细菌被吞噬细胞吞噬后 可被完全彻底的消化或杀灭 2 不完全吞噬 一些病毒和兼性细胞内寄生菌 如结核杆菌 布氏杆菌等 虽可被吞噬 但却不能被杀灭 称为不完全吞噬 这种吞噬对微生物起了一定的保护和扩散作用 从而降低了药物及体液杀菌因素的杀菌作用 106 三 正常体液因子的非特异性免疫作用在健康动物的血液 组织液 淋巴液中 含有非特异性免疫作用的多种物质 如补体 溶菌酶 干扰素等 这些物质可直接或间接杀灭或裂解病原体 其作用无选择性 当它们与特异性抗体 吞噬细胞等其他防护因子配合时 能发挥较大的免疫防护作用 107 1补体系统补体是正常人和动物血清中含有的非特异性杀菌物质 是一组具有酶原活性的血清球蛋白 可被抗原抗体复合物或其他因素激活的酶系统 故称为补体系