81浅谈疼痛的机制(王国年).doc

浅谈疼痛的机制哈尔滨医科大学附属第三医院 王国年疼痛是由实际或潜在的组织损伤所引起的一种不愉快的感觉和情感经历。临床上，疼痛可分为伤害感受性疼痛(nociceptive pain)、炎性疼痛、神经病理性疼痛、特发性疼痛与心因性疼痛以及功能性疼痛等。伤害感受性疼痛是伤害性刺激引起的短暂疼痛，可以引起自主神经反应和回缩反射，是十分重要的生理性感觉。炎性疼痛包括关节炎性疼痛与术后疼痛，是组织损伤和炎症引起的自发性疼痛和超敏感性（hypersensitivity）疼痛。神经病理性疼痛是由神经系统原发病或功能紊乱所引起的自发性疼痛和超敏感性疼痛。特发性疼痛与心因性疼痛的实例是肌筋膜疼痛综合征和躯体形式的疼痛障碍。功能性疼痛是由正常神经信号的异常中枢处理所造成的超敏感性疼痛。临床上，患者常表现为不止一种类型疼痛，例如癌性痛患者可能有神经病理性疼痛、炎性疼痛以及肌筋膜疼痛。已经确认的疼痛机制有多种，可将其概括的分为外周机制和中枢机制。疼痛外周机制包括初级传入纤维和伤害性感受器以及外周敏化等机制；疼痛中枢机制包括中枢敏化、脱抑制(disinhibition)和扩大的易化(augmented facilitaion)以及结构重组（structural reorganization）等机制。中枢敏化和外周敏化是损伤后超敏感性疼痛的主要原因。外周敏化是产生炎性疼痛和一些神经病理性疼痛（如带状疱疹后神经痛）的机制。中枢敏化能引起炎性疼痛、神经病理性疼痛和功能性疼痛。脱抑制和扩大的易化、结构重组以及异位兴奋性是产生神经病理性疼痛的特有机制。目前，人们对疼痛理解以及对不同类型疼痛发生机制的认识，已经有了长足的进展。从分子和细胞水平研究损伤或炎症后的神经改变对于开发新的治疗手段产生了很大的推动作用。因此，评估和研究疼痛的机制有益于临床疼痛的诊断和治疗。此简述疼痛的外周机制和中枢机制。一、疼痛的外周机制疼痛的外周机制包括初级传入纤维和伤害性感受器以及外周敏化等机制。伤害性感受（nociception）是引起伤害感受性疼痛的唯一惟一机制，包含四个生理过程:： 转导（transduction）；传导（conduction）；传递（transmission）；知觉(perception)。转导是伤害性感受器（外周端）将伤害性温度、机械和化学刺激转化为电信号或电效能，此过程是由伤害性感受器表达的特异性受体离子通道所介导。传导是伤害性感受器产生的动作电位沿其轴突传送至伤害性感受器中枢端。传递是神经突触将神经信号从一个神经元转移和调节到另一个神经元。外周敏化是产生炎性疼痛和一些神经病理性疼痛（如带状疱疹后神经痛）的机制。(一)初级传入纤维和伤害性感受器初级传入纤维也称作感觉传入神经元，是中枢神经系统与外界环境发生联系的媒介。支配皮肤、肌肉、关节、脑膜、血管和内脏的传入纤维将其局部微环境中的刺激转变为神经干上的动作电位，然后向中枢传递。各类初级传入神经纤维均具有相似的结构，包括外周端、胞体和中枢端。躯体初级传入纤维的细胞体位于背根神经节（DRG）。内脏初级传入纤维的细胞体也位于DRG，但有一些内脏初级传入纤维的细胞体位于交感神经节或源器官。伤害性刺激是对正常组织有损害的刺激。选择性的对伤害性刺激敏感的感受器，称为伤害性感受器。伤害感受器属于A和C类感觉纤维。刺激皮肤的A伤害性感受器可引起定位准确、呈尖锐、针刺样快痛，而刺激C纤维则可引起烧灼性或钝性、定位不准的延迟性疼痛。C多觉型伤害性感受器中的沉默性伤害感受器，在正常情况下很少产生活动，仅对强度极高的机械刺激起反应；但炎症或组织损伤可引起这些神经纤维的敏化，从而引起损伤部位疼痛加剧且痛阈降低即原发性痛觉过敏（primary hyperalgesia）。(一) (二)外周敏化组织损伤和持续性炎症是非常强烈和长期的有害刺激。一定强度的刺激在长期传入后，增强了对疼痛通路的反应性，这种现象称为敏化，其构成了神经性“记忆”和“学习”的主要形式。敏化可发生于从周围的伤害性感受器到脊髓和大脑的任何部位。利用致炎物刺激神经元感受野可导致组织内炎症物质的释放，同时伴有伤害性感受器阈值的降低，将这一现象称为外周敏化(peripheral sensitization)。痛觉纤维发生敏化后，其对正常情况下的非伤害性刺激能产生反应，称为痛觉超敏（allodynia）。痛觉超敏常见于许多神经性疾病，如带状疱疹后神经痛、慢性局部疼痛综合征以及某些外周神经病变。对正常情况下引起疼痛的刺激反应增加，称为痛觉过敏(hyperalgesia)，是由伤害性感受器传入处理过程异常所致。手术或创伤等机械损伤、化学激惹、热损伤或疾病所致的损伤或炎症可引起下列两种疼痛：原发性痛觉过敏，位于最初的组织损伤部位，以自发痛和对机械、热和化学刺激的敏感性升高为特点；继发性痛觉过敏(secondary hyperalgesia)，在损伤区周围未受损的组织对机械刺激的敏感性升高，但在损伤区周围未受损的部位对热的敏感性并未升高。原发性痛觉过敏主要由发生在周围的事件和机制引起，发生于各水平的初级传入疼痛纤维；而继发性痛觉过敏主要由中枢机制介导。激活和敏化小直径初级传入纤维的化学物质:： 组织损伤和炎症可以释放和产生多种化学物质或炎症介质，这种炎症介质也称为炎症液（inflammatory soup），激活邻近的传入神经末梢包括沉默性伤害感受器，导致伤害性感受器外周端化学环境的显著改变，易化传入纤维即对阈下刺激发生反应。多种化学物质的主要来源：血液产物：5-羟色胺和组胺等；炎症细胞：蛋白酶、细胞因子、趋化因子和生长因子等；组织损伤产物：缓激肽、前列腺素、H+/K+和ATP酶等；传入神经末梢释放：P物质（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP）等。这些化学物质中的一些介质通过直接作用于伤害性感受器，使之激活从而产生疼痛；另一些介质敏化伤害性感受器，使之对随后的刺激过度敏感。这些化学物质能激活炎症细胞，使之释放缓激肽、细胞因子和H+/K+等物质，加上血浆渗出物，共同导致游离神经末梢的激活和敏化。这些化学物质作用于各自的受体或通道，引起胞膜除极，或者通过胞内第二信使系统，引起一系列生化反应，发挥其生物学效能。二、疼痛的中枢机制疼痛中枢机制包括中枢敏化、脱抑制和扩大的易化以及结构重组等机制。中枢敏化能够引起炎性疼痛、神经病理性疼痛和功能性疼痛。脱抑制和扩大的易化、结构重组以及异位兴奋性是产生神经病理性疼痛的特有机制。(一) （一）中枢敏化中枢敏化(central sensitization)是中枢神经系统在痛觉形成过程中表现出来的一种可塑性变化。可塑性（plasticity）是不同环境刺激引起神经系统调整其功能的能力。神经元胞膜兴奋性与突触效能的增加以及抑制作用的降低，导致伤害感受性通路神经元和环路功能的增强，从而引起中枢敏化。组织损伤和炎症引起的中枢敏化在很大程度上取决于外周敏化。外周组织损伤后呈现两个突出的特征，一是产生疼痛；二是对伤害性刺激产生夸大的反应，临床上观察到的机械性触诱发痛（allodynia）现象即属于此类，认为A纤维介导了机械性触诱发痛的形成。临床上有许多病例其机制涉及中枢敏化。典型的例子是截肢后患者产生的幻肢痛，致痛源已经去除，但疼痛仍绵延不断，如同被截去的患肢还真实存在一样。一般而言，中枢敏化是指脊髓的反应性升高，是长期、强烈的疼痛信息传入后疼痛反应升高的重要原因。反应性升高的神经元包括背角神经元、中间神经元和前角神经元。丘脑、皮层和其他脑组织也可形成相关的改变。中枢敏化的最终效应，是将原有的突触阈下冲动汇聚到伤害感受性神经元从而产生增加或扩大的动作电位输出，是一种易化、强化及扩大化或夸大化的状态。以下仅对神经元敏化和中枢易化以及背角中枢敏化的机制作以简述。1神经元敏化和中枢易化 背角神经元只接受短暂的重复刺激就可发生敏化。以中等速率重复刺激C纤维则会产生易化反应（即C纤维的反应进行性增强），称之为“上发条”(wind-up)现象，是由Mendell首先提出的。wind-up 作用可能是疼痛的细胞水平机制。长期、强烈的疼痛刺激可提高神经兴奋性和反应，在细胞水平表现为三种电生理特点：一个刺激引起神经元更长时间和强度的反应，产生更多的动作电位(痛觉过敏)；神经元感受野扩大，以至于在更大范围内产生反应，既往在这一区域内诱发放电是无效的(继发性痛觉过敏)；神经元发放阈值降低，低于有害刺激强度的正常刺激即可活化神经，A纤维也产生反应(痛觉超敏)。组织发生炎症或受到损伤时，外周会释放活性因子，使患处产生持续的疼痛，此是多感受细胞或广动力范围细胞（WDR）即WDR神经元对外来刺激的反应性增高，处于易化状态。这种现象与已知的C纤维持续放电引发脊髓神经元反应特性改变的结果相一致。进一步研究发现，脊髓背角的这种功能性改变也体现在行为上，二者具有明确的相关性。2背角中枢敏化的机制 背角中枢敏化的机制十分复杂。损伤后脊髓反应主要包括：持续的传入冲动导致初级神经元末梢释放的兴奋性氨基酸和肽类递质增多，使背角神经元去极化；持续的去极化使钙离子内流增加，激活一系列细胞内的酶(如COX-2，NOS)和各种蛋白激酶(如PKC)；脊髓内释放的前列腺素和一氧化氮能促进传入神经末梢释放氨基酸和肽；蛋白激酶被激活后使膜受体和通道发生磷酸化（如NMDA受体发生磷酸化后能使钙离子内流增加）。(二) （二）脱抑制和扩大的易化脊髓背角和脑干的突触传递并非是直通的，而是受到明显的调控。某些情况下调控减少了疼痛信息，但在另外一些情况却易化了这种传递，并强化了疼痛信息。阿片类药物、2-肾上腺素受体、5-羟色胺（5-HT）受体、腺苷受体、毒蕈碱、-氨基丁酸（GABA）和其他受体的激活可减弱新传入的疼痛信息。在大脑、延髓和脊髓背角,，下行通路不仅发挥抑制作用，而且的确存在下行易化作用。下行易化作用在疼痛形成中的作用也很重要，例如直接损伤大脑会导致脑内GABA能控制减弱，从而使下行易化通路脱抑制。防止此易化作用有助于降低疼痛的超敏感性。1抑制性神经元活动减弱 大多数抑制性中间神经元通过直接作用于伤害性特异神经元或WDR神经元和（或）突触前传入神经末梢来降低伤害性感受。此抑制作用是由脊髓背角释放抑制性递质（甘氨酸和GABA）的抑制性神经元所介导。利用GABA和甘氨酸受体拮抗剂（荷包牡丹碱和士的宁）能导致一种类似临床触诱发痛的症状，而GABA激动剂则可以缓解损伤导致的痛觉超敏。此提示脱抑制引起神经病理性疼痛患者超敏感性疼痛。损伤后GABA能的抑制性中间神经元选择性死亡是脱抑制的原因之一。若脱抑制是神经病理性疼痛患者的主要特征，其综合征则至少部分是神经退行性疾病。应考虑治疗的目的是防止神经元损失所致的疼痛。此治疗策略需要评估患者是否有危险，以及开发防止凋亡通路活化的疗法。2下行通路的调制作用 感觉信号向高级中枢的传递有赖于传入和传出信号在低级中枢的整合。参与脑干下行抑制和易化作用的神经递质有很多种。最近的研究表明，5-羟色胺(5-HT)能神经元活动增强与背角神经元敏化有关。初级传入神经末梢、兴奋性中间神经元以及背角投射神经元胞膜上均有5-HT受体亚型的分布。有证据表明，5-HT能纤维对P物质阳性神经元的易化作用是由5-HT3受体介导的。激活抑制性中间神经元的5-HT1A受体能增强钾离子流而抑制钙离子流，提示这些5-HT1A 受体被抑制后能促进背角神经元敏化(痛觉超敏)。支配脊髓的下行肾上腺素能通路主要发自蓝斑核、蓝斑下核和延髓中缝核，此下行通路通过作用于特殊的肾上腺素受体而对脊髓背角神经元产生易化或抑制性影响。中脑导水管周围灰质（PAG）抑制脊髓和脊髓上组织对有害刺激产生反应，从而抑制脊髓背角疼痛刺激的传递。PAG也是重要的阿片类镇痛亚结构，有较高密度的阿片肽及其受体。将阿片肽微量注射到PAG可产生剂量依赖性、由受体介导的、可由纳洛酮逆转的抗伤害作用。（三）结构重组感觉神经元的伤害性感受器中枢端终止于背角最表层的板层，而由触、压、振动及关节正常活动所激活的低阈值感觉纤维终止于背角深层的板层。在疼痛感知中涉及大量传入到背角最表层的长芽现象。初级传入纤维损伤后，A纤维末梢长芽增多，从深层、非疼痛刺激的、层和层向涉及感知、加工和传导非疼痛刺激信息的o层转移，重新分布于较浅表的板层。在o层，A纤维长芽会对正常情况下不能到达的NS神经元或WDR神经元突触(或其他方面)产生影响。因此，这些刺激被误解为疼痛。这一过程同时还伴有NK1受体的上调，表型转换会产生P物质和血管活性多肽。C纤维和下行通路可损伤背角的不适当区域：再生的受损的C纤维扩展到包含NS或WDR神经元的深部层并产生异常信号。此结构重组或许是很多神经病理性痛难以治疗的原因，也提出了这些改变如何防止以及是否为不可逆等重要问题。神经损伤后，脊髓神经通路的改变可能与NGF水平下降有关。正常情况下，仅作为伤害性感受器的无髓纤维投射到背角层，而有髓的A类纤维均投射到I、V层。然而当神经受伤后，这种投射关系发生了改变，有髓的神经纤维发出芽支，伸入I层和层。目前认为，这种解剖上的结构重组是A纤维介导疼痛的基础。给予NGF治疗能阻止神经长芽现象的发生。（哈尔滨医科大学附属第三医院 王国年）参 考 文 献1. 王保国主译.疼痛医学.北京：人民卫生出版社，2008;10-13.1.2. 樊碧