计量学和测量不确定度

第一次讲课基础知识计量学和测量不确定度 杨振华2010 02 02 Fromtotalallowableerrorviametrologicaltraceabilitytouncertaintyofmeasurementofunbiasedresult从总允许误差通过计量溯源到无偏移结果的测量不确定度 Dykaer 我们讲授的测量不确定度是指无偏移结果的 这只有通过计量溯源才能达到 有可能取代历史上长期存在的总允许误差 ProfDybkaer介绍 丹麦FrederiksbergHospital Dept StandardizationinLabMed著名IUPAC专家ISOTAG4Metrology团体代表InterdivisionWorkingPartyonHarmonizationofQualityAssurance委员SubcommitteeonNomenclatureforpropertiesandUnits委员 4次授课内答 第一次基础知识 计量学和测量不确定度 第二次讲课 测量不确定度概论 第三次临床实验室如何评定测量不确定度 I 第四次临床实验室如何评定测量不确定度 II 第一次讲课基础知识 计量学和测量不确定度 I计量学概论II测量误差和测量不确定度以及测量可靠度III测量不确定度的主要文件 GUM和QUAMIV检验医学中测量的溯源 ISO17511 I计量学概论 计量学metrology定义 测量及其应用的科学 注 1 计量学涵盖测量的理论与实践的所有方面 而不论其测量不确定度大小和应用领域 VIM2008 Internationalvocabularyofmetrology第一版1984 第二版1993 第三版2008 1 1组成计量学的三个分支1 2计量学的核心理念1 3计量学主要术语 1 1计量学 引白Wikipediaencyclopedia 三个分文 可分成下述3个亚领域 1 Scientificorfundamentalmetrology系统或基础计量学2 Appliedorindustrymetrology应用或产业计量学涉及工业和其它学科对测量科学的应用以及用于社会 保证测量仪器的适当性 它们的校准和测量质量的控制 3 Legalmetrology法制计量学 法制计量legalmetrology 定义 中国NIM 计量活动中为满足法定要求 由有资格的机构进行的涉及测量 测量单位 测量仪器 测量方法和测量结果的部分 中国的法制计量学 中华人民共和国计量法发布日期 1985 09 06发布部门 全国人大常委会全国人大常委会于2009 08 27又发布了修改部分法律的决定附录有强检仪器名单检验科大部分析仪器在此名单内 1 2计量学核心理念 计量学的核心理念是 溯源 溯源traceability测量结果或标准的值通过连续的比较链与一定的参考标准相联系的属性 VIM1994 通过文件规定的不间断的校准链将测量结果与规定的参照对象联系起来的特性 每个链接点均对测量不确定度有贡献 VIM2008 如厂家提供给临床实验室的常规测量程序由同时提供的产品校准物校准 产品校准物由高一级的测量程序定值 此高一级的测量程序又由更高一级的校准物校准 产品校准品赋值的MU不能只是其测量MU 应包括上级参考物质 主校准品对MU的贡献 所以下一级标准品的不确定度必定大于上一级 不确定度一览表 项目 单位 参考值 扩展不确定度 相对值 Ca mg dL 10 0 1 0 80 Mg mg dL 5 0 04 0 76 Glu mg dL 300 3 5 1 15 UN mg dL 30 0 3 1 09 Cre mg dL 5 0 04 0 79 UA mg dL 10 0 12 1 19 TG mg dL 112 0 6 0 53 T Cho mg dL 214 3 6 1 68 TP g dL 6 9 0 1 1 52 ALB g dL 4 57 0 05 1 17 AST U L 159 2 9 1 83 ALT U L 150 1 1 0 74 CK U L 472 4 9 1 04 ALP U L 449 4 5 1 00 LDH U L 415 5 3 1 27 GTP U L 148 1 3 0 90 AMY U L 334 4 1 21 无偏移 溯源 结果的重要性 检验医学溯源要点 大多数溯源性是通过校准而得到 校准建立了测量仪器信号和测量标准量值之问的关系 这些标准一般来自国家实验室 美国 NIST NationalInstituteofStandardsandTechnology欧州 IRMM InstituteforReferenceMaterialsandMeasurements中国 NIM NationalInstituteofmetrology 校准calibration一组操作 其第一步是在规定条件下确定由测量标准的量值和相应示值之间的关系 这里测量标准提供的量质与相应示值都具有测量不确定度 第二步则是用此信息确定从示值与所获得测量结果的关系 注 通常 只是把上述定义中的第一步认为是校准 VIM2008 1 3计量学主要术语 溯源性 准确度 精密度 系统偏移 倚 不确定度评估 是质量管理系统的重要部分 1 3 1准确度和正确度1 3 2VIM 2008 有关精密度术语 1 3 1准确度和正确度 VIM2008 测量准确度accuracyofmeasurement简称准确度 accuracy 由 一个 测量所得量值与被测量真值问的一致程度测量正确度truenessofmeasurement简称正确度 trueness 无穷多次重复测量所得量值与被测量真值问的一致程度注2 测量正确度与系统测量误差有关 与随机测量误差无关 Bias定义 系统测量误差systematicmeasurementerror简称系统误差 systematicerror 在重复测量中保持恒定不变或按可预见方式变化的测量误系的分量测量偏移 倚 measurementbias简称偏移 bias 系统测量误差的估计值 既往对准确度和精密度的图解 既往的概念 人为地将准确度和精密度分开讨论 但临检实际工作中也很难多次测定标本 以保证得到准确结果 现在对正确度和准确度的图解 既往的概念 人为地将准确度和精密度分开讨论 现在概念更适合临检实际工作 新概念的最大优点 适合实际工作 测量准确度 与 测量正确度 和 测量精密度 两者都有关 解决了将实际测量结果和接受参照值的一个差值 人为分解为系统误差和偶然误差 说明和理解引入 不确定度 的重要性 在上述概念和定义基础上 不难理解计量学上正在用 不确定度uncertainty 来反过来表示测量可靠 准确 程度 真值 和 接受参照值 VIM1993 定义如下准确度 accuracy 一个测试结果与接受参照值间的一致程度 正确度 trueness 由大量测试结果得到的平均数与接受参照值间的一致程度 将VIM1984中的真值改为接受参照值 VIM2008又改回为真值 将 真值 改为 接受参照值 接受参照值acceptedreferencevalue用作比较的经协商同意的标准值 它来自于 a 基于科学原理的理论值或确定值 如酶浓度确定基于克分子消光系数b 基于一些国家或囯际组织的实验工作的指定值或认证值 NIST NMIWHO IRRM等参考物质定值 c 基于科学或工程组织赞助下合作实验工作中的同意值或认证值 如IFCC对酶RM赋值d 当a b c 不能获得时 则用可测量的期望 即规定测量总体的均值 室间质评所得结果均值 Truenessanduncertainty truenessreplacesthebiasconceptofaccuracy orinaccuracy uncertaintyreplacesthetotalerrorconceptofaccuracy ThischangeinterminologyisbeingdrivenbyISO15189 ProbleminClinLab 1thepracticeofmakingonlyasinglemeasurementonaclinicalspecimenforhealthcareapplications ratherthanthecommonpracticeofmakingreplicatemeasurementsinmetrologylaboratories 1 3 2VIM 2008 有关精密度术语 测量精密度measurementprecision简称精密度 precision 规定条件下 对同一或类似被测对象重复测量所得示值或被测量的值间的一致程度 注 规定条件可以是重复性测量条件 期 中 间精密度测量条件或复现性测量条件 测量重复性measurementrepeatability 简称重复性 repeatability 在重复性测量条件下的测量精密度 注 1 以包括相同测量程序 相同操作者 相同测量系统 相同操作采件和相同地点 在短时间内对同一或类似被测对象重复测量的一组测量条件称为重复性测量条件 repeatabilityconditionofmeasurement 简称重复性条件 repeatabilitycondition 测量复现性measurementreproducibility 简称复现性 reproducibility 在复现性测量条件下的测量精密度 注 1 以包括不同地点 不同操作者 不同测量程序 不同测量系统 对同一或类似被测对象重复测量的一组测量条件 称为复现性测量条件 reproducibilityconditionofmeasurement 简称复现性条件 reproducibilitycondition 期 中 间测量精密度intermediatemeasurementprecision 简称期间精密度intermediateprecision一段时期内在期间精密度测量条件下的测量精密度注 以包括相同测量程序 相同地点 但可能包括有改变的其它条件 在一个长时期内重复测量同一或类似被测对象的一组测量条件 称期值精密度测量条件 intermediateprecisionconditionofmeasurement 简称期间精密度条件 intermediateprecisioncondition 在文献中对上述3个定义常有其它名称1测量重复性常称为重复性精密度 批内精密度 序列内精密度 2测量复现性常称为复现性精密度 在既往临床化学中无此概念 可在PT中求此值 3期 中 间精密度大概与人们以前的总精密度相当 EP文件将在实验室求得此类精密度称为实验室内精密度 相应 厂家求得的称厂家内精密度 EUROLAB将此称为实验室内复现性精密度 与计量学有关组织 国际层面 BIPMISOJCTLMBIPMIFCCILAC美国 NISTCLSI NCCLS 日本 JCCLS RECCS 国家层闻 中国 ChineseNationalJCTLMNIMNCCLCNAS中国国家标准化组织ISOTC212SFDACCCLS II测量误差和测量不确定度以及测量可靠度 Error Uncertainty Reliability此三个术语都是针对如何 正确表达测量结果的分散性或者说可靠性 从历史上看 Error应用最早 并广为临床实验室所熟悉 上世纪中才开始有人建议改用Uncertainty取代Error 到90年代才正式为计量界接受 并逐步进入其它学科领域 少数人提出用Reliability 2 1误差 error 2 2测量不确定度2 3可靠度 2 1误差 error 误差的一般翻译为 1 错误 过失2 错误是人为的错误 产生缺陷 人为的外部行为 见有道海量词典 ErrorsinLaboratoryMedicine PierangeloBonini 1 2MarioPlebani 3FerruccioCeriotti 2andFrancescaRubboli2 Speaker CHENMIN ClinicalChemistry48 5691 698 2002 此定义缺点很明显 它将测量量值的分散性看成是不应该存在的人为因素 不确定度将量值的分散性看成是测量的内在 固有的特性 计量学Error定义 测量误差measurementerror Errorofmeasurement简称误差 error 测得的量值减去参考量值注2 不应将测量误差与产生的错误或过失相混淆 VIM2008 VIM1993 定义为 测量结果减去测量物真值 VIM1984 测得的量值减去真值 误差理论是QC和EQA的重要基础 Westgard在总误差概念上提出允许总误差作为质量控制 保证 的目标 并 基于构成总误差二个主要部分 偏倚和不精密度衍生成不同函数关系 最后发展一整套根据允许总误差的要求 结合不同偏倚和不精密度的大小计算出实行所需测量质控品次数和应使用的失控规则 误差理论在检验医学质量管理的历史作用 Westgards在1974年指明测量误差来源偏倚 由于无法明确溯源 用EP9方法比较求出 和用EP5文件评定不精密度 并由此建立临床实验室的质控规则 无疑是一大进步 误差理论的困惑 1 在实际工作 如检验科只测量一次 很难区分bias和imprecision 管理机构常只提出一个及格标准 无法细分为二者 2 Krouwer Westgards提出的总允许误差计算公式受到值疑 3 由于当时很难溯源 按EP9进行方法比较求出偏移只是权宜之计4 按EP5求出的不精密度是OCV 进入21世纪 1 对检验医学中测量方法的溯源有了较明确认识 ISO17511 ISO18153 有可能得到无偏移的测量结果和与分散度 不确定度 2 认识到对不确定度 误差的来源的多样性 不应将来源局限于偏移和不精密度二者 为持续改进质量 continuousqualityimprovement CQI 提供了基础 2 2测量不确定度 测量不确定度measurementuncertainty筒称不确定度 uncertainty 根据所用到的信息 表征赋予被测量量值分散性的非负参数 VIM1993 表征合理地赋予被测量之值的分散性 与测量结果相联系的参效 VIM1984 受测量真值存在范围的估计量 从历史看 开始定义为 真值存在范围的估计量 后二者改为 被测量值分散性 清楚表明 不确定度说明了测量过程自然发生的変异 是测量的内在性质 不确正度定义 不确定度 uncertainty 的定义是 与测量结果相关的参数 表征可合理地赋予被测量的值的分散性 误差模型 和 不确定模型 不同可見下表 引白QUAM 误差模型 不确定模型 单个未知数值定义为一区间 真值在其中如已知可纠正不能用来纠正有二个成分一个成分系统误差随意误差用于某一量值可用于某一方法所测所有值 在二者评估和计算时 计算误差时 几乎都使用统计学和数学方法 都经过实验 EP5 EP9 得数据 GUM要点为改进作方法以除去偏倚 这样缩小总変导和分析不确定度 先进的统计学和数学在此工作中只起第二位和支持作用 在VIM2008强调了可 根据所用到的信息 表征 被测量值分散性 在计算总误差时 人们很简单先分别计算出系统误差 EP9 随机误差 EP5 然后将其合成为总误差 计算不确定度时 强调的是要从各个方面 计算公式 测量流程图等 尽可能寻找不确定度来源 尽管主要不确定度来源与总误差来源相同 Bias和Imprecision 简言之 从理论上讲 当叙述的是同一个实验室用相同分析方法 仪器测量同一样本时自然发生的変异 显然使用误差为用词不太恰当 而使用不确定度说明测量过程自然发生的変异可能更为合适 提高到哲学高度 不确定度似乎更符合辨证法 误差似乎更接近机械唯物论 但在实际工作中 计算不精密度 随机误差 和偏倚 系统误差 是比较容易和可行的 而且有EP文件可依 按 GUM 和 QUAM 评估不确定度不易 不知如何找出所有不确定度来源 并计算出其标准不确定度 相同方法 甚至相同数据 结果相差太大 欧美对总分析误差理解不一 在欧州使用 totalanalyticalerrordistribution 强调误差的分布 NCCLS认为由于美国不熟悉并且考虑实用性不用欧州术语 2 3可靠度 未在VIM查到此术语 Dybkaer在其论文最后提到 一个真正的不确定度区间可能大于经典的精密度区间 对商业而言可能不大好 同样 术语 不确定度 对顾客的心理有不好作用 使得食品工业建仪用术语 可靠度 取代 不确定度 Dybkaer文章结论 这些考虑的一个结局是应该是停止使用所谓 结果的允许总误差 代替的是要提供一个纠正的结果 并有一个明确的允许最大不确定度 同样 要求厂家确定测量系统期望不确定度 最后 实验室工作者能向顾客提供一个有不确定度区间的纠正过的结果 上述观点与25年前Westgards叙述的毫无冲突 原则上 只能容忍随机误差 通过适当地在方法学的改进 可以除掉系统误差 III测量不确定度的主要文件 GUM和QUAM 3 1GUM3 2QUAM 3 1GUM Guidetotheexpressionofuncertaintyinmeasurement 1993年ISO公布GUM 本导则主要为1用最佳的技术和校准品对分析方法进行建立 维持和监察 2当完成上述工作 则二次校准品应尽可能减少偏倚 2008年版脚注 在2005年 国际实验室认可合作组织 InternationalLaboratoryAccreditationCooperation ILAC 参加此7个发起组织 在产生GUM2008版时 JCGM WG1只对1995做了必要的纠正 这些纠正见4 2 2 4 2 4 5 1 2 B 2 17 C 3 2 C 3 4 E 4 3 H 4 3 H 5 2 5和H 6 2条款 3 2QUAM QuantifyingUncertaintyinAnalyticalmeasurement IV检验医学中测量的溯源 ISO17511 4 1参考体系的4个支柱4 2什么是ISO4 3ISO17511 4 1参考体系的4个支柱 参考测量系统 referencemeasurementsystem 有时简称为参考系统 referencesystem 是由参考物质 referencematerial RM 参考测量程序 referencemeasurementprocedure 和参考测量实验室 referencemeasurementlaboratory 组成的测量系统 是建立溯源性的基础 参考系统的第4个支持 一致的参考区问 Consensusreferenceinterval 4 2什么是ISO InternationalStandardizationOrganization ISO ISO是国际标准组织 InternationalStandardizationOrganization ISO 的简写 是WTO的一个派生国际组织 虽不是一个正式国际性官方组织 但对世界贸易有很大影响和作用 对企业特别是跨国大企业对ISO很重视 并千方百计施加影响 ISO的努力 从上世纪末ISO InternationalStandardizationOrganization 针对上述问题 在体外诊断医学器具 Invitrodiagnosticmedicaldevice 工作组 TC212 下 设立有关生物标本定量测定 Measurementofquantitiesinbiologicalsamples 的一系列文件 ISO国际标准文件 国际标准化组织 ISO 于1999年起草了数个相关标准 ISO FDIS15193临床检验医学 参考检测方法的要求 ISO FDIS15194临床检验医学 参考物质描述ISO DIS15195临床检验医学 参考检测实验室的要求 ISO DIS17511 校准品和质控物质赋值的量值溯源 ISO DIS18153 酶催化浓度校准品和质控物质赋值的计量学溯源 4 3ISO17511 校准品和质控物质赋值的量质溯源 对临床实验室测量项目 提出二大类 五种量值溯源链 第一大类A 测量结果可溯源至SI单位 有完整溯源链 有一级参考测量方法和一个或多个 已认证 的一级参考物质 作校准品用 约有25 30个有明确成份定义的量 如电解质 一些代谢物 固醇类激素和一些甲状腺激素 涵盖大部份生化常规测定项目 通过努力 有可能使检验结果准确一致 第二大类b 测量结果不能溯源至SI单位 1 有一个国际通用参考测量方法 不能称为一级参考测量方法 和一个或多个用此方法赋值的国际通用校准物质 此情况见于HbA1c 酶活性测试 通过努力 有可能使检验结果准确一致 b 测量结果不能溯源至SI 2 有国际通用测量方法 无国际通用校准物质 此情况见于约30种测量 如ICSH制定的血球测量方法 以及一些血凝固子和HDL 胆固醇等 通过努力 有可能使检验结果准确一致 b 测量结果不能溯源至SI 3 有一个或多个国际通用校准物质 作校准品用 并有赋值方案 但无国际通用测量方法 这见于超过300种测量 如与WHO国际标准有关的蛋白质类激素 某些抗体和肿瘤标志物 既使通过努力 使检验结果准确一致也不容易 原因涉及抗原的结构和抗原抗体作用位点 抗体的来源和种类 单 多克隆 但每一反应体系必须保证体系内结果的一致和准确 b 测量结果不能溯源至SI 4 既无参考测量方法 也无可用来校准的参考物质 制造商能够建立 内部 测量方法和支持它产品的校准品赋值的 内部 校准品 符合此条件的有300余种待测量 如肿瘤标志物和抗体 通过努力 结果也暂无法准确一致 4 3 1检验科对ISO17511的认识 a 首先要明确那些检验项目 可能作到准确一致 只可能作到检验系统的准确一致 暂时还作不到准确一致 大部份常规生化 血液检验结果有可能进行有效溯源 得到准确结果 在一定条件下 某一地区的等级医院结果能够通用 b 一定条件为 有参考实验室或近似参考实验室 能做参考方法或进行参考物质的量值传递 等级医院实验室能进行正确的校准和溯源 有国际标准品 参考物质 并能正确地应用它来校准常规仪器 相当一部份检验 主要是免疫检验与特殊检验 与所使用的检验系统有关 暂时无法通用 但是临床实验室必须尽力作到 正确地校准和IQC EQA以保证不同实验室同一检验系统结果的一致 提供检查人群的参考范围 向临床提供咨询服务 4 3 2 在ISO17511 厂家起承上启下重要作用 a 正确地理解溯源的重要性 知道如何进行溯源 校准 b 在有关部门指导下 按欧共体IVDDirective要求 保证每一kit都有相应校准品和质控品 c 有一个高质量实验室 保证溯源链的完整 企业起重要作用 检验科要购买合乎溯源要求的试剂 不能购买 无配套校准品 和质控品 的试剂 无法说明如何溯源的试剂 对溯源说明不正确的试剂 未说明如何用校准品进行校准 此溯源图可能产生问题 由于是不同厂家自行溯源 同一厂家产品结果一致 但是不同厂家系统之间可能有差异 国外对CE的IVDDirective的有效性产生疑问 不同系统肌酐浓度测量结果 不同系统酶活性浓度结果 JCTLM对 溯源 的贡献 学术界对ISO上述努力进行了补充 解决 1谁 决定参考方法 参考物质 2谁 来认可参考实验室 此外 ISO的溯源链是否完整可靠 是否过分强调企业界的作用 2002年成立了一个新权威组织 JCTLM 检验医学溯源联合委员会JointCommitteeonTraceabilityinLaboratoryMedicine JCTLM InternationalFederationforClinicalChemistryandLaboratoryMedicine IFCC InternationalCommitteeofWeightandMeasures CIPM InternationalLaboratoryAccreditationCooperation ILAC 下设二个工作组 WG1主要负责审核批准它认为合乎国际标准的参考方法和参考物质 WG2主要负责审核批准它认为合乎国际标准的参考实验室 换言之 目前JCTLM己成为一个具有实权和有国际影响组织 事实上控制与垄断全世界检验医学中计量技术和参考体系 JCTLM的溯源方案 鉴于ISO溯源图将溯源中间环节完全交给生产产家 未考虑制造商实验室的实际能力 只由厂家自己赋值并不一定完全合适 事实上已造成一些问题和困惑 JCTLM提出另一个方案 国家计量研究所 CIPM负责 能力CIPMMRA关链比对数据 KCDB 列表CIPMKCDB表 提供校准和检测的国家计量所 服务A 标准物质赋值B 最高溯源级的校准和检测能