PKPD相关参数.ppt

PK PD相关参数 time MIC在评价与合理使用 内酰胺类抗生素中的意义 李家泰北京大学临床药理研究所 评价抗菌药物治疗作用的主要参数 PD参数 Pharmacodynamicparameters 药效动力学参数PK参数 Pharmacokineticparameters 药代动力学参数抗菌药物PK PD相关参数浓度依赖性抗菌药物评价PK PD参数时间依赖性抗菌药物评价PK PD参数 评价抗菌药物治疗作用的PD参数 MICmg L 最低抑菌浓度 minimalinhibitoryconcentration MIC50 MIC90 MICmode MICrangeMBCmg L 最低杀菌浓度 minimalbactericidalconcentration MBC50 MBC90 Killingeffect KillingCurveMPCmg L 防突变浓度 mutantpreventionconcentration MSW 突变选择窗 mutantselectionwindow 即MIC与MPC之间的浓度范围ED50mg kg ED95mg kg 半数有效量 95 有效量 50 effectivedose 95 effectivedose 评价抗菌药物治疗作用的PK参数 Peakmg L 血清 血浆 高峰浓度 简称血峰浓度 peakserum plasma concentration Cmaxmg L 最高血药浓度 maximumplasmaconcentration tmaxh 给药后达到最高血药浓度的时间 简称达峰时间 timeafterdoingatwhichmaximumplasmaconcentrationisreached T1 2 h 药物的消除半衰期 简称半衰期 eliminationhalflifeofdrug AUCmg h L 药时曲线下面积 areaundertheplasmaconcentration timecurve VdL 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution 时间 h 血峰浓度Peak 有效浓度 MIC90值 有效浓度维持时间 AUC 平均血药浓度 mg L 中毒浓度 治疗范围 治疗窗 达峰时间tmax 图1 药 时曲线及药物浓度与治疗作用关系 作用强度 评价抗菌药物PK PD相关参数 AUC MIC AUIC 药时曲线下面积与MIC90之比值Peak MIC 血峰浓度与MIC90之比值 包括PeakSconc MIC PeakTconc MICCmax MIC 最高血浓度与MIC90之比值Time MIC T MIC 1 timeaboveMIC h 超过MIC90的浓度维持时间 用小时表示 2 time MIC 超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率 根据抗菌药物PK PD特点 抗菌药物大致可分为两大类 浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents 浓度依赖性抗菌药物 喹诺酮类 氨基糖苷类 四环素 克拉霉素 阿奇霉素 甲硝唑评价本类药物PK PD相关参数 AUC MIC AUIC 125或Peak MIC 10 12 5Cmax MIC 时间依赖性抗菌药物 内酰胺类抗生素包括青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类等 天然大环内酯类如红霉素 糖肽类抗生素如万古霉素 及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK PD相关参数为time MIC即 超过MIC90浓度维持时间 h 占给药间隔时间的百分率 ofdoseinterval 用time MIC 表示 time MIC若 40 50 可达满意杀菌效果time MIC若 60 70 表示杀菌效果很满意 内酰胺类抗生素 PK PD相关参数主要为T MIC 但本类抗生素血峰浓度和药时曲线下面积 均与药物作用强度及有效作用维持时间有关 亦常用于评价药物治疗效果当AUC MIC90 AUIC 25 125Peak Sconc MIC 10Peak Tconc 或MEFconc MIC 3 5即有意义Sconc SerumConcentration血清药物浓度Tconc TissueConcentration组织药物浓度MEFconc MiddleEarFluidConcentration中耳液药物浓度 PK PD参数指标的实验依据 见图2 4 由图可见 内酰胺类对上述二种细菌所致中耳炎在time MIC达到40 50 与60 70 时 其细菌清除率分别为80 与90 Craig w A PediatrInfectDisJ 1996 15 3 255 9 图2血清药物浓度超过MIC90的时间占给药间隔时间的百分率与中耳炎细菌清除率 之间的相关图 图3 中耳液 middleearfulid MEF 药物峰浓度 peakMEF 与MIC之比值peakMEF MIC和中耳炎细菌清除率 之间的相关图 Craig w A PediatrInfectDisJ 1996 15 3 255 9 由图可见 当peakMEF MIC比值在3 2与6 3之间时 细菌清除率为80 85 当peakMEF MIC比值 10时 细菌清除率达到90 100 图4 内酰胺类的血清药物浓度超过MIC的持续时间占给药间隔时间的百分率即TimeAboveMIC 与感染肺炎链球菌动物模型用药4天后死亡率 之间的相关图 DrusanoGLetal JChemother1997 9 suppl 3 38 44 由图可见 当TimeAboveMIC 达到40 以上时 青霉素类治疗动物的死亡率降至零 头孢菌素类的TimeAboveMIC 在40 50 水平时 感染动物仍有10 20 死亡率 TimeAboveMIC 40 时 动物死亡率随着TimeAboveMIC 的下降而上升 至10 20 时 两类抗生素治疗动物的死亡率高达80 100 用PK PD相关参数time MIC评价 内酰胺类抗生素治疗作用的意义 1 组织内药物浓度 中耳液内药物浓度和组织内细菌清除率等参数均不易准确测到 经实验研究证实 组织内药物峰浓度与MIC比值如MEF MIC和组织内细菌清除率与time MIC90 有很好的相关性 而测定time MIC90 简单易行 可用来预测杀菌效果 并可对不同抗生素和不同细菌感染的疗效进行比较性研究 2 可根据time MIC 判定或调整给药方案 进行合理治疗 T MIC评价各种口服 内酰胺类抗生素治疗方案对肺炎链球菌的杀菌效应 CraigWA DiagnMicrobiolInfectDis1997 27 49 53 T MIC评价各种口服 内酰胺类抗生素治疗方案对流感嗜血杆菌的杀菌效应 CraigWA DiagnMicrobiolInfectDis1997 27 49 53 图5T MIC示意图 某种 内酰胺类抗生素 细菌1MIC90 2mg L剂量0 5gTime MIC h 4 4h给药tid Time MIC 55 给药bid Time MIC 36 7 剂量1 0g Time MIC h 7 0h给药tid Time MIC 87 5 给药bid Time MIC 58 3 细菌2MIC90 1mg L剂量0 5gTime MIC h 5 5h给药tid Time MIC 68 75 给药bid Time MIC 45 8 剂量1 0g Time MIC h 8 5h给药tid Time MIC 106 3 给药bid Time MIC 70 8 根据 T MIC 调整给药方案 碳青霉烯类抗生素静脉滴注的药代动力学参数 Jap 临床微生物vol 241997 HurstM etal Drug2000Mar 59 3 653 680 美平PK参数健康志愿者静脉点滴美平0 5g与1 0g30分钟药代动力学参数 CL totalbodyclearancefromplasmaCLr renalclearancefromplasmaVd volumeofdistribution HurstM etal Drug2000Mar 59 3 653 680 HurstM etal Drug2000Mar 59 3 653 680 肾功能损害的患者美平PK参数 静脉滴注30分钟 CL totalbodyclearancefromplasmaCLr renalclearancefromplasmaVd volumeofdistribution 图6静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系 S RangarNorrby etal 世界医学杂志 1998 2 7 59 62 美平PD参数美平等9种抗菌药物对革兰阴性杆菌MIC90比较 中国BRSSG2000 2001细菌耐药监测研究资料 PIP TAZ为BRSSG2002 2003监测结果 00 01未测定 MER meropenem美罗培南 美平 IMP imipenem亚胺掊南 PIP TAZ piperacillin tazobactam哌拉西林 三唑巴坦CFP cefepime头孢比肟 CTZ ceftazidime头孢他啶 CFTX ceftriaxone头孢曲松 CPZ cefoperazsne头孢哌酮 CM gentamicin庆大霉素 CIP ciprofloxacin环丙沙星 李家泰等中华医学杂志2003 83 1035 1045 MYSTIC 2000 意大利 与BRSSG2000 2001 中国 细菌敏感率测定结果比较 1 MYSTIC2000 意大利 M FontanuRetalJChemother2002 14 323 331BRSSG2000 2001 中国 B 李家泰等中华医学杂志2003 83 1035 1045PIP TAZ为BRSSG2002 2003监测结果2000 01未测定MER 美罗培南 IMP 亚胺培南 CTZ 头胞他啶 PIP TAZ 哌拉西林 三唑巴坦 CIP 环丙沙星 GM 庆大霉素 MYSTIC 2000 意大利 与BRSSG2000 2001 中国 细菌敏感率测定结果比较 2 MYSTIC2000 意大利 M FontanuRetalJChemother2002 14 323 331BRSSG2000 2001 中国 B 李家泰等中华医学杂志2003 83 1035 1045PIP TAZ为BRSSG2002 2003监测结果2000 01未测定MER 美罗培南 IMP 亚胺培南 CTZ 头胞他啶 PIP TAZ 哌拉西林 三唑巴坦 CIP 环丙沙星 GM 庆大霉素 图7美平0 5gq8h iv60min 药时曲线 住友制药内部资料 美平0 5gq8h iv60min 对不同细菌的Time MIC 李家泰 中华医学杂志2003年 第83卷第12期 图8美平1g q12h iv60min药时曲线 住友制药内部资料 美平1g q12h iv60min对不同细菌的Time MIC 李家泰 中华医学杂志2003年 第83卷第12期 T MIC 0 5g q8h与1g q12h相当 对于MIC值 2mg L的致病菌使用美平1g q12h 与0 5g q8h 静脉点滴60分钟 均可得到满意的杀菌作用 美平0 5gq8h iv60min 对不同细菌的Time MIC 2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测 美平1g q12h iv60min对不同细菌的Time MIC 图9美平0 5gq6h iv60min 药时曲线 住友制药内部资料 图10美平1 0gq8h iv60min 药时曲线 图11美平1g q8h iv2h药时曲线 图12美平2g q12 iv2h药时曲线 美平对细菌MIC 4时的 T MIC及Peak MIC 2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测 如0 5g q6h的方案能对MIC 4时 可达到类似亚胺培南 西司他丁40 左右的 T MIC 但考虑到细菌耐药的异质性存在 MIC测定本身存在着二倍误差 美平具有较高的安全性 可考虑采用适当加大剂量或适当延长滴注时间 如1g q8h iv1h 1g q8h iv2h 2g q12h iv2小时来提高 T MIC及Peak MIC 对于MIC值达到8mg L以上的致病菌 如铜绿假单胞菌 美平可采用以下给药方案 图13美平2g q8h iv1h药时曲线 对于MIC值达到16mg L以上的致病菌 可考虑美平2g q8h 并延长给药时间 图14美平2g q8h iv2h药时曲线 危重病人美平合理治疗方案1 BS BrochialSecretionB BloodW Wound Kitzes CohenRetal Int JAntimicrob