糖尿病,病因@社区卫生教育.doc

(一)1型糖尿病 绝大多数为自身免疫性1型糖尿病，其病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为与遗传因素、环境因素及自身免疫因素有关。 1遗传因素：遗传在1型糖尿病的发病中有一定作用。对1型糖尿病同卵双胎长期追踪，发生糖尿病的双生一致率可达50。然而，从父母到子女的垂直传递率却很低，如双亲中一人患1型糖尿病，其子女患病的风险率仅为25。 遗传学研究显示1型糖尿病是多基因、多因素共同相互作用的结果。迄今已发现与发病有关的基因位点至少有17个，分布在不同的染色体上，目前认为人 组织相容性抗原(HLA)基因(即1型糖尿病1基因，定位于染色体6p21)是主效基因，其余皆为次效基因。9095的1型糖尿病人携带HLA- DR3、-DR4或-DR3/-DR4抗原，但HLA-DR3、-DR4抗原携带人群只有05发生1型糖尿病，提示HLA-DR3、-DR4是1型糖 尿病发生的背景条件。HLA-DQ位点为1型糖尿病易感性的主要决定因子。HLA-DQB链57位是天冬氨酸，为1型糖尿病的抵抗基因，若不是天冬氨酸， 而是缬氨酸、丙氨酸或丝氨酸等，则是其易感基因；HLA-DQA链52位是精氨酸，则对1型糖尿病易感。当细胞表面表达为HLA-DQA52精氨酸及 -DQB57非天冬氨酸，即DQA52Arg纯合子及DQB57Asp-纯合子时，患病的相对风险最高。此外，近年来还发现HLA其他某些位点的基因如 TNF基因和热休克蛋白70(heatshockprotein70，hsp70)基因或某些非HLA基因多态性也与1型糖尿病易感性有关。 2环境因素 与1型糖尿病发病有关的环境因素主要有病毒感染、化学物质及饮食因素等，以病毒感染最重要。 (1)病毒感染：已发现腮腺炎病毒、柯萨奇B4病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、脑心肌炎病毒及肝炎病毒等与1型糖尿病发病有关。其机制为：病毒直 接破坏胰岛B细胞；病毒损伤胰岛B细胞后激发自身免疫反应，进一步损伤B细胞；病毒作用于免疫系统诱发自身免疫反应。在这些机制中可能有遗传因素参 与，使胰岛B细胞或免疫系统易受病毒侵袭或使免疫系统对病毒感染产生异常免疫应答反应。病毒感染诱发自身免疫反应的机制尚不十分清楚，可能与病毒抗原和宿 主抗原决定簇结构之间存在相同序列有关。 (2)化学因素：对胰岛B细胞有毒性作用的化学物质或药物(如Vacor、四氧嘧啶、链佐星、喷他脒等)侵入胰岛B细胞，导致B细胞破坏，如B细 胞表面是1型糖尿病的HLA-DQ易感基因，B细胞就可成为抗原呈递细胞，诱发自身免疫反应，导致选择性的胰岛B细胞损伤和糖尿病。 (3)饮食因素：据报道牛奶喂养的婴儿以后发生1型糖尿病的风险性高，有人认为与牛奶与胰岛B细胞表面某些抗原相似有关。“分子模拟机制”认为，当抗原决定簇相似而又不完全相同时，能诱发交叉免疫反应，破坏免疫耐受性，激发自身免疫反应，甚至产生自身免 疫性疾病。牛奶蛋白只对有HLADQ/DR易感基因的个体敏感，引发自身免疫反应使胰岛B细胞受损害而引发1型糖尿病。 3自身免疫因素：约90新发病的病人循环血中有多种胰岛B细胞自身抗体，目前发现至少有10种，其中重要的有胰岛细胞自身抗体 (ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GADA)及酪氨酸磷酸酶自身抗体等。这些抗体均为胰岛B细胞自身免疫和损伤的标志， 在糖尿病发病前，血清中已存在某些抗体，这对1型糖尿病的预测有一定意义。ICA是胰岛内四种细胞所共有的一种胞浆成分的抗体；GADA和IAA相对比较 独立，但后者与外源性胰岛素引起的抗体不能区别。现在趋势可用GADA和IA2来筛查。 细胞免疫在1型糖尿病发病中的作用比体液免疫更为重要。新发病的1型糖尿病病人在部分胰岛炎症浸润细胞及B细胞表面可观察到HLA-DR抗原的异 常表达和(或)IL-2受体及胰岛内分泌细胞表面HLA-1类抗原的过度表达；病人外周血中CD4+/CD8+比例增高，IL-1、TNR、INFr增 加。IL-1是一种选择性胰岛B细胞毒素，高浓度和长时期作用可导致B细胞破坏和胰岛素分泌减少，该作用受到TNR的加强，IFNr起协同破坏作用。 胰岛B细胞的破坏可分为两期：启动期：环境因素在IL-1、TNF和IFN等细胞因子介导下启动胰岛B细胞的损伤。持续(扩展)期：若胰 岛B细胞表面是1型糖尿病的抵抗基因，B细胞就不易成为抗原呈递细胞，若为易感基因，则B细胞就可能成为抗原呈递细胞，能将B细胞损伤后释放的抗原直接或 经巨噬细胞摄取和处理后交给并激活T淋巴细胞。活化的T细胞大量增殖，分化成能杀伤B细胞的细胞毒性细胞并释放多种细胞因子，IL-2刺激B淋巴细胞产生 针对抗原的特异性抗体，IFNr激活自然杀伤细胞。在这一细胞介导的免疫应答进程中，胰岛B细胞的自身组织作为自身抗原，导致选择性的B细胞损伤，并形成 恶性循环，当8090B细胞被破坏时，发生临床糖尿病。 目前认为1型糖尿病是一种由淋巴细胞介导的、以免疫性胰岛炎和选择性胰岛B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病，特异性抗原-组织相容性抗原-T淋巴 细胞受体三者构成三元复合体共同参与免疫反应、启动特异性识别、激活T淋巴细胞，再启动胰岛B细胞破坏。 一些研究提示氧化应激在1型糖尿病的发病中起重要的作用。B细胞氧化应激时，氧自由基可抑制胰岛素分泌，阻碍能量产生；破坏DNA链并使其断裂，修复DNA断裂的聚合酶及菸酰胺耗竭，进一步破坏胰岛B细胞。 (二)2型糖尿病 1遗传因素：遗传因素在2型糖尿病的病因中较1型糖尿病更为重要。同卵双胎患2型糖尿病一致率为90，双亲中一人患2型糖尿病，其子女患病风险率为510，父母皆患病者的子女中5有糖尿病，12有IGT。 大多数2型糖尿病为多个基因及环境因素共同参与并相互作用的多基因多环境因素复杂病，有以下特点：参与发病的 基因在1个以上；各参与基因的作用程度不同，起主要作用者为主效基因，作用较小者为次要基因，即各个基因对糖代谢的影响程度不同，而且各基因间可呈正性或负性交互作用；不同患者致病易感基因的种类不同，非糖尿病者也可有 致病易感基因，但负荷量较少；各个致病易感基因作用于不同的糖代谢环节。这些特点赋予2型糖尿病的异质性，给病因研究带来很大阻碍。 胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能缺陷(胰岛素分泌不足)是2型糖尿病的基本特征，研究导致这两方面缺陷候选基因的结构与功能异常，是探讨2型糖尿病遗传因素的重要途径。有关致病的候选基因不少，但迄今尚未发现主导的致病基因。 (1)胰岛素抵抗：致胰岛素抵抗的主要因素有：胰岛素受体底物-1(IRS-1)和 IRS-2：胰岛素与其受体结合后信号向细胞内传导，首先使IRS的酪氨酸残基磷酸化而被激活，活化的IRS再与含有SH2结构域的效应蛋白结合形成多亚 基信号转导复合物，使信号逐级放大和向多个方向传递信息，使胰岛素发挥代谢调节作用。IRS-1和IRS-2在胰岛素信号转导中的表型为联合基因剂量效应，需有IRS-1和IRS-2双等位基因突变方可胰岛素信号在细胞内转 导受阻而引起胰岛素抵抗。IRS-1基因至少有4种突变与2型糖尿病关联，分别是Ala513Pro、Gly819Arg、Gly972Arg和 Arg1221Cys；IRS-2以Gly1057Asp最常见；葡萄糖转运蛋白(GLUT)：GLUT4存在 于肌肉和脂肪细胞，在胰岛素作用下IRS-1磷酸化，从而活化磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase，PI3K)， 使GLUT4转位到细胞浆膜，加速葡萄糖的易化转运过程，使肌肉对葡萄糖的摄取增加。GLUT4基因变异可 使GLUT4表达量和转位受阻，导致受体后胰岛素抵抗；胰岛素受体：胰岛素与其受体亚单位结合后，激活酪氨酸激酶，刺激亚单位酪氨酸残基磷酸化，从 而传递胰岛素的多种生物效应。编码和亚单位的基因都位于染色体19q，现已发现50多个突变位点，造成不同部位的受体或受体后胰岛素抵抗，导致许多伴 糖尿病的遗传综合征；解偶联蛋白(UCP)：UCP又称产热素，是一种质子转运蛋白， 存在于线粒体膜中，主要在棕色脂肪、骨骼肌等代谢活性组织表达。UCP激活时，线粒体膜内外侧的质子电化梯度减弱或消失，呼吸链与ATP产生过程解偶联， 氧化磷酸化过程中产生的化学能不能用于ATP的生成，而以热能释放，同时导致体脂消耗。UCP基因突变或多态性变异使其表达不足或/和功能障碍，导致外周 组织脂肪酸和葡萄糖代谢能力降低而致胰岛素抵抗。 (2)胰岛B细胞功能缺陷：与胰岛B细胞功能缺陷有关的因素有：葡萄糖激酶(GCK)，其基因位于7p，在人的胰岛B 细胞和肝细胞中表达，是葡萄糖感受器的重要组成部分，在B细胞调节胰岛素的分泌和血糖浓度的关系。GCK基因变异通过损伤B细胞对葡萄糖的“感受”功能而 致胰岛素分泌不足；葡萄糖转运蛋白：GLUT2数量减少或活性降低，可降低肝葡萄糖摄取和肝糖输出增加(肝胰岛素抵抗)，同时降低B细胞胰岛素的分泌；线粒体缺陷；胰岛素原加工障碍：胰岛素原在胰岛B细胞颗粒内，在激素原转化酶2和3以及羧肽酶H 作用下，脱去与胰岛素连接处C肽分子两侧的两个氨基酸残基(Arg31-Arg32和Lys64-Arg65)，分解出等克分子的胰岛素和C肽。该加工过 程障碍可致胰岛素生成减少及高胰岛素原血症，后者的生物学活性远远低于胰岛素；胰岛素结构异常：发现有的家系有胰岛素基因(染色体11p)点突变，产生 变异胰岛素，其生物活性低下；胰淀粉样多肽(IAPP)又称胰淀素，是胰岛B细胞产生的一种激素，由37个氨基酸残基组成，与胰岛素共同存在于颗粒内并共同分泌。40%902型糖尿病人的胰岛内有 淀粉样物质沉积，损伤B细胞并降低胰岛素的释放入血。 现已基本阐明病因和发病机制的有MODY、线粒体基因突变糖尿病和变异胰岛素综合征。胰岛素基因点突变部位不同，所编码的变异胰岛素也不同，现已发现5种变异胰岛素。绝大多数2型糖尿病的遗传学病因目前尚未明确。 2环境因素:流行病学研究表明，肥胖、高热量饮食、体力活动不足及增龄是2型糖尿病最主要的环境因素，有高血压、血脂紊乱、IGT或IFG者患病风险也增加。 肥胖与2型糖尿病有密切关系，患2型糖尿病的日本人和中国人30肥胖，北美人6070肥胖，Pima印第安人和南太平洋的Nauru和 Samoa人全部肥胖。流行病学调查显示肥胖者有胰岛素抵抗，内脏型肥胖较外周性肥胖、脂肪细胞体积增大较数目增多更易促进胰岛素抵抗的发生。肥胖者外周 靶组织胰岛素受体减少，葡萄糖氧化或非氧化利用障碍，胰岛素对肝糖产生的抑制作用降低，游离脂肪酸代谢增高可影响葡萄糖的利用，需分泌更多的胰岛素，在有 遗传背景的基础上，最后导致B细胞功能衰竭。肥胖具高度遗传性。食欲、食量和食物选择均受遗传因素影响。当机体摄食或受寒冷刺激时，棕色脂肪细胞内的脂肪 分解产热，向体外散发热量。肥胖者棕色脂肪细胞功能低下，三餐进餐后的摄食诱导产热在肥胖者占能量消耗的9，而瘦者占15%。体脂量和分布以及脂肪细胞 功能也主要由遗传因素决定，现已确定数种与肥胖相关的基因及其相关蛋白。3肾上腺素能受体(3AR)活性下降时对内脏型肥胖的形成有重要作用，内脏脂肪中3AR活性较皮下脂肪强，儿茶酚胺与3AR结合后启动蛋白激酶的磷酸化，促进脂肪分解并发挥产热作用。3AR活性降低时，通过减少棕色脂肪组织 产热作用使白色脂肪分解减慢，造成脂肪蓄积。脂肪细胞的分化和增殖至少受转录因子CAAT/增强子结合蛋白(C/EBP)和过氧化物酶增殖体活化受体(PPAR-)的调节，PPARr基因突变可导致严重肥胖。瘦素leptin是肥胖基因编码、由脂肪细胞合成和 分泌的激素，与下丘脑受体结合后可抑制神经肽Y(NPY)基因转录，从而减少下丘脑弓状核神经元合成NPY，抑制食欲，减少 热量的摄入，提高机体代谢率及减少脂肪堆积。leptin缺乏或抵抗均可导致肥胖。食欲素orexin是新发现的具有食欲调节作用的神经肽类激 素，orexinA是拮抗瘦素的主要激素。近年来又发现脂肪细胞的另一种激素抵抗素resistin，其与肥胖及糖尿病的关系有待进一步研究。 摄入高热量及结构不合理的(高脂肪、高蛋白、低碳水化合物)膳食及体力活动不足易导致肥胖及降低胰岛素敏感性，可促进糖尿病的发生。Hales等 提出节约基因型假说来解释这种现象，认为长期生活在食物缺乏条件下的人群有利于生存的基因，在食物充足时，将体内的部 分营养物质节约下来以脂肪形式贮存，以备饥荒时用；当这些人进入体力活动减少、热卡供给充足或过剩的现代社会后，节约基因不能及时适应生活方式的快速改 变，便成为肥胖和2型糖尿病的易感基因。 脂毒性在2型糖尿病及其并发症的发病中有重要作用。血脂紊乱时，血浆游离脂肪酸 (FFA)长期升高导致脂肪酸和甘油三酯在非脂肪组织(胰岛B细胞、骨骼肌、心脏和肝脏等)中沉积。脂肪酸特别容易发生氧化 损伤形成脂质过氧化物，这些过氧化产物呈高反应性，故称反应性氧化物(ROS)。ROS具细胞毒性，可导致 蛋白质和DNA的自由基损伤，其后果为：促进胰岛B细胞凋亡；抑制骨骼肌中胰岛素信号转导和GLUT4的生成及转位；激活丝氨酸激酶抑制蛋白激酶 (IKK-)/NF-B旁路，该旁路参与脂肪酸介导的胰岛素抵抗的发生；其他还有心脏功能障碍和脂肪肝等，从而导致胰岛素抵抗而与2型糖尿病及其 并发症的发生相关。 3胎儿和婴儿期低体重：胎儿、新生儿及婴儿期低体重可能反映了生命早期营养不良或其他不利环境因素的影响，而胎儿及生命早期营养不良可能导致： 影响内分泌胰腺的发育而导致胰岛细胞体积变小，在长期胰岛素抵抗等重压下易发生B细胞功能衰竭；限制前脂肪细胞的形成，使成人期脂肪细胞数目减少。 综上所述，2型糖尿病的发病涉及胰岛素作用和胰岛素分泌两方面缺陷，二者与遗传因素和环境因