阿齐沙坦研究计划.doc

阿齐沙坦研究计划 阿齐沙坦片研究计划 一、原料药信息英文名Azilsartan化学名2-乙氧基-1-2-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-恶二唑-3-基)联苯-4-基甲基苯并咪唑-7-羧酸分子式C25H20N4O5分子量456.45CAS号147403-03-0结构式溶解性为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末，易溶于N，N-二甲基乙酰胺，难溶在甲醇中，微溶于乙醇（99.5），几乎不溶于水。 二、制剂信息目前阿齐沙坦片剂于xx年5月28日在日本上市，公司名称为武田药品工业株式会社，规格为20mg（微赤色）和40mg（黄色），主要用于高血压的治疗。 非活性成分乳糖一水合物(lactose)、玉米淀粉(Starch)、微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素（HPC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC）、聚乙二醇6000（PEG6000)、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素(HPMC)、二氧化钛、三氧化二铁。 分析填充剂乳糖一水合物、玉米淀粉、微晶纤维素粘合剂羟丙基纤维素（HPC在国内用于粘合剂较少，拟采用HPMC E5）崩解剂低取代羟丙基纤维素润滑剂聚乙二醇 6000、硬脂酸镁包衣剂羟丙甲纤维素、二氧化钛、三氧化二铁、聚乙二醇6000注聚乙二醇6000可能存在一定稳定剂作用，制剂研究过程中加以确认；采用湿法制粒工艺制备。 依据原研片剂形状尺寸推测，原研片剂片重在100150mg之间，暂定为150mg研究。 三、制剂研究计划时间具体研究内容xx年9月、10月完成辅料的采购，制剂相关文献的调研，开展辅料相容性研究，及处方筛选，协助市售、自制品溶出度测定。 xx.11月针对市售品溶出度，进行小试处方优化，对填充剂、崩解剂、PEG用量进行考察，确定20mg素片溶出及稳定性主要影响因素。 xx.12月针对市售品溶出度，进行小试处方优化，及包衣因素对溶出度影响，进行处方调整及优化，完成20mg处方研究，开展40mg规格研究。 xx年1月完成40mg处方工艺研究，准备验证方案、批生产记录、工艺规程等相关文件。 xx.2月与药厂相关部门协调验证事宜，完成规格20mg、40mg产品中试及验证生产。 xx.3月制剂部分CTD资料、汇总表撰写xx.8月完成制剂相关资料撰写和xx.9月动态生产，注册批现场考察 四、采购计划本品处方筛选拟100片/批制备，约3050个处方研究，小试一批放大5000片，初步考察工艺参数。 中试验证三批（3万/批）、注册三批（3万/批），具体依据产品研究的片重确定。 暂仅购买处方研究辅料，通过不同厂家辅料对比研究，确定厂家后批量购买。 五、主要研究内容填充剂用量、崩解剂种类及用量和加入方式、硬度、包衣等对溶出度的影响，润滑剂PEG6000用量、干燥温度、包衣工序对产品稳定性的影响，及相关处方、制备工艺的优化，活性成分粒度的考察及优化；依据辅料相容性结果确定处方工艺研究中主药的加入方式；包材相容性以影响因素、稳定性结果间接证明。 聚乙二醇6000原研厂家世界专利采用外层包衣，需对比研究包衣与不包衣稳定性结果。 日本专利处方如下成分用量（mg）片芯比例用量（mg）片芯比例成分A活性成分xx.38%4030.77%乳糖一水合物53.941.46%29.322.54%玉米淀粉xx.38%1310%微晶纤维素1310%羟丙基纤维素43.1%43.1%聚乙二醇600043.1%43.1%成分B微晶纤维素1511.54%1310%低取代羟丙基纤维素12.49.54%1310%硬脂酸镁0.70.54%0.70.54%片芯130mg100%130mg100%包衣粉羟丙甲纤维素29103.8293.829聚乙二醇60000.7680.768二氧化钛0.5120.512黄色三氧化二铁0.046三氧化二铁0.10聚乙二醇60000.0730.073共计135mg135mg厚度3.2mm3.2mm处方设计在日本原研处方组成基础上，改用羟丙甲纤维素E5为粘合剂，采用湿法制粒工艺进行制备，进行处方筛选，除润滑剂外所有成分均内加，以原研制剂溶出度为指标，逐渐展开，如无法达到原研制剂溶出曲线或溶出现象，开展外加研究。 原辅料相容性0天高温60高湿RH92.5%光照4500lx原料1原料乳糖1:51:51:5原料微晶纤维素1:51:51:5原料淀粉1:51:51:5原料聚乙二醇60001:51:51:5原料L-HPC1:51:51:5原料HPMC E51:51:51:5原料CC-Na1:51:51:5原料PVPP1:51:51:5原料Mg.S20:120:120:15天高温60高湿RH92.5%光照4500lx原料1原料乳糖1:51:51:5原料微晶纤维素1:51:51:5原料淀粉1:51:51:5原料聚乙二醇60001:51:51:5原料L-HPC1:51:51:5原料HPMC E51:51:51:5原料CC-Na1:51:51:5原料PVPP1:51:51:5原料Mg.S20:120:120:110天高温60高湿RH92.5%光照4500lx原料1原料乳糖1:51:51:5原料微晶纤维素1:51:51:5原料淀粉1:51:51:5原料聚乙二醇60001:51:51:5原料L-HPC1:51:51:5原料HPMC E51:51:51:5原料CC-Na1:51:51:5原料PVPP1:51:51:5原料Mg.S20:120:120:1初步处方处方1处方2处方3阿齐沙坦202020乳糖502020微晶纤维素205020淀粉202050L-HPC1010102%HPMC E5Q.S Q.S Q.S聚乙二醇6000444硬脂酸镁0.70.70.7对处方颗粒状态、堆密度、流动性进行考察，选择颗粒状态较佳的处方进行溶出度或崩解度测定，与原研制剂比较，在其基础上进行优化。 （需测定药物在不同介质中的溶解度，水、pH1. 2、pH4.0或4. 5、pH6.8缓冲液），建立溶出度方法。 制备过程 1、HPMC E5制成2%HPMC E5的水溶液，作为粘合剂； 2、阿齐沙坦过100目筛； 3、乳糖、微晶纤维素、淀粉过80目筛； 4、称取主药、聚乙二醇 6000、乳糖、微晶纤维素、淀粉、L