嘧菌酯的生产工艺设计.doc

此文档收集于网络，如有侵权，请联系网站删除目 录一、目标化合物的概述1二、目标化合物已有合成路线简介2三、目标化合物已有合成路线优劣分析5四、目标化合物新合成路线设计6五、嘧菌酯工艺流程设计及工艺流程操作简述6七、总结9参考文献11此文档仅供学习与交流一、目标化合物的概述1. 产品名称、化学结构及理化性质嘧菌酯(实验代号ICIA 5504，通用名称Azoxystrobin，商晶名Amistar，Heritage，Quadns是由捷利康公司开发的甲氧基丙烯酸酯类新型高效、广谱杀菌剂。主要用于谷物、水稻、葡萄、马铃薯、蔬菜、果树等的种子处理，茎叶喷雾，也可用于十壤处理，防治几乎所有真菌纲(子囊菌纲、担子菌纲、卵菌哑纲和半知菌纲类)病害，如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、黑腥病、霜霉病、稻瘟病等，与目前已有的杀菌剂无交互抗性1。化学名称：E-2一【2-【6(2氰基苯氧基)嘧啶-4氧基】苯基-】3甲氧基丙烯酸甲酯。CA名：Benzeneacefic acid(E)-2一6-(2-cyanophenoxy)-4-pyrimidinyloxy一a-(methyoxymethylene)一methyl ester。CAS索引号：【131860338】2。结构式：纯品为白色同体，熔点116(114116)，相对密度134(20)，蒸汽压1110 7Pa(25)，分配系数(20)igP=25，溶解度(20)水69L，微溶于己烷、正辛醇，溶于甲醇、甲苯、丙酮，易溶于乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷。水溶液中光解半衰期为1117d3。嘧菌酯对人鼠、小鼠急性经口LD50(雄、雌)s000mg，lCg，火鼠急性经LD502000mgrKg，本品对兔眼睛和皮肤轻微刺激，无致畸、致突变、致癌作用：鹌鹁经口LD502000mgKg：亚急性毒性(鹌鹑、野鸭)LC505200mgKg。在推荐剂量下于田间施用对其它非靶标生物均无不良影响4。嘧菌酯为线粒体呼吸抑制剂，即通过在细胞色素b和c1间电子转移抑制线粒体的呼吸。对脱甲基化酶抑制剂、苯甲酰胺类、二羧酰胺类和苯并咪唑类产生抗性的菌株有效。具有保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性。二、目标化合物已有合成线路简介合成嘧菌酯的路线主要分成以下两种：第一种是先合成(E)3一甲氧基2(2羟基苯基)二丙烯酸甲酯(5)，然后与4，6二氯嘧啶、2_氰基苯酚反应得到嘧菌酯原药。另一种方法是4，6二氯嘧啶先与2一氰基苯酚反应后再与化合物5反应得到原药5。中间体5的合成是合成嘧菌酯的关键。文献报道化合物4有四种合成路线。中间体5的合成路线一6：中间体5的合成路线二7：中间体的合成路线三8：中间体的合成路线四9：嘧菌酯的合成路线一10：嘧菌酯的合成路线二11：三、目标化合物已有合成线路优劣分析方法一是将邻羟基苯乙酸酯化，生成邻羟基苯乙酸甲酯，再用苄基溴保护羟基，得到2苄氧基苯乙酸甲酯：然后在无水DMF中，氢化钠作用下与甲酸甲酯(或其他甲酰化试剂)反应，得到(E)一3羟基-2【(2-苄氧基)苯基丙烯酸甲酯；甲基化后得到(E)-3一甲氧基2【(2-苄氧基)苯基】丙烯酸甲酯；后加入催化剂(PdC)，加压氢化，脱保护基得到中间体(E)3甲氧基2(2羟基苯基)丙烯酸甲酯。该路线合成步骤较多，其中从2苄氧基苯乙酸甲酯反应得到(E).3-甲氧基-2-(2-苄氧基)苯基1丙烯酸甲酯的反应收率只有17，而且路线中需要用到硫酸二甲酯等剧毒物品，所以不适宜工业化。方法二这条路线也是以邻羟基苯乙酸为起始原料，首先，以甲苯为溶剂，加入少量冰乙酸，自身酯化成环得到苯并呋喃2(3H)酮；再和原甲酸三甲酯、乙酸酐反应得到3甲氧基)亚甲基苯并呋喃2(3H)一酮；然后直接开环就可以得到中间体5，或者直接加入4，6二氯嘧啶，在开环同时进入下一步反应。与路线一相比，此路线的合成步骤少，且文献报道的各步收率也比路线一要高，各种反应试剂易得，毒副作用小，反应设备简单，适合于工业化12。但最后一步反应收率不高，使得总产率较低。四、目标化合物新合成线路设计本文着重对方法二进行研究，以邻羟基苯乙酸为起始原料，首先生成甲酯，然后与4,6二氯嘧啶发生亲核取代反应，生成物经甲氧烯化反应，再与水杨腈反应生成终产物嘧菌酯。与路线一比较，该路线不经呋喃酮中间体，减少了合成步骤，避免了呋喃酮对人体的伤害。与路线二比较，该路线将甲氧烯化反应提前，提高反应产率13。设计新的合成路线如下：五、嘧菌酯工艺流程设计及工艺流程操作简述1、工艺流程设计本设计的生产工艺的操作方式采用的是间歇操作， 整个工艺总体上分为四个工段，包括缩合、甲化、还原、酰化、环合五个单元反应，和离心分离、压滤、脱色、水洗、干燥、结晶、溶剂回收等一系列单元过程。以方框和圆框分别表示单元过程及单元反应，以箭头表示物料和载能介质流向，该设计的生产工艺流程方框图如下所示14： 2、工艺流程操作简述152，4，6二羟基嘧啶的合成往50ml三口瓶中加入20ml甲醇、6.5g甲醇钠，搅拌均匀后加入5.5g（0.12mol）甲酰胺，后逐滴加入4g（0.03mol）丙二酸二甲酯，升温至50反应，搅拌4h，反应完全后减压回收甲醇，得到粉红色淤浆，加水全部溶解（为透明紫红色溶液）后，质量分数为5%的稀盐酸调节pH值，析出大量黄色固体，过滤、水洗滤饼，烘干得到产品2 4,6二羟基嘧啶，为淡黄色固体153，4，6儿氯嘧啶的合成在50ml三口瓶中加入7.36ml（0.12mol）磷酰氯、3.36g（0.03mol）4，6二羟基嘧啶然后滴加8.4ml（0.06mol）苛性钾干燥后的无水三乙胺，升温至80反应2h，反应结束后减压回收磷酰氯。像反应体系中加入少量冰水，并用质量分数为5%的氢氧化钠溶液调节pH至6至7，二氯甲烷萃取，在此过程中控制温度在0到10，防止未蒸发完全的磷酰氯水解，从而影响产物的产量及纯度，水洗、干燥、脱溶后得到产品4，6二氯嘧啶。邻羟基苯乙酸甲酯的合成向50 mL三口烧瓶中加入36 g(30 mm01)氯化亚砜、20 mL无水甲醇，冰水浴下分批加入31 g(20 mm01)令g羟基苯乙酸，温度不能超过20。C，室温下搅拌5 h，然后过滤，将反应液减压蒸馏回收甲醇(含氯化亚砜可循环使用)，所得残渣溶于乙酸乙酯，用饱和NaHC03水溶液洗、饱和NaCl水溶液洗，无水Na2S04干燥后旋蒸，除去溶剂得邻羟基苯乙酸甲酯粗品，乙酸乙酯石油醚(1：10)重结晶，得到鳞片状结晶，熔点为7375。C。水杨腈的合成将6.1（0.05mol）水杨醛，4.2（0.06mol）盐酸羟胺和50mlNMP加入100ml三口瓶中，加热至110至115，机械搅拌。TLC分析跟踪反应，待反应完成后将混合物倒入适量的冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸脱溶，得到粗品水杨腈，水重结晶纯化。 3(-甲氧基)亚甲基苯并呋喃-2(3H)-酮的合成在100 mL单口烧瓶中加入304 g(20 mm01)邻羟基苯乙酸、15 mL乙酸酐100。C、N2保护下反应2 h，加入46 g(40 ret001)原甲酸三甲酯，在100C继续反应19 h。在此过程中利用分水器分离出低沸点物质。反应结束后，将混合物在50。C下减压蒸馏，回收乙酸酐，残留物为黑色油状液体。向此油状物中加入20 mL甲醇，加热回流，冷却，析出结晶，过滤，得棕色固体，即中间体4。测其熔点为101103。C(文献值100101)。 3,3二甲氧基-2-(2-羟基苯基)丙酸甲酯(5)的合成将1.25 g(22 mm00甲醇钠溶于25 mL甲醇，加入1 g(5.7 mm01)9间体4，冰水浴条件下搅拌反应1 h。于20C用乙酸酸化，加水稀释，CH2C12萃取(3x20mE)，有机层用饱和Na2C03水溶液洗涤，无水Na2S04干燥，减压脱溶，得红色液体。产物不经纯化直接放入含10 mLDMF的烧瓶中，加入O8 g(6 mm01)K2C03，085 g(57 mm01)4，6二氯嘧啶，在60下反应8 h，检测反应完毕后，过滤，滤液减压回收DMF，残余物用二氯乙烷溶解，过滤，滤液水洗，干燥，脱溶得到中间体5。 4(E)-2-【2(6-氯嘧啶-4-氧)苯基】-3-甲氧基丙烯酸甲酯(6)的合成1.66 g(47 mm01)中间体5在160C27 kPa或120。C16 kPa保持1 h，加入028 g(2ret001)KHS04继续反应2 h。冷却后，用1，2二氯乙烷溶解、过滤，滤液用水洗、无水硫酸钠干燥、脱溶。将所得油状物在180。C27 kPa保持3 h。冷却得粗品，重结晶得到中间体6。 嘧菌酯的合成50 mL三口烧瓶加入10 mL DMF，1.6 g(5 mm01)中间体6，1 g(7.5 mm01)K2COs、005 g(03 mm01)碘化亚酮与0.6 g(5.3 mm01)水杨腈，加热至120(2搅拌反应1.5 h，过滤反应液，滤饼用DMF洗涤，滤液在65下减压蒸馏，得粗产物。甲醇加热溶解，冷却得棕色晶体，过滤，石油醚洗涤，真空干燥得到目标产物(黄棕色色固体)，熔点为116至11816。五、总结研究了嘧菌酯及相关中间体的合成工艺，得到以下结论：合成4,6二氯嘧啶的较佳工艺条件为：原料配比n(甲酰胺)：n(丙二酸二甲酯)=4：1，甲醇中在甲醇钠的作用下，60。C反应3 h，合成4，6二羟基嘧啶产率为72；n(磷酰氯)：n(4，6二羟基嘧啶)=4：1， 70。C反应2 h，选用的缚酸剂为2当量三乙胺，合成4，6-二氯嘧啶产率为94。两步反应总产率为67。通过对合成邻羟基苯乙酸甲酯的理论分析及实验研究，得到较佳的反应工艺条件为：室温条件下，氯化亚砜用量为15当量，甲醇中反应5 h，产率为85。研究了水杨腈的合成方法，尝试诸多路线后，选择水杨醛盐酸羟胺一步合成法，该路线操作简单、成本低廉、收率较高。通过对反应温度、反应时间、原料配比及溶剂用量的研究，探索较佳工艺条件为：以N甲基吡咯烷酮为溶剂，原料配比n(水杨醛)：n(盐酸羟胺)=1：12， 110反应5 h，水杨腈收率达92。改进了合成嘧菌酯的传统工艺，通过对关键中间体合成条件的实验研究，得出较佳反应工艺为：在乙酸酐的作用下，邻羟基苯乙酸分子内酯化成环后，与原甲酸三甲酯以1：2摩尔比、110反应8 h，生成中间体4。O中间体4在甲醇钠的作用下发生酯交换反应开环，在20C下酸化后处理，得到中间产物3，3二甲氧基2-(2一羟基苯基)丙酸甲酯，不经处理直接在K2C03作用下，DMF中与当量的4，6二氯嘧啶60。C反应8 h制备中间体5。中间体5在140，1-3kPa条件下脱甲醇得到中间体6；或中间体5不经提纯直接在体系中加入KHS04减压升温至140C，得到中间体6。中间体6在CuL7K2C03DMF体系中与水杨腈反应，120C下持续15 h得到终产物嘧菌酯，以邻羟基苯乙酸为底物的总产率为45。探索出以邻羟基苯乙酸为原料，经4步反应合成嘧菌酯的新路线：n(邻羟基苯乙酸甲酯)：n(4，6二氯嘧啶)：n(K2c03)=1：1：15，NMP为溶剂，50C反应6 h，中间体7产率为96。以2030当量NaH为碱，在25C下加入2O5O当量甲酰化试剂，室温搅拌过夜，简单后处理，加入1040当量甲基化试剂在DMF中、K2C03的作用下反应1 h，不经处理直接加入水杨腈和催化量CuI，加热至120C反应15 h，得到终产物嘧菌酯。以CH3I为甲基化试剂从中间体7到嘧菌酯的产率达63，碳酸二甲酯为甲基化试剂产率为45。以邻羟基苯乙酸为原料，以CH3I为甲基化试剂得到嘧菌酯的总产率可达5017。参考文献【1】 白素贞，娄新华，尹桂玲嘧啶化合物的应用研究进展J山西化工，2009，29(1)：1619【2】 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