脱氢表雄酮在卵巢储备功能降低患者体外受精胚胎移植中的应用.doc

脱氢表雄酮在卵巢储备功能降低患者体外受精胚胎移植中的应用 /, ,.,.国际生殖健康/计划生育杂志年月第卷第期综述?脱氢表雄酮在卵巢储备功能降低患者体外受精一胚胎移植中的应用胡 蓉综述 宋学茹夏天审校【摘要】随着不孕症人口高龄化,卵巢储备功能降低的患者逐渐增多,如何改善卵巢储备功能降低患者体外受精一胚胎移植?的治疗结局一直是困扰临床医师的难题。近年临床研究显示,脱氢表雄酮可以改善卵巢储备功能,提高妊娠率,减少染色体非整倍性的发生,降低流产率。而基础研究对雄激素促进卵泡募集与生长发育的作用机制进行了探索。的这一作用引申出了一种新的观点:随着年龄的增长,卵巢储备功能降低是由卵巢微环境衰老所致,而非卵母细胞的衰老所致,可能代表着一类能够改善卵巢衰老微环境的新药。但是今后尚需进一步研究为临床应用提供更有力的证据。【关键词】去氢表雄酮;受精,体外;胚胎移植;雄激素;生殖技术,辅助 ?, . , ;, , , 帆,:?.?缸:.【】 ?. .。 ,. . .,. ;【 】; ;,/,:?辅助生殖技术目标之一就是募集适量卵 局?。综述在患者中的应用。泡、获得高质量卵母细胞并形成较多可移植胚胎,通过控制性超促排卵实现多个卵母细胞的同步 的基础研究发育。然而卵巢储备功能降低患者卵巢内可 最先是由诺贝尔化学奖得主分离提取出来的,其是一种不稳定的雄激素,在体内募集的卵泡数目少,对促性腺激素,反应不良,妊娠率低,周期取消率高,是中 大部分以硫酸盐形式存在,由肾上腺皮质、中枢神一个棘手的问题。目前正尝试不同促排卵方案:提 经系统及卵泡膜细胞合成,作为一种“激素原”在外高剂量,使用生长激素、口服避孕药等药物辅助 周组织转化为具有活性的雄激素或雌激素,。治疗,应用未成熟卵母细胞体外成熟培养技术 岁女性体内水平处于高峰期,岁后约以等方法来改善临床结局,但疗效有限。近年国 %的水平逐年下降,至岁时几乎降至零【】。近年研内外对脱氢表雄酮在体外受精中的 究表明,具有调节免疫功能、延缓衰老、保护应用进行了一系列临床观察,据统计世界上约/的 胰岛功能、预防骨质疏松等多种作用,其在国际上生殖中心开始使用改善患者的治疗结 作为绝经后妇女激素替代治疗辅助用药及免疫调节剂等已广泛应用于临床。在美国已作为保基金项目:国家自然科学基金资助项目健品进人食品市场。作者单位:天津医科大学总医院生殖医学中心胡蓉年等】研究发现,能够提高血宋学茹;天津中医药大学第一附属医院夏天胰岛素样生长因子一一水平,生长激素通信作者:宋学茹,:.万方数据国际生殖健康/计划生育杂志年月第卷第期 / , ,.,.通过一来提高获卵数,推澳可能具有类似 等【报道了例患者接受治疗后,恢疗效。年又对例患者进行自身对照研究,发现 复了规律的月经周期,血卵泡刺激素水平降至治疗后患者的雌二醇:峰值上升倍,获卵 /以下,:水平升高,其中例自然妊娠,例数提高倍【,从而开始了关于应用于的 人工授精后妊娠。另外例水平。 /的患一系列相关研究。者加入到该研究中,经过?个月治疗后,例患者自然妊娠,例没有妊娠,其中例可能是由于在患者的临床应用 双侧卵巢子宫内膜异位囊肿术后而表现出持续高.改善卵巢储备功能。提高卵巢反应性年 水平,例特发性患者对反应欠佳。该等报道一例被建议赠卵治疗的岁患者研究显示,可能改善患者的预后,但目前服用后,连续个新鲜取卵周期获卵数和胚胎尚无充足证据做出结论,一项临床随机对照试验正数不断增加,第周期只获得枚卵母细胞形成个胚 在进行中【。胎,而第周期在减少用量的情况下仍获卵 枚, .抗苗勒管激素对临床疗效的预形成胚胎个,个周期共获得冷冻胚胎枚。 测辅助治疗后,血清浓度与的年等的一项针对例患者的自身对照研 使用时间呈正相关,年龄岁的患者较年长患者究显示,辅助治疗后周期获卵数、受精率、移血清水平增加更显著,妊娠的患者较未妊娠者植胚胎数及胚胎评分较前一周期显著增加。可见,血清浓度升高更明显?。同时,是预测卵能增加卵母细胞和胚胎数量,改善卵母细胞 巢储备功能准确可靠指标之一,升高对卵巢反和胚胎质量,提高卵巢对的反应性。 应性及妊娠结局的预测具有重要意义【,因此临床的疗效随着时间延长逐渐提高,以 / 上可以通过水平的升高判断的有效性,的小剂量连续使用个月可获得良好的疗效,可能避免对药物反应不良的患者继续服用。这一疗程长短与卵泡的初始募集周期一致。的时间累积效应表明其可能作用于卵泡的募集,或 改善患者治疗结局的作用机制与之间存在协同效应,因此学者推断不仅 .调节卵泡的募集与生长发育能够诱导能够增加获卵数,而且能够改善卵巢储备功能【。 动物多囊卵巢综合征模型。人类的研.提高妊娠率,降低流产率年等扩 究也表明,血清和卵泡液雄激素的升高与窦前卵泡大样本含量,对例患者进行病例对照研究, 及小窦卵泡数的增多有关。等【】通过体并运用:例风险回归模型进行统计分析,结果 内实验及体外细胞培养推测可以促进卵泡的显示研究组临床妊娠率.%高于对照组.% 早期募集,加快卵泡的生长发育。学者们也就其作年等【刀报道例拮抗剂方案治疗的胞 用机制进行了大量研究。浆内单精子注射患者,辅助治疗后基础 .通过雄激素受体或其他非经典途径影冰平降低,卵泡数、获卵数、成熟卵母细胞数、优质 响卵泡生长发育近年研究发现,雄激素作为配胚胎数增加,周期取消率降低,胚胎种植率、临床妊 体或通过颗粒细胞一卵母细胞交流环路等非经典途娠率提高。年等完成首项前瞻性随机对 径在卵泡生长发育的早期阶段发挥重要作用。属照试验,对例卵巢储备功能降低患者的个 于核受体超家族成员,在窦前卵泡及早期窦卵泡中周期进行了研究,结果显示用药组胚胎质量 高表达,随着卵泡成熟受体的表达水平下降。作为和活产率显著提高。作为首项随机对照研究,该试 配体活化的转录因子,将雄激素信号转导至细胞验具有重要意义。核调节基因表达,抑制细胞凋亡,从而促进早期卵年等进行一项多中心病例对照研泡的募集及生长发育,抑制卵泡闭锁【】。等【】建究,结果显示流产率显著降低,岁前降低流 ,立的雄激素受体敲除 产率的作用不明显,而岁以后降低流产率 雌鼠模型,因雄激素信号转导异常而出现卵的有效性随年龄增加不断增加。泡生长缺陷,窦卵泡数和黄体数显著下降,颗粒细.与卵巢早衰是指女性岁 胞凋亡增加,对促性腺激素反应不良,最终发展为以前发生卵巢功能衰竭,以血清高促性腺激素、低雌 。颗粒细胞缺陷鼠模型进一步证实了颗粒细激素、闭经为特征,是女性不孕的病因之一。年 胞特异性在窦前卵泡的生长发育及预防卵泡闭万方数据国际生殖健康/计划生育杂志年月第卷第期 / , ,.,.锁中的重要作用。基因芯片技术显示颗粒细胞一卵 重要作用。能够通过非受体途径促进血管内母细胞交流环路中的多种调节因子如酪氨酸激酶受皮细胞的增殖与迁移,促进血管的生成;提高血管体配体、骨形态发生蛋白、生长分内皮细胞一氧化氮的合成,舒张血管,改善卵化因子、肝细胞生长因子等受表巢内血供。等【纠研究发现,还能够显达的调控。鼠模型表明雄激素与之间的信著降低卵泡液内低氧诱导因子号转导对卵泡的正常生长发育及女性的生殖功能 ,的水平,而是反映细胞缺氧的一具有至关重要的作用。 种关键分子,的降低与卵母细胞质量的提高具有一定相关性。作为一种神经类固醇,还可能等旧研究表明,运用对颗粒细胞进行体外培养后,颗粒细胞表达显著提高。作为 通过促进神经细胞的生长,对卵巢起到一定的神经一种雄激素制剂,可能通过上调的表达或 营养作用。.调节免疫反应直接与作用传递雄激素信号参与卵泡的募集与 自身免疫性疾病是不孕的原生长发育。因之一,研究表明雄激素和糖皮质激素一样可以显.促进雌激素的合成根据两细胞/两性腺激 著改善自身免疫性卵巢早衰小鼠的病情。因此推素学说,是卵巢内类固醇激素合成过程中重 测,能够通过抑制卵巢内自身免疫反应而改要的激素原,卵泡内约%的睾酮由转化而 善卵巢功能。来,进而在芳香化酶的作用下转化为雌激素,这些激素在卵泡的生长发育及排卵过程中必不可少。并 的安全性且颗粒细胞体外培养显示能够增强芳香化酶 通过影响内分泌及代谢过程产生雄激素的表达,促进雌激素的合成【。 样不良反应,如痤疮、油性皮肤、声音低沉、脱发及.促进颗粒细胞黔受体的表达人卵泡液雄 面部毛发生长。但/的剂量很少表现出这些不激素水平及颗粒细胞 与受体水 良反应,此外部分患者服用后体能和性欲有平呈正相关,雄激素可以通过上调受体的表 所提高【】。达提高颗粒细胞对的敏感性,提高芳香化酶的然而等报道例患者使用后出现癫活性,促进厶成与卵泡发育。 痫发作,这提示具有抽搐倾向的患者应谨慎使用。.提高卵巢内一的水平一与具有 另有一项病例对照研究显示,提高了分娩男协同作用,调节卵泡内激素的合成,改善早期卵泡 婴的比例,这可能与卵泡内睾酮或其他雄激素水平募集,增加卵泡数目。可以提高卵泡内一 提高有关俐。但是否可以诱发癫痫、影响妊娠的含量,并且这种作用与体内生长激素含量的变化性别及相关机制仍有待进一步研究证实。的无关蚓。长期不良反应尚不明确,作为一种激素前体,其可.降低染色体的非整倍性卵泡生长发育时复 能增加激素依赖性恶性肿瘤的风险?。杂的信号传导调节通路异常,会导致卵母细胞减速分裂时纺锤体功能异常,使染色体不分离的风险增 一种新的假说加,可能通过影响减速分裂时染色体的分离 鉴于能够提高卵母细胞和胚胎质量、降降低年龄相关性染色体非整倍性风险。等 低年龄相关性染色体非整倍性,一些学者提出一种通过胚胎植入前遗传学筛查,对例接受 新的假说:随着年龄的增长,卵巢储备功能降低是治疗的患者进行了一项:配对的病例对 由卵巢微环境衰老所致,而非卵母细胞的衰老?。原照研究,对对染色体进行了筛查,结果显示研究组 始卵泡内静止休眠的卵母细胞可能并未衰老,一旦胚胎染色体非整倍的数量和比例显著低于对照组。 被募集进入年龄相关性卵巢微环境内,由于一些相随着女性年龄的增长及卵巢功能的衰退,染色体非