PPI对氯吡格雷的影响临床药师论坛XX.doc

PPI对氯吡格雷的影响临床药师论坛XX 质子泵抑制剂?PPIs?对氯吡格雷的影响吴雪梅?郑敬旭?刘茂柏福建医科大学附属协和医院临床药师培训基地摘要?尽管抗血小板药物可有效降低血栓事件的发生?但出血风险增加。 加用PPI可避免抗血小板治疗所导致的胃肠黏膜损害?但因PPI在肝脏的代谢具有与氯吡格雷相同的代谢途径?从而有可能降低氯吡格雷的抗血小板效益并导致不良心血管事件的危险增加。 最近的研究发现不同的质子泵抑制剂影响程度不同?泮托拉唑和埃索美拉唑对氯吡格雷作用影响较小?而奥关拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑对氯吡格雷的抗血小板活性抑制作用较大。 关键词?质子泵抑制剂?氯吡格雷?药物相互作用不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南推荐给予急性冠状动脉综合征(ACS)患者双重抗血小板治疗?即在应用小剂量阿司匹林的基础上加用氯吡格雷?二者联合应用可以明显减少心血管事件发生率?但同时增加消化道出血的风险。 临床上通常给予该类患者联用质子泵抑制剂(PPI)预防消化道出血。 而近期的一些研究表明?质子泵抑制剂影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用?增加临床事件。 另外一些研究表明质子泵抑制剂不影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用?目前对质子泵抑制剂是否会影响氯吡格雷的抗血小板聚集作用尚无统一观点。 1.氯吡格雷和PPIs体内作用的机制1.1氯吡格雷的体内作用机制氯吡格雷是噻吩并吡啶类二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂?它是一种前体药物?须在体内经过一系列生物转化形成活性产物而发挥抗血小板作用。 氯吡格雷在体内通过氧化、水解两步连锁反应后形成一种硫醇衍生物?此衍生物与位于血小板上的ADP受体P2Y12不可逆结合?抑制纤维蛋白原受体Gpb?a的活化?从而起到抑制血小板聚集的作用。 这一过程受细胞色素P450同工酶系统的影响?包括同工酶CYPlA 2、CYP2B 6、CYP2C 9、CYP3A 4、CYP2C19?而CYP2C19在这一过程中起主要作用1。 氯吡格雷的易损性在于它激活的方式?它激活的两步连锁反应过程都依赖于CYP2C19的功能。 1.2质子泵抑制剂?PPI?的体内代谢临床常用的PPI有5种?奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑?它们呈现出不同的药代动力学特点以及代谢途径?因而具有不同的不良作用。 这些PPI在肝脏不同程度地通过细胞色素P450同工酶系统代谢?主要由CYP2C 19、CYP3A4介导。 奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑代谢的主要途径都是通过CYP2C19,次要途径为CYP3A42。 而泮托拉唑具有独特的硫酸化相代谢旁路,当有其他药物在相代谢时,它可通过相旁路代谢,从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用,减少了体内药物间的相互作用3。 埃索美拉唑为奥美拉唑的左旋异构体,其抑酸作用更强,体内个体差异较小,疗效较稳定。 由CYP2C19和CYP3A4介导的埃索美拉唑与奥美拉唑代谢比例不同,这两种PPIs与酶相对亲和力可能有差异?故对药物相互作用的影响不同,埃索美拉唑引起药物相互作用更少4。 雷贝拉唑主要经还原消除且无需代谢酶介导,因此受CYP2C19和CYP3A4影响较少,但其代谢产物雷贝拉唑硫醚对CYP2C19具有较强的抑制作用5。 2.PPIs与氯吡格雷相互作用2.1PPIs与氯吡格雷相互作用机制氯吡格雷为无活性的前药,须经过CYP2C19和CYP3A4同工酶转化为活性代谢产物?而PPI s也主要通过CYP2C19在肝脏代谢?故两者合用时可能会因共同竞争CYP2C19的同一结合位点而发生药物相互作用。 其程度和结果取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小,高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。 Li等6使用人类肝脏微粒体制备物和重组CYP2C19(rCYP2C19)来研究奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑对CYP2C19抑制的效力强度和特异性?5种PPIs显示对CYP2C19活性具有竞争性抑制,其抑制效力从强到弱依次为兰索拉唑、奥美拉唑、埃索美拉唑约、雷贝拉唑、泮托拉唑。 理论上?PPIs同氯吡格雷竞争CYP2C19同一位点?对该肝药酶产生竞争性抑制作用?使氯吡格雷的活性代谢物生成减少?导致其临床疗效降低?进而引起心血管事件发生率增加。 2.2PPIs与氯吡格雷相互作用的临床研究进展2.2.1氯吡格雷治疗支持使用PPIs证据ODonoghue ML等7以13608名ASC患者为研究对象?初级终点定为心血管性死亡、MI或卒中。 结果表明?PPI的应用对初级终点的发生风险无显著影响。 CREDO试验8结果提示,氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗患者中,合用PPIs不增加1年不良心血管事件(死亡、心梗、中风)的风险。 xx年美国心脏病学会(ACC)、美国心脏学会(AHA)发表指南指出,既往有消化系出血病史者,在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时,可加用质子泵抑制剂以降低再出血风险。 在xx欧洲心脏学会(ESC)年会上,公布的最新研究结果进一步表明经常被用于降低消化系出血风险的PPIs并未影响抗血小板药物氯吡格雷的临床疗效。 2.2.2氯吡格雷治疗不支持使用PPIs证据近来?Ho PM等9以8205例因ACS住院且应用氯吡格雷的患者为研究对象?回顾性考察了PPI对氯吡格雷临床结果的影响。 结果表明?合用氯吡格雷和PPI与心脏不良事件(再次因ACS住院、再次接受血管重建术或各种原因引起的死亡)的发生率升高相关?提示对于ACS患者?同时应用PPI可能降低氯吡格雷的益处。 另有加拿大研究者也进行了群体性病例对照研究?入选人群为因急性心肌梗死而应用氯吡格雷的66岁及以上患者?最后确定病例组734例?对照组2057例。 结果表明?经过多变量校正?除泮托拉唑外?合用其他PPI(奥美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑)与梗死再发生率升高相关1。 Juurlink等1对1.3万余例因急性心肌梗死接受氯吡格雷抗血小板治疗的患者,进行了以人群为基础跨越6年的病例对照研究,显示急性心梗及不稳定心绞痛患者在接受氯吡格雷同时,服用PPIs会增加因心梗再次入院的风险。 同时对使用不同PPIs进一步分层分析的结果显示,不同PPIs对氯吡格雷的影响不尽相同,一些PPIs(如奥美拉唑、兰索拉唑)的使用可能会显著减弱氯吡格雷活性,增加发生心血管不良事件的风险?但泮托拉唑与心肌梗死、再发入院无必然联系。 目前国际上还没有一个统一的指南来指导PPI在氯吡格雷抗血小板治疗中的使用。 美国食品药品监督局(FDA)建议医生在面对使用氯吡格雷的患者时?应该评估使用PPI的必要性10。 单独服用阿司匹林的患者如果没有胃肠道溃疡或出血病史?可暂不予PPI?若出现有症状的溃疡或出血?再给予PPI。 使用阿司匹林和氯吡格雷联合抗血小板的ACS患者?如若需要合用PPI?可以选择对氯吡格雷作用影响较小的泮托拉唑和埃索美拉唑。 参考文献1Juurlink DN?Comes T?Ko DT?el al?A population-based studyof thedrug interactionbetween proton pump inhibitorsand clopidogrelJ?CMAJ?xx;180:713-718?2Andersson T.Pharmacokiics,metabolism andinteractions ofacid pump inhibitors.Focus onomeprazole,lansoprazole andpantoprazole.Clin Pharmacoki1996;31:9-28.3Blume H,Donath F,Warnke A,Schug BS.Pharmacokiic druginteraction profilesof protonpump inhibitors.Drug Safxx;29:769-784.4Shi S,Klotz U.Proton pump inhibitors:an updateof theirclinical useand pharmacokiics.Eur J.Clin Pharmacolxx;64:935-951.5Lind T,Rydberg L,Kyleb?ck A,Jonsson A,Andersson T,Hasselgren G,Holmberg J,R?hss K.Esomeprazole providesimproved acidcontrol vs.omeprazole Inpatients withsymptoms ofgastrooesophageal refluxdisease.Aliment PharmacolTher2000;14:861-867.6Li XQ,Andersson TB,Ahlstr?m M,Weidolf L.Comparison ofinhibitory effectsof theprotonpump-inhibiting drugsomeprazole,esomeprazole,lansoprazole,pantoprazole,and rabeprazoleon humancytochrome P450activities.Drug MetabDisposxx;32:821-827.7ODonoghue ML,Braunwald E,Antman EMMurphySA,Bates ER,Rozenman Y,Michelson ADHautvastRW,Ver LeePN,Close SL,Shen L,MegaJL,Sabatine MS,Wiviott SD.Pharmacodynamiceffect andclinical efficacyof clopidogreland prasugrelwith orwithout aproton-pump inhibitorananalysis oftwo randomisedtrials.Lancetxx;374:989-997.8Steven PD,Tracy EM,Danielle MB,Charles LC,Richard JC,Susan SS,Peter BB,Steven RS,Eric JT.Baseline protonpumpinhibitoruse isassocated withincreased cardiovascularevents withand withoutthe useof clopidogrelin theCREDO trial.Circulationxx;118:815A.9Ho PM,Maddox TM,Wang L,Fihn SD,Jesse RL,Peterson ED,Rumsfeld JS.Risk ofadverse outesassociated withconitant useof clopidogreland protonpumpinhibitorsfollowing acute