肿瘤靶向治疗药物研究进展.doc

肿瘤靶向治疗药物研究进展肿瘤靶向治疗药物研究进展耿旦,黄祖贵,苏纯(广西钦州I市第一人民医院,钦州市535000)中图分类号R979.1文献标识码A文章编号10010408(2006)11086502近年来,随着分子生物学技术的提高及从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识,开始了针对细胞受体,关键基因和调控分子为靶点的治疗,即靶向治疗.所谓靶向药物治疗就是使药物瞄准肿瘤部位,在局部保存相对较高的浓度,延长药物作用时间,提高对肿瘤细胞的杀伤力,但对正常组织细胞作用较小.目前,用于肿瘤靶向治疗的药物有控缓释化疗药,脂质体化疗药,分子靶向药物,放射性核素等,药物可通过多途径给予,如血管介入给药,超声介导靶向经皮给药等.1控缓释化疗药肿瘤部位一次置入控缓释药物化疗产生的药物时间曲线下面积(AUC)约为静脉滴注产生的20倍500倍.作为不良反应低的缓释治疗,局部化疗与全身治疗比较,提高了药物的局部浓度,区域反应更高,而全身不良反应发生率较低,易被患者接受,大大拓宽了化疗指征,有望在不增加全身不良反应的同时,降低局部复发率及远处转移率,缩小手术切除范围,从而提高患者生活质量,延长生存期.控缓释药物具有以下特点:(1)用药方便.对半衰期短的药物可减少给药次数而维持药物作用;(2)控缓释作用使药物浓度平稳,避免峰谷现象;(3)安全性.药物只在局部发挥作用,全身血药浓度低,副作用少;(4)有效性.局部药物浓度高,疗效好,不通过胃肠道吸收,避免肝脏首关效应,减少药物损失;(5)长效性.适用于长期用药患者,药物可释放长达数月甚至数年.目前,常用的抗肿瘤控缓释药物有顺铂(DDP),卡铂(JM8),卡氮芥(BCNU),甲氨蝶呤(MTX),紫杉醇(Taxo1),羟基喜树碱(OPT),5氟尿嘧啶(5一Fu)等.1.1缓释5一Fu(中人氟安):中人氟安是国内首创的5一Fu长效缓释置入剂,系采用生物组织相容性好的高分子聚合物和中国药典收载的常用药物有机结合的新型缓释置入剂,既改变了5一Fu的药动学特点,又改变了给药途径1.2壳聚糖多柔比星缓释药粒:有效成分为多柔比星.多柔比星对急性白血病,恶性淋巴瘤,乳腺癌,骨及软组织肿瘤,肺癌等有较好疗效.但不良反应有严重的骨髓抑制,心脏毒性,消化道反应和脱发.壳聚糖是由虾,蟹等甲壳类动物外壳中提取的天然高分子化合物,是一种无毒,无味,无致热源性,生物相容性好,可在体内缓慢降解吸收的生物材料1.3肝动脉栓塞微球:肝动脉栓塞术是目前治疗中晚期肝癌的首选疗法.在X线透视下,将栓塞剂超选择性地导入肝癌邻近的肝动脉内.该方法闭塞肿瘤血管时间长,疗效也明显高于动脉灌注疗法.采用释药速度不同的粒径微球,具有栓塞和缓释药物的双重功能,可明显提高疗效.国内已制成了MTX,喜树碱,OPT一明胶微球(可生物降解微球)和DDP一乙基纤维素微球(非生物降解微球).微球可栓塞至小动脉(<100tIl1)水平,阻断肝癌血供.栓塞于肝动脉末梢的载药微球,在局部形成贮库,不断向邻近靶组织释放药物:肝静脉血药浓度和靶组主管药师.研究方向:矢院药,学,药物监督管理j电话:07772830517.Email:qzz990969163.COII1中国药房2006年第17卷第ll期织的药物浓度较高,维持时间也较长.1.4纳米药物载体:纳米药物载体能提高靶区的药物浓度,从而提高药物的利用率和疗效,降低药物的不良反应.纳米粒在尺度上下降3个数量级,它的表面积就提高6个数量级(i00万倍),即疗效提高i00万倍.纳米药物载体是通过适宜的制备及提纯方法获得的,具有适当的粒径与粒形和较高的载药量,载体材料可生物降解,毒性较低或无毒性,具有较长的体内循环时间.延长其在体内的循环时间,能使所载有效成分在中央室的浓度增大且循环时间延长,降压药物对网状内皮系统(RES)的攻击性,增加对病变部位的靶向性,更好地发挥全身治疗或诊断作用,增强药物在病灶靶部位的疗效.1.5DDP/肾上腺素凝胶:DDP/肾上腺素凝胶是一种可注射和可生物降解的胶凝剂,由DDP(4rag/m1),血管收缩剂肾上腺素(0.1mg/ml,每次注射最大剂量为lmg)作为载体的凝胶及作为缓冲剂,渗透剂的其它非活性赋形剂组成,其在使用前2h内混合而成以供使用.美国马爵斯(Matrix)公司开发的这种因查都斯(1ntraDose)凝胶剂在室温下呈胶凝状,可用长针头直接经皮肝内注射.1.6磁导向MTX缓释药物:磁导向MTX缓释药物是通过化学交联制得的磁性MTX白蛋白缓释针剂.方法:采用碳二亚胺,活化酯及SPDP法将MTX与中间载体人血清白蛋白(HSA)交联,并活化其非药理活性基因,与生物磁液结合,制成胶态偶联物一MTX磁性抗癌药物微球(FMHSAMTX).体外枪测显示,化学交联法制备出磁导向MTX白蛋白微释药物,其性质及药物含量稳定.1.7紫杉醇一多烯不饱和脂肪酸(DHA)聚合物:在大鼠模型注射聚合物后,瘤体内来源于聚合物的紫杉醇AuCs是同等剂量单纯紫杉醇的6.1倍,注射单纯紫杉醇组瘤体内紫杉醇的浓度很快下降,而注射聚合物组则下降较慢(血浆中的浓度也较低).临床试验也证实,紫杉醇DHA对各种实体瘤安全,有效,能明显改善患者的生活质量,减少不良反应.2脂质体化疗药脂质体能保护被包封的药物,控缓释药物,具有靶向性,提高药物疗效,减小不良反应等优点.进入人体后,脂质体主要被RES摄取,是治疗RES疾病的理想药物截体;也可用于治疗肝肿瘤及防止淋巴系统肿瘤等的扩散和转移.但普通脂质体仍存在靶向分布不理想,稳定性较差等缺点.近年来,研制出一系列新型的靶向脂质体,如通过对脂质体表面进行特异性修饰,使其能够靶向到特异性组织;或通过改变脂质双层的磷脂组成,使脂质体在特定的靶器官释放药物.脂质体是一种由脂质双分子层组成,内部为水相的闭合囊泡小体.根据脂质体膜的结构,其性能有pH敏感脂质体,热酶脂质体,磁性脂质体,空间稳定脂质体,免疫脂质体等】.3分子靶向药物分子靶向药物利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异(包括基因,酶,信号转导等不同特性),抑制肿瘤细胞的生长增殖,最后使其死亡.分子靶向药物的作用途径包括调ChinaPharmacy2006Vo1.17No.11?865?现代中药提取技术进展杨轶环(广州星群药业股份有限公司,广州市510288)中图分类号R284.2文献标识码A文章编号10010408(2006)11086603随着现代科技的发展,越来越多的现代制药技术应用于传统中药领域,为古老的中医药注入新的活力.尤其是中药提取领域新技术的应用,使得中药提取水平有了极大飞跃.新方法具有的产物明确,生产周期缩短,效率提高,能耗降低,质量可靠的优势显而易见.笔者查阅了大量资料,对现代中药提取技术作一简单归纳,旨在为从事相关工作的同仁们提供参考.1超声强化提取在原有中药浸提与煎提的基础上加以超声波发生装置,利用超声波产生的强烈振动,高加速度,强烈的空化效应,搅拌作用等,可加速药物的有效成分进入溶剂,提高提出率,缩短提取时间,节约溶剂,并且免去了高温对提取成分的影响.且提取介质中含有大量溶解气体及微小杂质,包围在被破碎物的胶质外膜周围,为超声波作用提供了必要条件.空气中产生的极大压力造成被破碎物细胞壁及整个生物体破裂,而且整个破碎过程在瞬时完成,同时超声波产生的振动作用加强了胞内物质的释放扩散及溶解.超声波破碎过程是一个物理过程,浸提过程中节细胞增殖信号转导途径,调节血管生成转导途径,肿瘤抑制基因丢失功能的转导等.分子靶向治疗将较目前的化疗更为有效,不良反应更小,是很有希望的一种肿瘤治疗方法.表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFRTK)抑制剂吉非替尼主要治疗肺癌;利妥昔单抗主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤;曲妥珠单抗是信号转导抑制剂,用于治疗乳腺癌;治疗慢性粒细胞性白血病和胃肠道基质细胞瘤的是甲磺酸伊马替尼l.4针对肿瘤血管生成的血管生成抑制剂近年来,血管生成抑制剂的研究已成为抗肿瘤的热点之一,迄今已发展了不少血管生成抑制剂投入于临床,阿瓦斯汀(Avastin)单克隆抗体是第一个被美国食品与药品管理局(FDA)批准上市的血管生成抑制剂.抗血管生成剂的最大优点之一是它不易产生肿瘤耐药性,在联合化疗中十分有利.5以芳香化酶为靶点的芳香化酶抑制剂他莫昔芬(三苯氧胺)一直是乳腺癌激素治疗的标准药物.研究发现,作用机制不同的芳香化酶抑制剂对雌激素敏感的乳腺癌有明显疗效.它们不阻断雌激素作用,但通过抑制雌激素合成的关键酶芳香化酶,影响雌激素合成而发挥作用.近年来,美国FDA连续批准了3种芳香化酶抑制剂即来曲唑(Femara,letrozole),依西美坦(Aromasin,exemastane)和阿那曲唑(Arimidx,anastrozole).3者均对绝经后晚期乳腺癌有效.近二三年来的资料表明,上述药物治疗晚期乳腺癌患者的疗效优于他莫昔芬,在辅助治疗中可与他莫昔芬序贯应用,减少长期应用他莫昔芬导致的不良事件,如子宫内膜癌和卵巢癌的发生.6放射免疫靶向治疗制剂随着针对肿瘤的人源性单克隆抗体的成功应用,采用放射性核素标记单抗的放射免疫靶向治疗也有较大进展,单克隆抗体标记放射性核素的联合应用已取得了令人瞩目的疗效.放射免疫治疗是以单克隆抗体为截体,以放射性核素为弹头,通过抗体特异性结合抗原表达阳性的肿瘤细胞,将产生13或a射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞,并与肿瘤细胞特异性结合,实现对肿瘤的近距离内照射治疗】.可用于治疗的核素有以下几种:I,90Y,uIn,I,.叮c,Bi,.Sm,Ln,uAt,32P,6Re,-k助理【程师.研究方向:中西药制剂.电话:02084051801.Email:yangyihuan12345yahoo.CO866ChinaPharmacy2006Vo1.17No.11Cu.在非何杰金淋巴瘤治疗中最常用的是I,oY,In.目前,获得批准的放免治疗药物分别是椰华林(Zevalin),帕可沙(Bexxar),它们于2002年2月与2003年6月由FDA批准在美国上市l.7讨论肿瘤靶向治疗药物在近几年内迅速发展成为一个丰富多彩的研究领域,这对肿瘤治疗的个体化和进一步提高疗效具有重要意义.当然,肿瘤靶向治疗药物也存在相当多的不良反应,临床检验也还不多,研究手段和模型有待不断完善.因此,需要对患者,肿瘤,药物三方面深入了解,谨慎试用.相信随着临床经验的积累,肿瘤靶向治疗药物的研发速度必然有所提高,将会给患者常来裨益.参考文献1】郑为吉.肿瘤靶向治疗药物评价J】.药品评价,2005,2(4):307.2】邹其森,刘延霞.肺癌靶向治疗药物进展J】.世界临床药物,2005,26(5):283.3】王强,张成刚,李大魁.伊马替尼用于慢性粒细胞白血病治疗的药物经济学评价J】.中国药学杂志,2005,40(6):472.4】HurvitzH,FehrenbacherL,NovomyW,eta1.Bevacizumabplusiinotecan.fluoruracil,andleucovorinformetasraticcorrectalJ】.NevEnglJMed,2004,350(23):2335.5】李树婷,孙燕.肿瘤血管抑制剂的研究历史,现状和发展前景J】.癌症进展,2003,6(1):80.6】Garberk,TeBexxar.FDAweetirIgofferslongawaitedchanceatapprovatJ】.JNatlCancerIn