代谢综合征对丙型肝炎病毒感染者肝纤维化进程的研究.doc

代谢综合征对丙型肝炎病毒感染者肝纤维化进程的研究 691研究论著新医学2019年9月第50卷第9期DOI10.3969/j.issn.0253-9802.2019.09.010516200惠州，惠州市第六人民医院内三科（刘志威，赵利婷）；510630广州，暨南大学附属第一医院感染科（刘志威，陈友鹏，何京，李桃源，梁旭竞）；518107深圳，中山大学附属第七医院感染内科（陈友鹏，梁旭竞）通信作者，陈友鹏，E-mailyoupeng.chen163.代谢综合征对丙型肝炎病毒感染者肝纤维化进程的研究刘志威陈友鹏何京李桃源赵利婷梁旭竞【摘要】目的探讨丙型肝炎病毒（HCV）感染伴代谢综合征与否对肝脏病变进展的影响。 方法收集住院诊断为HCV感染患者186例，男109例、女77例。 将纳入病例按BMI值、血糖、血脂水平正常与否分为2组BMI24kg/m2组与BMI24kg/m2组，空腹血糖受损（IFG）或临床诊断为2型糖尿病（T2DM）组与空腹血糖正常组，高脂血症组与非高脂血症组。 比较组间肝功能指标如ALT、AST、AST/ALT比值、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、腺苷脱氨酶（ADA）、胆碱酯酶、总胆红素、白蛋白、肝纤维化4指数（FIB-4）、急性时相反应指数（APRI）、HCV RNA定量、甲胎蛋白的差异。 代谢性指标与临床指标关系采用多重线性回归分析。 结果IFG或T2DM组的AST/ALT比值、胆碱酯酶、血清白蛋白水平均低于空腹血糖正常组，ADA水平高于空腹血糖正常组（P均0.05）。 BMI24kg/m2组与BMI0.05）。 多重线性回归分析显示，HCV感染者甘油三酯水平与FIB-4评分（标准化偏回归系数=0.233，P=0.002）及APRI（标准化偏回归系数=0.409，P0.001）有关。 结论慢性HCV感染者出现糖耐量异常、2型糖尿病时，有可能影响肝脏合成功能；如果罹患代谢综合征，有可能加速肝脏纤维化进程。 【关键词】丙型肝炎病毒；代谢综合征；肝纤维化Effect ofmetabolic syndromeon progression of liverfi brosisin patientswith chronic hepatitis C virus infectionLiu Zhiwei，Chen Youpeng，He Jing，Li Taoyuan，Zhao Liting，Liang Xujing.Department ofInternal Medicine，the SixthPeoples Hospitalof Huizhou，Huizhou516200，ChinaCorresponding author，Chen Youpeng，E-mail youpeng.chen163.【Abstract】Objective Toevaluate theeffect ofmetabolic syndromeon theprogression of liver fibrosis in patientsdiagnosed with chronic hepatitis C virus（HCV）infection.Methods Atotal of186patients infectedwith HCV，109males and77females，were recruitedin thisinvestigation.Aording tothe bodymass index（BMI），blood glucoselevel andblood lipidlevel，all patientswere respectivelydivided intotwo groupsBMI24kg/m2and BMI24kg/m2groups，impaired fasting glucose（IFG）/clinically diagnosedtype2diabetes mellitus（T2DM）and normalfasting glucosegroups，hyperlipidemia andnon-hyperlipidemia groups.The liverfunction-related parametersincluding alaniransaminase（ALT），aspartate transaminase（AST），AST/ALT ratio，-glutamyl transpeptidase（-GT），alkaline phosphatase（ALP），adenosine deaminase（ADA），cholinesterase，total bilirubin，albumin，fibrosis indexbased onthe fourfactors（FIB-4），acute phasereaction index（APRI），HCV RNAquantification andalpha-fetoprotein werestatistically paredbetween differentgroups.The relationshipbetween metabolicparameters andclinical parameterswas analyzedby multiplelinear regression.The AST/ALT ratio，cholinesterase andserum albuminlevels inthe IFGand T2DM groupswere significantlylower，whereas theADA levelswere remarkablyhigher paredwith thosein normalfastingglucosegroup（all P0.05）.The liverfunction indexesdid notsignificantly differbetween theBMI24kg/m2and BMI0.05）.Multiple linearregression analysisdemonstrated thatthe triglyceridelevel inHCV infectedpatients万方数据新医学2019年9月第50卷第9期692丙型肝炎病毒（HCV）自1978年被发现以来，目前在全世界广泛流行。 WHO估计，xx年全球约有7100万例HCV感染者，其中有39.9万例HCV感染者死于丙型肝炎引起的肝硬化及肝癌等肝脏相关疾病1。 xx年我国报告新发HCV感染患者214023例，因HCV感染引起的死亡120例，发病率为15.5107/100000，病死率为0.0087/1000002。 代谢综合征（MS）是以中心性肥胖、高血压病、血脂紊乱、糖尿病或糖耐量异常以及胰岛素抵抗为主要临床表现的一组症候群3。 慢性HCV感染经常伴随MS发生，Sanyal等4研究显示，HCV感染人群的非酒精性脂肪肝病、糖尿病、超重、高血压病、高甘油三酯血症发病率较高。 近年MS与慢性HCV感染之间的关系也逐渐受到关注。 为此，本研究重点探讨了慢性HCV感染伴MS对肝脏病变进展是否存在影响，现报告如下。 对象与方法 一、研究对象xx年1月至xx年1月暨南大学附属第一医院收治的186例慢性HCV感染患者，均符合xx年中华医学会肝病学分会制定的丙型肝炎防治指南5。 排除孕妇、年龄18岁，以及诊断、个人史、既往史等资料不全者。 男109例、年龄（47.316.0）岁，女77例、年龄（58.214.9）岁。 其中21例患者存在不同程度的肝硬化（伴HBV感染6例）、25例经超声影像学诊断为脂肪肝，其病因无法明确；82例未见肝硬化及脂肪肝病变；58例肝脏病变情况尚不明确；纳入研究病例未见肝硬化合并脂肪肝者。 本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者已签署知情同意书。 二、研究方法采集所有患者的病史资料、体格检查、实验室检测指标、病毒血清学标志物、HCV病毒载量。 根据最新相关诊治规范，将纳入病例按BMI值、血糖、血脂水平正常与否分为2组BMI24kg/m2组与BMI24kg/m2组，空腹血糖受损（IFG，空腹血糖6.1mmol/L）或临床诊断为2型糖尿病（T2DM）组与空腹血糖正常组，高脂血症组（血清总胆固醇5.18mmol/L、LDL-C3.37mmol/L或者甘油三酯1.76mmol/L）与非高脂血症组6-8。 比较组间肝功能指标如ALT、AST、AST/ALT比值、谷氨酰转肽酶（-GT）、碱性磷酸酶（ALP）、腺苷脱氨酶（ADA）、胆碱酯酶、总胆红素、白蛋白、肝纤维化4指数（FIB-4）、急性时相反应指数（APRI）、HCV RNA定量、甲胎蛋白的差异。 HCV RNA载量拷贝数取对数值（log/ml）。 三、统计学处理采用SPSS22.0进行数据分析。 正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数，上四分位数）表示，组间比较采用秩和检验。 计数资料以例（%）表示，组间比较采用2检验或Fisher确切概率法。 代谢性指标与肝脏病变关系采用多重线性回归分析（逐步回归法）。 P0.05为差异有统计学意义。 结果 一、IFG或T2DM组与空腹血糖正常组的HCV感染者肝功能指标比较186例HCV感染者中，IFG或T2DM组55例、空腹血糖正常组131例。 IFG或T2DM组的AST/ALT比值、胆碱酯酶水平低于空腹血糖正常组，ADA水平高于空腹血糖正常组（P均0.05），见表1。 IFG或T2DM组HCV感染者的血清白蛋白为（36.07.3）g/L，空腹血糖正常组为（39.56.3）g/L，组间比较差异有统计学意义（t=-3.238，P0.001）。 二、BMI24kg/m2组与BMI24kg/m2组的HCV感染者肝功能指标比较因部分患者身高、体质量、血脂指标缺失，故各组人数存在不等。 获得BMI数据的138例HCV感染者中，BMI24kg/m233例、BMI0.05），见表2。 BMI24kg/m2组HCV感染者的血清白蛋白为（40.36.1）g/L，BMI24kg/m2组为（39.36.3）g/L，组间比较差异无统计学意义was significantlycorrelated withthe FIB-4score（=0.233，P=0.002）and APRI（=0.409，P0.05），见表3。 高脂血症组HCV感染者的血清白蛋白为（39.66.6）g/L，非高脂血症组为（37.76.8）g/L，组间比较差异无统计学意义（t=1.614，P=0.109）。 四、HCV感染者肝纤维化发生的危险因素分析多重线性回归分析显示，HCV感染者甘油三酯水平与FIB-4评分（标准化偏回归系数=0.233，表1IFG或T2DM组与空腹血糖正常组HCV感染者的肝功能指标比较中位数（下四分位数，上四分位数）指标IFG或T2DM组（55例）空腹血糖正常组（131例）Z值P值ALT（U/L）30（20，60）35（22，71）-0.7580.449AST（U/L）37（25，57）35（24，61）-0.1940.846AST/ALT比值0.84（0.59，1.1）1.01（0.71，1.39）-1.9810.048-GT（U/L）33（20，72）39（18，90）-0.0810.935ALP（U/L）90（73，143）95（75，121）-0.0690.945ADA（U/L）16.0（11.0，24.0）12.0（9.0，21.0）-2.0080.045胆碱酯酶（U/L）5791（3340，7716）6544（5051，8326）-2.2710.023总胆红素（mol/L）14.8（2.3，91.7）13.0（9.8，18.0）-1.1330.257APRI评分（分）2.63（1.54，5.22）1.50（0.88，2.91）-0.6460.518FIB-4评分（分）0.57（0.33，1.36）0.48（0.27，1.09）-1.7670.077HCV RNA（log/ml）4.80（3.10，7.60）4.63（3.40，11.63）-0.4180.676甲胎蛋白（g/L）5.04（4.29，6.57）5.72（5.00，6.51）-1.0180.308表2BMI24kg/m2组与BMI24kg/m2组HCV感染者的肝功能指标比较中位数（下四分位数，上四分位数）指标BMI24kg/m2组（33例）BMI24kg/m2组（105例）Z值P值ALT（U/L）33（27，72）35（18，72）-0.3660.714AST（U/L）29（25，63）35（21，61）-0.6660.505AST/ALT比值0.94（0.83，1.46）0.96（0.70，1.33）-0.4100.682-GT（U/L）38（32，65）42（18，99）-0.2630.793ALP（U/L）98（70，137）93（76，121）-0.0170.986ADA（U/L）11.5（3.0，31.0）15.0（9.0，15.7）-0.0830.934胆碱酯酶（U/L）7535（5125，9931）6468（5206，8215）-1.4780.139总胆红素（mol/L）11.2（9.6，19.6）13.3（10.0，20.0）-1.0630.288APRI评分（分）1.86（0.31，0.90）1.70（0.25，1.26）-0.4160.678FIB-4评分（分）0.43（1.04，2.67）0.47（1.00，3.71）-0.8260.409HCV RNA（log/ml）6.19（5.61，6.53）5.58（4.77，6.69）-1.6140.106甲胎蛋白（g/L）5.85（4.43，11.51）4.63（3.32，11.50）-1.8700.061表3高脂血症组与非高脂血症组HCV感染者的肝功能指标比较中位数（下四分位数，上四分位数）指标高脂血症组（48例）非高脂血症组（103例）Z值P值ALT（U/L）36（20，71）33（22，61）-0.0880.930AST（U/L）33（21，89）36（25，57）-0.7030.482AST/ALT比值1.02（0.72，1.35）0.91（0.66，1.33）-0.7250.468-GT（U/L）44（21，217）34（19，70）-1.2260.220ALP（U/L）106（88，151）93（74，123）-1.3900.164ADA（U/L）15.0（9.5，26.0）15.0（9.0，21.0）-0.7020.482胆碱酯酶（U/L）6838（4487，8824）6133（4123，7767）-1.9360.053总胆红素（mol/L）12.5（8.8，19.6）14.0（10.1，22.1）-0.3400.734APRI评分（分）2.32（1.09，5.21）2.16（1.10，3.87）-0.3320.740FIB-4评分（分）0.46（0.21，1.74）0.60（0.32，1.24）-0.6790.497HCV RNA（log/ml）5.77（4.97，6.24）5.47（4.76，6.69）-0.2240.823甲胎蛋白（g/L）4.81（3.57，12.41）5.01（3.26，10.56）-0.0740.941万方数据新医学2019年9月第50卷第9期694P=0.002）及APRI（标准化偏回归系数=0.409，P0.05）。 讨论因ALT、AST、-GT、总胆红素、ADA较能反应肝脏炎症情况，白蛋白、甲胎蛋白较能反应肝脏合成功能，FIB-4及APRI评分能反映肝脏纤维化程度，本研究纳入血糖、BMI、血脂，通过多重线性回归分析代谢性指标与ALT、AST、-GT、总胆红素、ADA、白蛋白、甲胎蛋白和FIB-4及APR评分之间关系。 结果显示，IFG或T2DM组肝脏合成功能指标AST/ALT比值、胆碱酯酶、血清白蛋白低于空腹血糖正常组，表明血糖升高可能会降低HCV感染人群肝脏基础合成功能，导致肝脏合成功能下降9。 因此，对于HCV感染伴有IFG或者T2DM者，应注意其肝脏合成功能下降。 IFG或T2DM组ADA水平高于血糖正常组，显示血糖异常升高可能与肝脏慢性炎症病变进展有关。 ADA水平升高与肝脏炎症活跃程度呈正相关，特别是慢性肝脏炎症病变。 有动物研究显示，高血糖可导致动物肝脏组织氧化应激及肝脏自身炎症反应增加，短期体内高血糖环境可能与IL-6信号通路关系不大，但长期体内高血糖环境可进一步激活IL-6信号通路，加重肝脏氧化应激及炎症反应10。 也有研究认为，胰岛素抵抗引起肝脏脂肪样变，造成肝脏炎症持续发生。 故针对HCV感染伴血糖异常升高人群，应监测肝脏慢性炎症病变11。 APRI评分及FIB-4评分是评价肝硬化可靠指标12-14。 本研究的多重线性回归分析显示，HCV患者的甘油三酯水平与肝纤维化指标FIB- 4、APRI评分有关。 这可能是由于HCV衣壳核定位于脂滴表面，通过减少细胞内甘油三酯降解（脂解）诱导细胞和肝脏脂肪变性，导致肝脏炎症反应加剧及合成功能下降15。 另外，Harada等16研究发现，载脂蛋白B上的RS1042034基因位点与HCV感染密切相关，AA基因型可能通过改变LDL受体的亲和力和相互作用，促进血清LDL通过LDL受体进入肝细胞，对HCV感染产生影响。 MS可能影响HCV感染患者肝脏合成功能，并且对肝脏炎症的加重起着重要推动作用。 MS还可能加快HCV感染患者肝纤维化进程。 因而，对于伴有MS的HCV感染者，应重视其肝脏功能的改变，严密监测肝脏相关炎症指标、合成功能及肝脏纤维化指标等变化。 调节控制血糖、体质量及甘油三酯，可能有助减缓其肝脏病变进一步进展。 本研究不足之处在于病例随访时间及既往病史情况限制，血糖异常患者属于肝源性还是非肝源性，暂无法鉴别，本研究团队将在日后进一步细化病例纳入标准，得出更为可靠的结论。 参考文献1World Health Organization.Guidelines forthe careand treatmentof personsdiagnosed withchronic hepatitis Cvirus 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