原料申报资料8.9号资料.doc

8 1 目目 录录 1 1 项目概述项目概述 2 2 2 工艺路线工艺路线 2 3 3 工艺流程图工艺流程图 3 4 4 详细操作步骤详细操作步骤 4 5 5 制备工艺小试研究的过程和结果制备工艺小试研究的过程和结果 5 6 6 制备工艺中试研究的过程和结果制备工艺中试研究的过程和结果 11 7 7 制备工艺试生产验证的过程和结制备工艺试生产验证的过程和结果果 14 8 8 工艺过程中可能带入到终产品中的杂质 包括有机 无机杂质等 工艺过程中可能带入到终产品中的杂质 包括有机 无机杂质等 21 9 9 制备工艺的合理性分析制备工艺的合理性分析 21 10 10 三废处理三废处理 21 11 11 化学原料来源化学原料来源 22 8 2 右佐匹克隆原料药生产工艺的研究资料及文献资料右佐匹克隆原料药生产工艺的研究资料及文献资料 1 1 项目概述项目概述 右佐匹克隆是Sepracor公司研制的吡咯环酮类短效催眠药佐匹克隆的右旋异构体 2004年12月获 准在美国上市 主要用于治疗短暂性和慢性失眠症 其长期安全性和有效性已得到证实 2002年中国 医药研究开发中心有限公司对右佐匹克隆原料药进行了药品注册申请 受理号 原始编号 20022678G 批件号2004L00888 2008年我公司从中国医药研究开发中心有限公司引进了该产品 并在 未改变原料药制备工艺路线 未改变原辅料 未改变关键工艺参数和过程的前提下 对引进的制备工 艺进行了提高工业大生产适应性的小试工艺优化实验 然后又根据小试工艺优化的结果进行了中试工 艺验证和放大试生产验证 小试实验 中试验证和试生产验证结果证明 由优化工艺得到的产品其质 量是可控的 并具有很好的稳定性和重现性 根据国家食品药品监督管理局颁布的 药品注册管理办 法 附件二化学药品注册分类第3项 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 的规定 现申 报原料药生产 2 2 工艺路线工艺路线 我们申报生产的合成工艺路线如下 N N N O N N N O O Cl H2O N N N O N N N O O Cl HO2C O CO2H OC O C O HO2C O CO2H OC O C O N N N O N N N O O Cl 1 2 3 NaOH CH2Cl2 CH3CN 4 1 CH2Cl2 CH3CN 10 30 2 7 4 NaOH CH2Cl2 10 30 3 CH3CN 重结晶 4 干燥 8 3 3 3 工艺流程图工艺流程图 物料 工序 检验 入库 右佐匹克隆 外包装 内包装 乙腈 后处理 乙腈 右佐匹克隆中间体 溶解热滤 右佐匹克隆粗品溶液 粉碎 过筛 全检 佐匹克隆 成盐反应 二氯甲烷 D 二苯甲酰 酒石酸一水物 析晶 解离反应 二氯甲烷 氢氧化钠溶液 水 离心 干 燥 后处理 浓缩 水 水 8 4 注 虚线框内部分为 10 万级洁净区 详细操作步骤详细操作步骤 4 14 1 右佐匹克隆中间体的制备 成盐反应 右佐匹克隆中间体的制备 成盐反应 4 1 14 1 1 反应式反应式 FW 747 13 N N N O N N N O O Cl H2O N N N O N N N O O Cl HO2C O CO2H OC O C O HO2C O CO2H OC O C O CH2Cl2 CH3CN FW 388 81FW 376 31 佐匹克隆 D 二苯甲酰酒石酸一水物 DBTA 右佐匹克隆中间体 4 1 24 1 2 制备过程制备过程 将二氯甲烷 110 9 kg 投到反应罐中 启动搅拌 再依次加入佐匹克隆 4 4 kg 11 3 mol D 二苯甲酰酒石酸一水物 4 3 kg 11 3 mol 室温下搅拌反应1 小时以上 将反应液温度控 制在15 25 将乙腈 263 1 kg 缓慢加到反应液中 加完后在15 25 继续搅拌1小时以上 离心 得到右佐匹克隆中间体湿料 该中间体不需干燥 含干品约4 2 kg 收率约50 4 24 2 右佐匹克隆粗品的制备 解离反应 右佐匹克隆粗品的制备 解离反应 4 2 14 2 1 反应式反应式 N N N O N N N O O Cl HO2C O CO2H OC O C O FW 747 13 N N N O N N N O O Cl NaOH CH2Cl2 右佐匹克隆中间体 右佐匹克隆粗品 4 2 24 2 2 制备过程制备过程 将二氯甲烷 34 9 kg 投入到反应罐中 启动搅拌 再加入右佐匹克隆中间体湿料 含干品约 4 2 kg 和水 26 3 kg 将7 4 氢氧化钠溶液滴加到反应混合物中 直到pH 11 静置后 分液 用二氯甲烷萃取水层 合并有机层 用水洗涤 直至水洗层pH 7 8 然后再分液即得到右佐匹克隆粗 品溶液 将右佐匹克隆粗品溶液投入另一干燥反应罐 升温浓缩至干 然后直接进行精制 4 34 3 右佐匹克隆精制右佐匹克隆精制 4 3 14 3 1 反应式反应式 N N N O N N N O O Cl FW 388 81 N N N O N N N O O ClCH3CN 右佐匹克隆粗品 右佐匹克隆 4 3 24 3 2 制备过程制备过程 将乙腈 20 40 kg 加到上步浓缩粗品溶液的反应罐中 启动搅拌 加热回流1小时 热过滤 结 束后用预热至60 70 的乙腈 13 4 kg 洗涤热滤设备 滤液 洗液一并抽入结晶罐 加热结晶罐 常压蒸馏出约20 40 kg乙腈 剩余物在搅拌下自然降温析晶 有晶体析出后用水浴降至室温 离心 先用少量乙腈淋洗 再用水浸洗 甩干 75 85 干燥 得到右佐匹克隆约1 1 kg 8 5 4 4 制备工艺小试研究的过程和结果制备工艺小试研究的过程和结果 5 15 1 小试工艺研究的目的小试工艺研究的目的 在申请临床批件 批件号 2004L00888 申报资料中 申报的合成工艺路线如下 N N N O N N N O O Cl H2O N N N O N N N O O Cl HO2C O CO2H OC O C O HO2C O CO2H OC O C O N N N O N N N O O Cl 1 23 456 NaOH CH2Cl2 CH3CN 1 CH2Cl2 CH3CN 2 CH2Cl2 CH3CN 9 10 结晶 3 CH2Cl2 CH3CN 9 10 结晶 4 2N NaOH CH2Cl2 5 CH3CN 重结晶 6 真空干燥 该制备工艺具有反应条件温和 易于控制 设备普通 操作安全性好的特点 并且由该工艺制备 出了合格的临床试验产品 我公司受让该品种后 在实验室对该工艺进行重复验证 结果证明该工艺 是可行的 但是 我们也发现合成工艺中的许多工艺过程及工艺参数并不太适合大规模生产的要求 因此有必要在不影响产品质量的前提下对该工艺进行优化 也就是说 在不改变影响产品质量的合成 路线 重要工艺过程 主要原辅料或溶剂及重要工艺参数前提下 对不影响产品质量的工艺过程及工 艺参数进行优化和调整 以期简化操作 缩短工时 减少生产设备 降低设备要求 降低成本 增强 安全性 同时使产品质量得到更有效的控制 使工艺适应大生产制备的要求 5 25 2 小试工艺研究的内容小试工艺研究的内容 针对放大生产制备的要求 我们对申请临床批件申报资料中合成工艺的各个过程提出了具体的优 化内容 详见下表 根据具体的优化内容 我们设计了相应的小试优化实验 表5 1 小试工艺研究的内容 申报临床批件工艺过程优化内容优化目的 1 改变加料方式 由溶液加料变更为固 体直接加料 简化操作 减少 设备数量 2 取佐匹克隆溶于二氯甲烷中后 将其倒入含有 DBTA 与二氯甲烷的 反应瓶中 室温下搅拌 1 小时 将分析纯的二氯甲烷用工业品替代降低成本 3 常压过滤取消 简化操作 缩短 工时 4 改变析晶方式 由静置析晶变更为搅 拌下滴加乙腈溶剂析晶 简化操作 缩短 工时 5 往滤液中加入乙腈 室温下放置 22 小时 过滤 将分析纯的乙腈用工业品替代降低成本 6 盐 制 备 干燥取消干燥过程 简化操作 缩短 工时 7 结 晶 拆 分 取上步所得盐溶于二氯甲烷中 再加入乙腈混合均匀后 在 5 放 置过夜 过滤 然后再重复一次 纯化操作 取消两次结晶纯化过程 简化操作 缩短 工时 8 6 8 增加水洗步骤控制标准 使产品炽灼残渣 质量项目得到保 证 9 取上步所得固体 加入二氯甲烷 和水 搅拌下慢慢滴加 2N 氢氧化 钠溶液 至溶液的 pH 11 静放后 分液 水相用二氯甲烷萃取两次 合并有机相 再用水洗涤两次 将分析纯的二氯甲烷用工业品替代降低成本 10 无水硫酸钠干燥 8 h 以上取消干燥过程 简化操作 缩短 工时 11 碱 化 析 出 游 离 碱 过滤 减压浓缩至干 得粗品取消过滤过程 简化操作 缩短 工时 12 改变了析晶方式 由静置析晶变更为 搅拌下析晶 简化了操作 缩 短了工时 13 取粗品加到乙腈中 加热溶解 趁热过滤 滤液室温放置 20 h 以 上析晶 将分析纯的乙腈用工业品替代降低了成本 14 过滤 增加水洗操作 增强了下步操作 安全性 15 产 品 精 制 在 40 下避光真空干燥 48 小时提高干燥温度 改变干燥方式 简化操作 降低 设备要求 缩短 工时 另外 考虑到盐 中间体 的制备比较关键 我们单独设计了析晶温度考察试验 研究并评估析晶温 度对反应的影响 以便提高反应的稳定性 需要说明的是 部分过程的调整并没有单独设计实验进行 验证 而是全部调整后进行了统一的验证 5 35 3 小试工艺研究的结果小试工艺研究的结果 5 3 1 加料方式及析晶方式对盐 中间体 制备的影响研究 从小试研究结果 见表5 2 可看出 采用固体加料以及搅拌析晶方式对盐 中间体 的制备反应 没有不利的影响 产物质量相差不大 但收率更高 因此采用D 二苯甲酰酒石酸一水物 DBTA 固体直接加料方式以及搅拌下加乙腈析晶方式 表5 2 加料方式及析晶方式对盐 中间体 制备的影响研究结果 盐 中间体 的质量 批号 投料 日期 投料量 g 工艺参数 得量 g 收率 比旋度熔点 KH080190108 05 0410 5 DBTA 直接固体加料 搅拌下滴加乙腈析晶 其它同申请临床批件 工艺 10 753 0 100 7 148 1 148 2 KH0801902 08 05 0410 0 申请临床批件工艺 8 745 4 103 3 143 1 144 8 5 3 2 析晶温度对盐 中间体 制备反应的影响研究 从小试研究结果 见表 5 3 可看出 随着析晶温度提高 产物质量有所提高 但这种趋势不很明 显 但随着析晶温度提高 产物收率明显下降 综合考虑 将析晶温度工艺参数定为 15 25 表5 3 析晶温度对盐 中间体 制备反应的影响研究结果 产物质量 批号 投料 日期 投料量 g 工艺参数 得量 g 收率 比旋度熔点 KH0801902 08 05 0410 0 10 析晶 其它同 9 750 5 99 0 142 0 142 1 8 7 申请临床批件工艺 KH0801902 08 05 0410 0 23 析晶 其它同 申请临床批件工艺 8 745 4 103 3 143 1 144 8 KH0801902 08 05 0410 0 30 析晶 其它同 申请临床批件工艺 8 242 7 99 5 144 5 146 6 5 3 3 烘料温度对右佐匹克隆质量的影响研究 表5 4 烘料温度对右佐匹克隆质量的影响研究结果 产物质量 批号 投料 日期 工艺参数 比旋度熔点 纯度有关物质 KH08050508 05 09 40 真空干燥 14 h 134 1 201 2 201 799 870 13 KH08050608 05 09 KH080505 批样品 80 干燥 17 h 135 8 201 1 201 599 890 11 从小试研究结果 见表5 4 可看出 右佐匹克隆在80 下干燥17 h后未发现新的有关物质 纯度 未见降低 说明右佐匹克隆对热是比较稳定的 因此将物料的干燥温度调整为80 75 85 5 3 4 取消盐 中间体 的干燥过程及其后的两次纯化过程对最终反应产物的影响研究 将制得的中间体湿料直接解离 得到粗品 粗品以两种方式精制 得到成品 实验结果见表5 5 从研究结果可看出 终产物旋光项目一次合格 总收率达33 以上 取消干燥过程及其后的两次纯化过 程对产物质量影响不大 收率还有所提高 因此取消干燥过程及其后的两次纯化过程 表5 5取消盐的干燥过程及两次纯化过程对产物的影响研究结果 步骤批号投料日期 投料量 g 工艺说明 得量 g 收率 产物比旋度 中间体制备 KH080508 08 05 0950 0 搅拌析晶 取 消干燥过程 131 1 湿 88 4 粗品制备 KH080508 08 05 09 126 1 湿 中间体湿料直 接投料 24 0 48 0 103 5 KH080509 08 05 109 4 静置析晶 6 569 2 136 6 精制 KH080509 08 05 1010 7 搅拌析晶 7 569 6 135 4 5 3 5 精制工艺中析晶方式对产品质量的影响研究 从小试研究结果 见表5 5 还可看出 精制工艺中析晶方式对产物质量和收率影响不大 但静置 析晶需20 h以上 而搅拌析晶只需2 3 h 因此将析晶方式调整为搅拌析晶 5 3 6 取消碱化析出游离碱 粗品制备 步骤中干燥步骤对成品质量的影响研究 从研究结果 见表5 6 可看出 取消粗品制备过程取干燥步骤及后续的过滤操作仍能够得到合格 的产品 未见到对成品质量的不利影响 因此该操作可以取消 表5 6 取消碱化析出游离碱步骤中干燥步骤对成品质量的影响研究结果 批号投料日期投量 工艺参数收率产物质量 KH08051108 05 22 10 0 g 取消粗品制备过程无水 硫酸钠干燥步骤及后续 25 6 外观 类白色固体 比旋度 134 0 熔点 201 0 202 5 光 8 8 的过滤操作学纯度 100 有关物质未检出 炽 灼残渣 0 03 干燥失重 0 02 注 该批包含整个制备工艺过程 投量指佐匹克隆投料量 5 3 7 溶剂的工业品替代研究 从小试研究结果 见表5 7 可看出 使用工业级的二氯甲烷和乙腈仍能够得到合格的产品 工业 品替代未见到对成品质量及收率的不利影响 因此工业级溶剂可以使用 表5 7 小试工艺研究的结果 批号 投料 日期 投量 工艺参数 得量 g 收率产物质量 KH08051208 05 2322 7 g 用工业级规 格的二氯甲 烷和乙腈代 替分析纯的 6 227 3 外观 类白色结晶性粉末 无臭 比 旋度 133 6 熔点 202 0 202 5 光学纯度 99 94 有关物质 0 10 无大于 0 05 单杂 炽灼残 渣 0 02 含量 100 5 注 该批包含整个制备工艺过程 投量指消旋佐匹克隆投料量 5 45 4 小试确定的工艺过程和工艺参数与原工艺的对比小试确定的工艺过程和工艺参数与原工艺的对比 经过小试工艺研究 我们确定了能适应放大生产制备的工艺过程和工艺参数 这些工艺过程和工 艺参数与原工艺的工艺过程和工艺参数对比总结如下 表5 8 小试优化工艺与原工艺对比 编 号 中国医药研究开发中心工艺优化工艺改进点有益效果 操作操作 1 改变了加料 方式 简化操作 2 取佐匹克隆溶于二氯甲烷中后 将其倒入含有D 二苯甲酰 酒石酸一水物与二氯甲烷的反 应瓶中 室温下搅拌1小时至 反应物溶解 搅拌下 依次将加入佐匹 克隆 D 二苯甲酰酒石 酸一水物加入到二氯甲烷 中 室温下搅拌反应1 小 时以上 将分析纯的 二氯甲烷用 工业品替代 降低成本 3 常压过滤 取消简化操作 4 改变析晶方 式 简化操作 缩 短工时 5 往滤液中加入乙腈 室温下放 置22小时 过滤 搅拌下将乙腈缓慢加到反 应液中 加完后在20 15 25 搅拌1小时 以上 抽滤 细化了工艺 参数 保证质量 稳 定收率 6 盐 制 备 干燥 取消简化操作 7 结 晶 拆 分 取上步所得盐溶于二氯甲烷中 再加入乙腈混合均匀后 在 5 放置过夜 过滤 然后再 重复一次纯化操作 中间 体制 备 取消两次结 晶纯化过程 简化操作 缩 短工时 8 碱 化 析 出 游 取上步所得固体 加入二氯甲 烷和水 搅拌下慢慢滴加2N氢 氧化钠溶液 至溶液的pH 11 静放后 分液 水相用二氯甲 烷萃取两次 合并有机相 再 粗品 制备 搅拌下把中间体湿品加到 二氯甲烷和水中 再将 7 4 氢氧化钠溶液滴加到 反应混合物中 直到pH值 11 静置 分液 水相用 增加水洗步 骤控制标准 使产品炽灼残 渣质量项目得 到保证 8 9 9 用水洗涤两次 二氯甲烷萃取两次 合并 有机相 再用水洗涤 直 至水洗层pH 7 7 8 分 液 二氯甲烷的 工业品替代 降低成本 10 无水硫酸钠干燥8 h以上 取消简化操作 11 离 碱 过滤浓缩至干得粗品浓缩至干 得粗品取消过滤简化操作 12 取粗品加到乙腈中 加热溶解 趁热过滤 滤液室温放置20 h 以上析晶 取乙腈加到粗品中 加热 溶解 趁热过滤 滤液升 温回流至完全溶解 然后 在搅拌下自然降温析晶 有晶体析出后用水浴降至 室温 在室温搅拌2小时 改变了析晶 方式 简化操作 缩 短工时 13 乙腈用工业 品替代 降低成本 14 过滤 抽滤 少量乙腈淋洗 再 用纯化水浸洗 甩干 增加水洗操 作 增强下步操作 安全性 15 产 品 精 制 在40 下避光真空干燥48小时 精制 80 干燥15小时 提高干燥温 度 改变干 燥方式 简化操作 降 低要求 缩短 工时 5 5 制备工艺中试研究的过程和结果制备工艺中试研究的过程和结果 我们在小试的基础上 对右佐匹克隆的优化工艺进行了中试验证 6 16 1 中试验证的工艺说明中试验证的工艺说明 中试中使用的乙腈和二氯甲烷为分析纯试剂 在粗品制备中仍使用了硫酸钠干燥 除此之外 中 试验证均采用了小试优化后确定的工艺过程和工艺参数 6 26 2 中试验证的关键工艺参数中试验证的关键工艺参数 根据小试的研究结果 我们确定了中试验证的关键工艺参数 详见下表 表6 1 中试验证关键工艺参数列表 工艺过程工艺步骤关键工艺参数描述关键参数限度目标控制值控制原因 投料 二苯甲酰酒石酸一水物对 佐匹克隆的投料比 0 970 97 质量原因 反应反应时间1小时以上1小时质量原因 中间体 制备 析晶析晶温度 15 25 20 质量原因 经济原因 反应水相pH 1111 质量原因 粗品制备 后处理水相pH 7 87 质量原因 成品制备干燥干燥温度 75 85 80 质量原因 6 36 3 中试验证的设备中试验证的设备 20 L 三口玻璃反应瓶 2 个 10 L 三口玻璃反应瓶 1 个 10 L 电热套 1 个 20 L 电热 套 1 个 机械搅拌 2 套 1 L 恒压滴液漏斗 2 个 20 L 抽滤瓶及布氏漏斗 1 套 10 L 抽滤瓶及布氏漏斗 1 套 10 L 分液漏斗 5 L 锥形瓶 2 个 旋转蒸发仪 1 套 等 8 10 6 46 4 中试验证的结果中试验证的结果 6 4 16 4 1 中试验证的关键工艺参数结果中试验证的关键工艺参数结果 表6 2 中间体制备关键工艺参数结果 验证批工艺参数 No 关键工艺 参数描述 关键参数 限度 KH080501KH080502KH080503KH080504KH080505KH080506 1 投料比 0 970 970 970 970 970 970 97 2 反应时间1 h以上 1 3 h1 0 h1 4 h1 3 h1 0 h1 3 h 3 析晶温度 15 25 22 21 23 23 22 22 表6 3 粗品制备关键工艺参数结果 验证批工艺参数 No 关键工艺 参数描述 关键参 数限度 KH080501KH080502KH080503KH080504KH080505KH080506 1 水相pH 11111111111111 2 水相pH 7 8777777 表6 4 精制关键工艺参数结果 中试验证批工艺参数 No 关键工艺参数描述关键参数限度 KH080501KH080502KH080503 1 干燥温度 75 85 80 80 80 6 4 26 4 2 中间体制备中试验证结果中间体制备中试验证结果 表6 5 右佐匹克隆中间体制备中试验证结果表 投料量 g 检验结果 批号投料时间 佐匹克隆 D 二苯甲酰酒石酸一 水物 得量 g 湿量 旋光 KH08050108 5 12200 33194 3068895 7 KH08050208 5 13200 03193 9836595 3 KH08050308 5 15220 06213 12632117 2 KH08050408 5 16220 18213 4075896 5 KH08050508 5 20220 10213 1068496 1 KH08050608 5 21220 12213 0048092 4 注 该步产品不需干燥 产物重量 湿量 波动较大 而干燥失重又不易测准 因此该步反应未单独 计算收率 而是与下步反应合并计算 6 4 36 4 3 粗品制备中试验证结果粗品制备中试验证结果 表6 6 右佐匹克隆粗品制备中试验证结果表 中间体投料量 检验结果 批号投料时间 批号湿量 g 得量 g 收率 旋光 KH08050108 5 12KH080501683 5286 4743 16106 8 KH08050208 5 13KH080502360 4381 5540 77118 0 KH08050308 5 15KH080503627 4498 5044 76116 1 KH08050408 5 16KH080504753 0099 5045 19119 9 KH08050508 5 20KH080505680 50100 7445 77120 3 8 11 KH08050608 5 21KH080506474 00100 3045 57122 3 注 表中收率指中间体和粗品制备两步的总收率 6 4 46 4 4 精制中试验证结果精制中试验证结果 表6 7 右佐匹克隆精制中试验证得量 收率结果 批 号 KH080501KH080502KH080503 投料时间 08 5 1508 5 1908 5 22 粗品批号 KH080501KH080502KH080503KH080504KH080505KH080506 粗品 投料量合计量 g 162 47195 00197 00 得量 g 116 38127 12142 00 收率 71 6365 1972 08 总收率 29 0728 8832 26 表6 8 右佐匹克隆精制中试验证质量结果表 批 号 KH080501KH080502KH080503 检验项目标准 性状类白色 无臭符合规定符合规定符合规定 熔点 201 205201 5 202 5202 5 203 0201 5 202 5 比旋度 132 138137 0133 6135 3 1 高锰酸钾鉴别应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应 2 碘化汞钾鉴别应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应 3 紫外光鉴别304nm最大吸收符合规定符合规定符合规定 鉴 别 4 红外光鉴别与对照品一致一致一致一致 有关物质 1 0 0 01 0 04 0 光学纯度 左佐匹克隆 1 0 未检出未检出未检出 干燥失重 0 5 0 025 0 023 0 020 炽灼残渣 0 1 0 019 0 030 0 040 重金属 10 ppm 10 ppm 10 ppm 10 ppm 质 检 含量 98 5 98 75 99 70 100 47 6 56 5 制备工艺中试验证的结论制备工艺中试验证的结论 从以上中试工艺验证结果可看出 得到的三批成品质量均合格 各批实际工艺参数和确定的关键 工艺参数一致 并且各步工艺收率水平和总收率水平是稳定的 表明我们采用的制备工艺可行 且工 艺稳定 可控 可以进行车间规模的放大试验 6 6 制备工艺试生产验证的过程和结果制备工艺试生产验证的过程和结果 7 17 1 试生产验证的工艺试生产验证的工艺 我们在总结小试实验和中试验证的基础上 对右佐匹克隆进行了车间规模的工业化制备 以进一 步验证其工艺的稳定性 为工业化大生产提供技术参数 在右佐匹克隆的试生产验证中 我们直接使用工业级的二氯甲烷和乙腈溶剂 并取消了粗品制备 时的硫酸钠干燥步骤 小试已证明可行 另外 考虑到精制步骤热过滤操作的方便性 我们增加了 溶解用乙腈的量 每批多加40 kg 热过滤结束后再将多加的乙腈蒸出 其它工艺过程和工艺参数与 8 12 中试验证相同 7 27 2 试生产验证的设备试生产验证的设备 表7 1 右佐匹克隆试生产主要设备一览表 工艺步骤工艺操作设备名称设备说明备注 反应反应罐GL 100 L 反应罐GL 500 L 析晶 高位罐SS 100 L 离心离心机 SS 右佐匹克隆中 间体制备 母液处理反应罐GL 300 L 带接受罐 右佐匹克隆粗 品制备 反应后处理反应罐GL 100 L 分液视盅 浓缩溶解精制罐GL 100 L 反应罐GL 100 L 热滤 过滤槽 SS 结晶罐SS 500 L 后处理 离心机SS 洁净区内 干燥干燥箱SS 洁净区内 粉碎机SS 洁净区内 右佐匹克隆制 备 粉碎过筛 振荡筛SS 洁净区内 备注 备注 GLGL 搪玻璃搪玻璃 SSSS 不锈钢不锈钢 7 37 3 开发批试生产验证开发批试生产验证 在正式验证之前 为进一步确定工艺参数和设备操作 为后面进行的正式验证提供可靠的数据基 础 我们先进行了两个批号的开发批工艺验证 7 3 17 3 1 开发批试生产验证的关键工艺参数开发批试生产验证的关键工艺参数 开发批工艺验证关键工艺参数与中试工艺验证的关键工艺参数相同 7 3 27 3 2 开发批试生产验证的批号开发批试生产验证的批号 表7 2 开发试生产验证批号 产品批次批号验证规模 生产日期 10806014 4 kg2008 6 10 中间体 20806024 4 kg2008 6 14 1080601 约 4 2 kg 2008 6 10 右佐匹克隆粗品 2080602 约 4 2 kg 2008 6 14 1080601 约 2 0 kg 2008 6 11 右佐匹克隆成品 2080602 约 2 0 kg 2008 6 15 7 3 37 3 3 开发批试生产验证的结果开发批试生产验证的结果 7 3 3 17 3 3 1 开发批试生产验证的关键工艺参数结果开发批试生产验证的关键工艺参数结果 表7 3 关键工艺参数结果 验证批工艺参数 No 过程步骤关键工艺参数描述关键参数限度 080601080602 8 13 1 投料 二苯甲酰酒石酸一水 物对佐匹克隆的投料 比 0 970 970 97 2 反应反应时间1小时以上62 分钟63 分钟 3 中间 体制 备 析晶析晶温度 15 25 24 20 1 水相pH 111111 2 粗品 制备 后处 理水相pH 7 877 1 精制干燥干燥温度 75 85 80 80 7 3 3 27 3 3 2 开发批试生产验证的产量和收率结果开发批试生产验证的产量和收率结果 表7 4 开发验证批产量和收率结果 产品批号得量 kg 湿 产量 kg 干 收率 0806018 44 2 49 7 中间体 0806028 44 2 49 7 080601 0 9020 5 成品 080602 1 3831 4 注 1 表中产量 kg 干 得量 kg 湿 50 由于湿料的干燥失重不易测准 因此以 50 为经 验参数进行折算 2 试生产时粗品不易称量 无法和中试一样准确计算出前两步合并收率 因此在中间体制备步估 算一个收率 在精制步计算一个总收率 以此评价工艺收率水平 7 3 3 37 3 3 3 开发批试生产验证的产品质量结果开发批试生产验证的产品质量结果 表7 5 开发验证批中间体和粗品内控质量结果表 质量结果 产品名称化验项目 080601080602 中间体比旋度 97 6 93 5 粗品比旋度 113 3 120 6 表7 6 开发验证批成品质量结果表 检验结果 化验项目质量标准 080601080602 性状 类白色至淡黄色结晶性 粉末 无臭 符合规定符合规定 熔点201 0 205 0 202 0 203 0201 5 202 5 比旋度 132 0 138 0 137 5 137 2 1 高锰酸钾鉴别应呈正反应呈正反应呈正反应 2 碘化汞钾鉴别应呈正反应呈正反应呈正反应 3 紫外光鉴别304nm最大吸收符合规定符合规定 鉴 别 4 红外光鉴别与对照品一致一致一致 有关物质 1 0 未检出 0 06 光学纯度左旋佐匹克隆 1 0 未检出未检出 干燥失重 0 5 0 02 0 32 炽灼残渣 0 1 0 05 0 05 重金属 10 ppm 10 ppm 10 ppm 二氯甲烷 0 06 未检出未检出 乙腈 0 041 0 029 0 021 8 14 含量 98 5 99 84 99 4 7 3 47 3 4 开发批试生产验证的结论开发批试生产验证的结论 从以上开发验证批结果可看出 得到的两批开发验证批右佐匹克隆产品质量均合格 两批开发验 证批在关键工艺步骤中的关键工艺参数也都能满足工艺要求 能初步证明在使用规定的原辅料及设备 的条件下 能生产出符合预定质量标准要求的产品 因此正式验证的工艺参数和设备操作不需作调整 但是 080601 批总收率只有 20 5 明显偏低 可能是因为操作人员对新产品工艺还未熟练掌握 加上物料在罐壁粘附较多引起的 7 47 4 正式验证正式验证 7 4 17 4 1 正式验证的可接受标准正式验证的可接受标准 根据中试验证和开发批试生产验证的结果 我们拟定的正式试生产验证可接受标准如下 7 4 1 1 控制的关键工艺参数应和关键工艺参数要求相一致 正式验证的关键工艺参数与中试工艺验证的关键工艺参数相同 未作调整 详见表6 1 中试验证 关键工艺参数列表 7 4 1 2 验证批的产量和收率应符合下表要求要求且具有一致性和重现性 表7 7 验证批产量和收率可接受标准 产品收率范围得量范围 kg 湿 产量范围 kg 干 中间体 47 57 7 94 9 643 97 4 82 成品 22 32 0 97 1 41 注 1 表中产量 kg 干 得量 kg 湿 50 50 为湿料干燥失重的经验参数 7 4 1 3 产品的质量应符合预定质量标准 内控标准 根据中试和开发批验证的结果 我们拟定了以下可接受的内控质量标准 表7 8 验证批中间体和粗品内控质量标准 产品名称检验项目内控质量标准 中间体比旋度 85 0 107 8 粗品比旋度 90 0 138 0 7 4 27 4 2 试生产验证的批号试生产验证的批号 表7 9 试生产验证批号 产品批次批号验证规模 生产日期 10806034 4 kg2008 6 16 20806044 4 kg2008 6 18 中间体 30806054 4 kg2008 6 21 1080603 约 4 2 kg 2008 6 17 2080604 约 4 2 kg 2008 6 18 右佐匹克隆粗品 3080605 约 4 2 kg 2008 6 22 1080603 约 2 0 kg 2008 6 17 2080604 约 2 0 kg 2008 6 18 右佐匹克隆成品 3080605 约 2 0 kg 2008 6 22 注 表中中间体验证规模指佐匹克隆投料量规模 右佐匹克隆粗品验证规模指中间体投料量 折干 规模 右佐匹克隆成品验证规模指右佐匹克隆粗品投料量 估算量 规模 7 4 37 4 3 试生产验证的结果试生产验证的结果 7 4 3 17 4 3 1 试生产验证的关键工艺参数结果试生产验证的关键工艺参数结果 8 15 表7 10 中间体制备关键工艺参数列表 验证批工艺参数 No 步骤关键工艺参数描述关键参数限度 080603080604080605 1 投料 二苯甲酰酒石酸一水物 对佐匹克隆的投料比 0 970 970 970 97 2 反应反应时间1小时以上65 分钟60 分钟70 分钟 3 析晶析晶温度 15 25 23 22 20 表7 11 粗品制备关键工艺参数列表 验证批工艺参数 No 步骤关键工艺参数描述关键参数限度 080603080604080605 1 反应水相pH 11111111 2 后处理水相pH 7 8777 表7 12 精制关键工艺参数列表 验证批工艺参数 No 步骤关键工艺参数描述关键参数限度 080603080604080605 1 干燥干燥温度 75 85 80 80 80 7 4 3 27 4 3 2 试生产验证的收率结果试生产验证的收率结果 表7 13 验证批产量和收率表 产品批号预定收率 得量 kg 湿 产量 kg 干 收率 08060347 57 9 54 8 55 6 08060447 57 9 54 8 55 6 中间体 08060547 57 9 04 553 2 08060322 32 1 022 7 08060422 32 1 125 0 成品 08060522 32 1 125 0 注 1 表中产量 kg 干 得量 kg 湿 50 50 为湿料干燥失重的经验参数 7 4 3 37 4 3 3 试生产验证的质量结果试生产验证的质量结果 表7 14 验证批中间体和粗品内控质量结果表质量结果表 质量结果 产品名称化验项目内控质量标准 080603080604080605 中间体比旋度 85 0 107 8 90 3 85 6 94 2 粗品比旋度 90 0 138 0 124 8 91 0 121 0 表7 15 成品质量结果表 检验结果 化验项目质量标准 080603080604080605 性状 类白色至淡黄色结晶 性粉末 无臭 符合规定符合规定符合规定 8 16 熔点201 0 205 0 202 5 204 0203 0 204 0202 0 203 0 比旋度 132 0 138 0 136 3 136 1 136 4 1 高锰酸钾鉴别应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应 2 碘化汞钾鉴别应呈正反应呈正反应呈正反应呈正反应 3 紫外光鉴别304nm最大吸收符合规定符合规定符合规定 鉴 别 4 红外光鉴别与对照品一致一致一致一致 有关物质 1 0 0 082 0 064 0 058 光学纯度左旋佐匹克隆 1 0 未检出未检出未检出 干燥失重 0 5 0 014 0 03 0 05 炽灼残渣 0 1 0 01 0 013 0 05 重金属 10 ppm 10 ppm 10 ppm 10 ppm 二氯甲烷 0 06 未检出未检出未检出 乙腈 0 041 0 030 0 030 0 028 含量 98 5 100 2 99 8 100 2 7 4 47 4 4 试生产验证的结论试生产验证的结论 从以上试生产验证结果可看出 各批中间体制备 粗品制备以及精制过程实际的关键工艺参数均 符合工艺要求 各步收率及总收率均在工艺要求范围内且比较稳定 试生产验证批的中间体 粗品和 成品均符合各自的质量标准 因此可以得出以下结论 右佐匹克隆试生产工艺所确定的各个化学单元反应 工艺条件以及操作适合该产品的常规生产 使用工业级的二氯甲烷和乙腈原料 在右佐匹克隆试生产工艺要求的条件下 能生产出符合预 定质量标准要求的产品 且具有良好的重现性和可靠性 7 7 工艺过程中可能带入到终产品中的杂质 包括有机 无机杂质等 工艺过程中可能带入到终产品中的杂质 包括有机 无机杂质等 根据工艺中使用的原辅料和工艺过程情况 可能带入到终产品中的杂质有 左旋佐匹克隆 二苯 甲酸酒石酸钠盐 氢氧化钠 二氯甲烷 乙腈和水 其中 左旋佐匹克隆杂质可通过比旋度 光学纯 度质量项目得到控制和体现 二苯甲酸酒石酸钠盐杂质可通过化学纯度 炽灼残渣质量项目得到控制 和体现 氢氧化钠杂质可通过炽灼残渣质量项目得到控制和体现 二氯甲烷和乙腈杂质可通过各自的 溶剂残留质量项目得到控制和体现 水杂质可通过干燥失重质量项目得到控制和体现 8 8 制备工艺的合理性分析制备工艺的合理性分析 本工艺所用原辅料种类少 且均为常见工业原料和试剂 易于购买 本工艺涉及的单元操作 只 有搅拌 回流 常压蒸馏 减压蒸馏 萃取 过滤 干燥等常见操作 对设备的要求不高 并且操作 简便 条件温和 90 适合工业化大生产 本工艺三废排放低 不产生废气 废渣较少 有机废 液绝大部分可回收再利用 仅有少量碱性废水经处理后排放 对环境污染较小 本工艺各步反应收率 较高 且质量易于控制 综上所述 本工艺适合工业化大生产的要求 9 9 三废处理三废处理 本工艺生产过程中有废水 废渣产生 处理后可达到环保要求 进行达标排放 工艺步骤三废说明回收情况三废处理情况 右佐匹克隆中 间体制备 离心母液 含二氯甲烷 乙 腈 左佐匹克隆二苯甲酰酒 石酸盐 二氯甲烷 乙腈回收 套用 左佐匹克隆二 苯甲酰酒石酸盐回收 待用 少量有机废液经过回收左 佐匹克隆二苯甲酰酒石酸 盐后焚烧处理 右佐匹克隆粗 品制备 洗涤液 含水 氢氧化钠 二苯甲酰酒石酸钠 二氯甲烷回收套用 碱性废液中和稀释达标排 放 8 17 右佐匹克隆制 备 离心母液 含乙腈 右佐匹 克隆 水洗液 含水 微量乙腈 乙腈可回收套用于中 间体制备步骤 母液经浓缩后回收粗品 少量焚烧处理 淋洗液经 三废站处理后达标排放 11 11 化学原料来源化学原料来源 原料名称规格生产厂家 佐匹克隆工业品浙江华方药业有限责任公司 二苯甲酰酒石酸一水物工业品连云港手性化学有限公司 氢氧化钠 AR 二氯甲烷工业品 乙腈工业品 确 9 确证化学结构的试验资料及文献资料 1 11 1 结构和其他特性的描述结构和其他特性的描述 所有的化学结构确证方面的实验均是由华东理工大学分析测试中心进行的 结构确证方面的信息包 括元素分析 红外图谱 紫外图谱 核磁共振图谱和质谱 实验过程中使用的化学标准品是从 EDQM 购买的 其结构确证所选用的标准品和样品信息如下表 表 1 项目来源物质名称批号 样品XXXX 有限公司 XXXXXXXX20030536 标准品 EDQM XXXXXXXX 标准品 n 1 b A A 元素分析元素分析 元素分析所使用的仪器型号是 Vario EL III 是由德国 Elementar 公司制造的 元素分析的结 果显示 XXXXXXXX 是由碳 C 氢 H 氧 O 氮 N 四种元素组成 每种元素的组成见下表 表 2 样品的元素分析结果样品的元素分析结果 测量值测量值 元素元素第一 次 第二次平均理论值理论值 原子量原子量 C65 4665 4665 4665 4312 0107 H6 696 686 6856 711 00794 N8 498 488 4858 4814 0067 O19 5419 5019 5219 3815 999 表 3 标准品的元素分析结果标准品的元素分析结果 测量值测量值 元素元素第一 次 第二次平均理论值理论值 原子量原子量 C65 2465 4365 3465 4312 0107 H6 716 736 726 711 00794 N8 458 498 478 4814 0067 O19 5119 4519 4819 3815 999 以上结果均在可接受的标准范围内 通过以上结果 可以得出的结论是所提供的样品的分子式 8 18 可能是 C9H11NO2 原始的分析结果见附件 7 B B 红外图谱及其解析红外图谱及其解析 红外图谱分析所使用的傅里叶变换红外光谱仪 仪器型号为 Magna IR 550 是由美国尼高力公司制 造的 红外图谱样品和标准品的分析数据如下表 吸收峰吸收峰 cm cm 1 1 样品样品 标准品标准品 振动类型振动类型基团基团吸收峰强度吸收峰强度 3422 93425 8 as NH NH2m 3342 43344 2 s NH NH2m 3070 5 3045 5 3070 2 3045 3 CHw 2957 8 2899 3 2953 6 2896 3 C H CH2 CH3w 1683 61682 7 C OC Os 1597 01597 0 ArCOORArCOORs 1635 11634 6 NH NH2s 1573 4 1513 7 1474 2 1573 5 1513 8 1473 1 C Cm s 1367 81365 7 CH3 CH3m 1280 31282 4 C O CC O Cm 846 1846 3 C CHm 对于以上红外谱图结果解析如下 3422 9 cm 1 对应于氨基的 N H 不对称伸缩振动 3342 4 cm 1 对应于氨基的 N H 对称伸缩振动 并且 1635 1 cm 1是氨基的 N H 弯曲振动 因此证明分子中存在氨基 3070 5 cm 1 和 3045 5 cm 1 是苯基的 C H 伸缩振动 1573 4 cm 1 1513 7 cm 1 和 1474 2 cm 1 是苯基的 C C 伸缩振动 并且在指纹区的吸收 846 1 cm 1 是苯的对位取代衍生物的典型吸收峰 因此证实在分子中有苯基的存在 2957 8 cm 1 和 2899 3 cm 1 是甲基和亚甲基的 C H 伸缩振动 并且 1367 8 cm 1 是甲基的 C H 弯曲振动 因此证明分子中存在甲基和亚甲基 1683 6 cm 1 是 C O 的伸缩振动 1597 0 cm 1 是典型的芳香酯吸收峰 并且 1280 3 cm 1 是酯 的 C O 伸缩振动 因此证明分子中存在酯的基团 红外图谱显示样品的分子结构中含有甲基 亚甲基 苯基 酯和氨基基团 样品的红外图谱与标 准品的红外图谱一致 红外图谱的原始谱图见附件 8 标准品 和附件 9 样品 C C 紫外图谱及其解析紫外图谱及其解析 紫外吸收图谱分析所使用的紫外线吸收光谱仪 仪器型号为 CaryCary 500500 是由美国 VARIAN 公司制造的 色谱条件为 测试溶液 乙醇溶液 测试波长范围 200nm 400nm 8 19 紫外图谱样品和标准品的分析数据如下表 样品名称样品名称 nm nm AbsAbs 221 0000 40394 样品 293 5000 96780 221 0000 90986 标准品