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成体干细胞的研究进展 【摘要】成体干细胞可塑性从发现到质疑在学术界有很大的争论,以及成体干细胞技术应用具有广阔前景并不断取得进步,使成体干细胞研究成为干细胞研究的热点.本文对成体干细胞的概念，简要概述，优点分析，分化来源，可塑性，临床应用等作一概括介绍。【关键词】成体干细胞可塑性细胞 治疗 分化潜能 应用成体干细胞是成体组织中具有自我更新和分化能力的干细胞。近年来，成体干细胞因其可塑性而成为研究的热点，并使人们认识到，它可作为除胚胎干细胞外的另一种种子细胞来源。因其取材相对容易，来源丰富，可实现个体化治疗、避免免疫排斥反应及无伦理问题而具有广阔的应用前景。1. 成体干细胞的概念成体干细胞是指存在于一种已经分化组织中的未分化细胞，这种细胞能够自我更新并且能够特化形成组成该类型组织的细胞。成体干细胞存在于机体的各种组织器官中。成年个体组织中的成体干细胞在正常情况下大多处于休眠状态，在病理状态或在外因诱导下可以表现出不同程度的再生和更新能力。 1.1成体干细胞的简要概述成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。过去认为成体干细胞主要包括上皮干细胞和造血干细胞。最近研究表明，以往认为不能再生的神经组织仍然包含神经干细胞，说明成体干细胞普遍存在，问题是如何寻找和分离各种组织特异性干细胞。成体干细胞经常位于特定的微环境中。微环境中的间质细胞能够产生一系列生长因子或配体，与干细胞相互作用，控制干细胞的更新和分化。 1.2成体干细胞的优点分析获取相对容易，源于患者自身的成体干细胞，在应用时不存在组织相容性的问题，避免了移植排斥反应和使用免疫抑制剂。理论上，成体干细胞致瘤风险很低，而且所受伦理学争议较少。成体干细胞还具有多向分化潜能。1.3成体干细胞的分化来源研究人员已经在多种组织和器官内发现有成体干细胞的存在。关于成体干细胞，有一点是非常重要的：在组织内只含有极少量的干细胞。研究人员认为，干细胞存在于组织的特定区域内，从而在数年内都维持静止休眠状态，也就是保持不分裂的状态，直到组织受到损伤或发生疾病时被激活，才开始分裂。已经报道的含有干细胞的成体组织包括：脑、骨髓、外周血液、血管、骨骼肌、皮肤和肝脏。 1.4成体干细胞的研究历史成体干细胞的研究始于20世纪60年代人们对造血干细胞的研究。造血干细胞是目前研究得最为清楚、应用最为成熟的成体干细胞，它移植治疗血液系统及其他系统恶性肿瘤、自身免疫病和遗传性疾病等均取得令人瞩目的进展，极大促进了这些疾病的治疗，同时也为其他类型成体干细胞的研究和应用奠定了坚实的基础。成体干细胞的应用研究是再生医学的一个重要组成部分，是很多疾病可供选择的治疗手段，同时又是一个多学科交叉的领域，需要分子和细胞生物学家、胚胎学家、病理学家、临床医生、生物工程师和伦理学家等的共同参与。随着对成体干细胞可塑性研究的不断深入和临床应用研究的不断扩展，成体干细胞最终走向临床应用的希望越来越大。2. 成体干细胞的可塑性随着成体干细胞研究的深入，研究者观察到成体干细胞可以突破其“发育限制性”，跨系，甚至跨胚层分化为其他类型组织细胞。例如，骨髓来源的干细胞在特定环境中可向肝脏、胰腺、肌肉及神经细胞分化；肌肉、神经干细胞也可向造血细胞分化。人们称这种现象为“干细胞的可塑性”。造血系统发育分化一直被认为是有严格的层次等级，多能的具有自我更新能力的HSC在最顶端，定向祖细胞居于中间位置，而各个终末分化的细胞位于最底层；但是这个关于干细胞分化的经典模型受到严峻的挑战，这种分级分化模型已不再正确。成体干细胞的这种特性为其在多种难治性、终末期疾病的治疗中应用带来希望。关于成体干细胞可塑性仍然存在争议，其中成体干细胞异质性假说和细胞融合假说分别对干细胞的可塑性提出了质疑，并有相关的实验证据支持这种质疑。然而，关于成体干细胞的跨系，甚至跨胚层分化的能力，通过诱导成体干细胞得到各种我们所需要的细胞，用于各种疾病的治疗，这为成体干细胞治疗研究进一步加温，掀起了又一轮的热潮。3. 成体干细胞的比较研究与胚胎干细胞相比，成体干细胞具有许多优势：胚胎干细胞具有全能性和可以建系传代等优点，因此理论上应用前景广阔。但实际上由于每个个体的主要组织相容性复合体（MHC）不同，同种异体胚胎干细胞及其分化组织细胞用于临床会引起免疫排斥，因此基于胚胎干细胞的治疗方案要求对患者进行长期免疫抑制剂治疗或将患者的造血系统和外来细胞形成嵌合体。研究发现，利用目前的克隆技术取患者体细胞核的细胞克隆培育出来的新组织一样会存在缺陷，这项技术还有待完善、成熟。体细胞克隆所需的卵细胞难以获得，成体干细胞则可从患者自身获得，而不存在组织相容性的问题，治疗时可避免长期应用免疫抑制剂对患者的伤害。此外，少量的骨髓切除治疗有助于形成部分造血嵌合，可使异体成体干细胞的治疗成为可能。 虽然胚胎干细胞能分化成各种细胞类型，但这种分化是“非定位性”的。目前尚不能控制胚胎干细胞在特定的部位分化成相应的细胞，当前的做法容易导致畸胎瘤。在应用胚胎干细胞治疗前，必须先进行初步的细胞诱导分化，以防止畸胎瘤的发生。应用胚胎干细胞时，也必须确认胚胎干细胞供者没有诸如（肌）营养失调症之类的遗传性疾病。相对而言，成体干细胞不存在上述问题，例如骨髓移植实验并不引发畸胎瘤。成体干细胞也具有类胚胎干细胞的高度分化能力。成体干细胞移植是治疗血液系统疾病、先天性遗传疾病以及多发性和转移性恶性肿瘤疾病的最有效方法。4. 成体干细胞的临床应用4.1心肌疾病很多心脏疾病都可以通过各种治疗手段得到有效的治疗，但过量功能心肌细胞的丧失导致的心功能不全，仍然是影响疾病预后的主要问题。同种异体心脏移植非常昂贵，而且供体来源少，移植后的心脏非常脆弱，不可能作为晚期心力衰竭的常规治疗方法。成体干细胞治疗的研究通过在受损伤的心脏中产生新的有功能的心肌细胞来修复受损伤的心肌，治疗心力衰竭。干细胞治疗产生的心肌细胞必须以正确的方向整合，避免导致心肌纤维排列紊乱。总之，通过干细胞治疗心脏疾病面临的挑战远远大于骨髓移植和输血治疗，离真正的临床应用尚有待时日，需要开展全面、系统的研究。4.2神经退行性疾病成体干细胞及其子代细胞移植或动员脑组织内的干细胞被认为是将来治疗神经退行性疾病的有效方法。考虑到人脑结构和功能的复杂性，通过替代疾病中丢失的细胞来恢复损伤的功能听起来是不现实的，然而动物模型研究已证实神经元替代修复损坏的神经通路是可行的，临床试验研究也证实在人脑中细胞替代治疗同样能达到症状缓解。成体干细胞用于治疗帕金森氏病、中风、肌萎缩性侧索硬化症,甚至精神分裂症等神经系统疾病均进行了大量的基础和试验研究。帕金森氏病可能是研究最充分和效果最为肯定的。成体干细胞治疗神经退行性疾病的研究仍处在起始阶段，必须谨慎前行，避免对患者开展无科学依据的临床试验。为进一步开展研究，使之最终走向临床应用，需要尽快建立能够很好地模拟人类神经退行性疾病的动物模型。4.3骨骼疾病临床实践中经常会遇到大范围的骨缺损，如在创伤、炎症和肿瘤外科手术治疗以后等。重建大范围的骨缺损仍是临床治疗面临的一个难题，目前尚没有有效的治疗手段，骨髓来源干细胞及其他来源干细胞都可以分化得到成骨细胞，通过将细胞与支架材料结合后移植于受损部位，用于修复骨骼缺损的实验研究首先在小动物体内实现，随后在大动物体内亦得到证实，证明了成体干细胞应用于修复骨缺损的可行性，随后的临床试验研究证明，此方法是治疗骨骼疾病的一种有效方法。4.4肝脏疾病早在60多年前研究者就认为在成体肝脏中存在着肝干细胞，但直到现在仍然存在争议，很大一部分原因是因为没有肝干细胞的特异性基因得到确认，以及在部分严重肝损伤后的肝再生不需要激活肝细胞，成熟的原本处于静止期的肝细胞通过分裂也能部分发挥肝再生的作用。成体干细胞治疗肝脏疾病的另一个可能途径是利用造血干细胞的跨系、跨胚层分化能力诱导得到肝细胞。啮鼠动物的HSCs 在肝损伤模型中植入肝脏后能够分化为有功能的肝细胞，并参与肝组织修复，在动物体内开展的研究结果是令人振奋的，但是临床应用需要更确实的证据，证明人的HSCs在进行肝脏移植后具有和啮鼠动物同样的特性。5.成体干细胞的应用前景及面临的问题成体干细胞介于胚胎干细胞和成熟的组织细胞之间。因它具有的许多优点，有望率先进入临床应用。在细胞治疗、药物筛选、器官移植方面显示了美好的应用前景，并可能引发医学的革命性变化。干细胞的研究虽然取得了许多进展，但要解决的问题仍很多，离临床应用还有相当一段距离。当前成体干细胞的研究还处于起步阶段。首先，成体干细胞增殖分化的理论及体内外诱导分化、信号调节的机制有待进一步深化和发展，弄清这些将有助于解开生物的发育之迷。第二，干细胞通过可塑性分化