酒精中毒性脑病研究进展.docx

酒精中毒性脑病研究进展【摘要】 本文从病因学及发病机制方面综述了酒精中毒对大脑的损害研究进展，探讨了酒精中毒性脑病的临床表现、影像学特征及分类，并介绍了其治疗及预防等进展。 【关键词】 酒精中毒性脑病;病因学;发病机制【Abstract】 This article reviewed the progress of alcohol poisoning on cerebral damage from the etiology and pathogenesis, to explore the clinical manifestations, imaging features and classification of the alcoholic encephalopathy, and introduced the progress of its treatment and prevention.【Key words】 alcoholic encephalopathy; etiology; pathogenesis西方国家不少研究结果证明，少量饮酒并不是脑卒中的危险因素。有研究认为每天饮酒12杯(1杯的酒精含量为1114g)、每周饮酒4次以上可能是脑卒中的保护因素1。但过量饮酒或长期饮酒增加出血性卒中的危险早已得到公认。因此，饮酒与脑卒中的关系各国研究结论尚不一致。我国酒中毒问题在20世纪80年代以前的研究一直处于低水平，80年代以后有了大规模的流行病学资料。王乐辉等2报道1991年8月1日至9月30日在北京市16个区县进行了建国以来第一次大样本的精神障碍流行病学调查。调查结果显示，北京市城乡酒依赖的总患病率为14.3;不同的民族患病率以蒙、朝、回为最高;小学及文盲教育程度患病率最高，分别为20.35及15.43，酒依赖随年龄增长呈明显上升趋势。郝伟等3(1998)在全国6个地区对23513名受试者进行的饮酒相关问题的调查显示，64%的男性和30%的女性有关饮酒行为，而急性酒精中毒的半年患病率亦为2.64%。酒依赖的危险因素依次为：大量饮酒、男性、年龄较大、体力劳动、受教育年限少和吸烟者。苏中华等4(2003)调查我国5地区中24992人的研究情况，调查显示饮酒率随年龄增加而增加，至4050岁达高峰，而后下降;89.0%的女性饮酒者和43.6%的男性饮酒每周饮酒1次或以下，22.2%的男性饮酒者和2.5%的女性饮酒者每天皆饮，每次饮酒量男性高于女性;样本人均年饮酒量4.5L纯酒精，男性是女性的13.4倍。从上述的研究发现我国饮酒是一种普通的社会行为。1 病因学研究酒精是一种亲神经的麻醉剂，一次大量饮酒可出现急性神经精神症状。长期饮用可产生酒精依赖，慢性酒精中毒所致各系统损害，特别是中枢神经系统，可产生痴呆，常因合并感染而死亡率高。病因研究涉及遗传学、生物化学、酶学、神经内分泌学及心理、社会文化等因素5，6。1.1 遗传研究 遗传因素在酒中毒中起一定作用，酒中毒发生率在一级亲属中比一般人群高7倍5,7。酒精对大脑损害的敏感性也受遗传因素的影响5,8。CT和神经心理测验研究表明，有些酒中毒病人有明显的大脑萎缩和脑功能异常;而另有一些酒中毒者，尽管饮酒时间和量相近，却无明显的大脑萎缩和脑功能异常。临床表现异常也不显著5。酒精对大脑不同部位损害的敏感性也取决于遗传因素5,9，有学者认为酒精神经毒性和硫胺缺乏对脑不同部位损害有程度上差异，它与遗传易感性有关5,10。一般来说，酒精神经毒性既损害了大脑皮层又损害基底节;而硫胺缺乏却对基底节、间脑、脑干上端和乳头体等部位损害较重1012,而且乳头体明显萎缩还是硫胺缺乏的特殊标志。对酒精神经毒性具有高度易感性的人倾向出现大脑萎缩和认知功能障碍;而对硫胺缺乏具有高度易感性的个体，则易于发展成短暂的Wernicke-Korsakoff综合征。还有少数个体对酒精神经毒性和硫胺缺乏具有双重易感性，酒精对这一人群的危害性就更大1。酒精神经毒性和硫胺缺乏结合作用使基底节损伤更重。同时硫胺缺乏也会损害大脑皮层，导致大脑结构异常。补充硫胺治疗，亦无明显效果，因而他们容易发展成慢性顽固性Korsakoff综合征。1.2 生物化学与代谢研究 饮酒后，几乎全部乙醇均在肝内代谢。乙醇脱氢酶将乙醇转变为乙醛，乙醛脱氢酶又使之转变为乙酸，最终氧化为水和二氧化碳。饮酒后酒精很快通过血脑屏障。血中酒精浓度达550mmol/L时，称为酒精中毒浓度。血中酒精浓度达110mmol/L时能致命。酒精激活某些外援酶，产生毒性物质并蓄积。其产生的乙醛能与各种蛋白质结合成乙醛-蛋白质，乙醛和乙醛-蛋白质都有毒性，均导致大脑细胞死亡。研究表明5，9，12，酒精改变神经元突触膜的流动性，改变钠通道，抑制钠内流，影响钙摄取，降低脑中钙含量和突触对钙的摄取，抑制神经突触的功能，导致脑皮层功能障碍。饮酒致硫胺(VitB1)缺乏，硫胺缺乏主要损害基底节，导致乳头体明显萎缩。硫胺缺乏使转铜酶、丙酮酸脱氢酶等酶活性下降，使类脂和蛋白质合成减少，发生三羧酸循环障碍，导致脑细胞酸中毒。酒精中毒患者基底节损伤，可致乙酰胆碱含量明显减少，进一步发展为痴呆5,9。酒精抑制海马中N-甲基-D-天门冬氨酸受体，导致“记忆缺失”，即醒来后有几小时遗忘。1.3 神经内分泌学研究 酒中毒性脑萎缩可能与HPA轴功能减退有关。可能是由于酒精神经毒性损害了下丘脑和垂体所致。神经放射学和神经内分泌学结合研究表明，戒酒1个月患者，第三脑室宽度和脑室脑比率 (VBR)与基础可的松水平呈负相关5。1.4 心理因素 调查表明3，6，14，饮酒者往往为了解除焦虑。但是，长期主动饮酒导致日益严重的抑郁，不能正常睡眠及社会孤独。很多酒中毒患者有情感性精神病家族史。1.5 社会文化因素 酒滥用与文化背景的关系非常复杂3,6。不同国家、民族嗜酒比例不同。酒中毒与家庭、社会阶层、职业、婚姻状况等有关系，一般单身、离婚、丧偶者易酒依赖和酒中毒。2 发病机制进展酒精可直接损害大脑皮质和皮质下区，使脑细胞变性、坏死，造成神经细胞胞体萎缩和血流量下降，引起痴呆。陈淑霞(2002)报道1，在慢性酒精中毒死亡者尸检中发现，大脑重量减轻，大脑皮质萎缩，大脑周围空间增大，脑室扩大及脑白质容量减少，镜下发现大脑皮质神经细胞萎缩、缺失，神经细胞轴突和树突减少;另外 ，在慢性酒精中毒患者的脑白质中水分含量增多，类脂减少，并有神经胶质增生、水肿、脱髓鞘等病理改变。有调查显示3,7，摄入酒精60g/d和大量饮酒者发生出血性卒中的危险性增加，特别是发生蛛网膜下腔出血的危险性为不饮酒者的23倍，但与缺血性卒中没有必然联系。来自Framingham7的研究资料提示脑梗死的发病率随饮酒量增加而增加。有人报道7白人群体中有一种“J”字型相关曲线，即适量饮酒可预防卒中，较大量饮酒则增加卒中的危险度。对于那些不饮酒者即使少量饮酒也可能使卒中的危险度增加。然而，日本人和黑人群体中这种相关曲线并不明显。流行病学研究中最引人注目的报道认为近期酒精中毒引起缺血性卒中和蛛网膜下腔出血的相对危险度高达15，但其可信度值得怀疑。饮酒致缺血性卒中机制可能有下列几条途径：(1)诱发心律不齐或心脏内壁异常运动而引起脑栓塞;(2)诱发高血压;(3)增强血小板聚集作用;(4)激活凝血系统;(5)刺激脑血管平滑肌收缩或使脑代谢发生改变是脑血流量减少。近年来，人们做了大量的研究发现酒依赖患者的发病机制与内源性阿片系统及群体遗传学、分子遗传学之间的关系的确存在着重要的联系3,7。2.1 酒精与阿片类物质 酒精与阿片类物质有相似作用，如引起欣快、出现耐受性及依赖性，两者中毒时亦有诸多相似表现。研究提示1，6，阿片类物质依赖者的酒量随阿片的服用量增加而下降，而阿片戒断后酒量回升。2.1.1 饮酒与阿片类受体的相互影响，可能通过三种机制增强阿片类受体的活动：(1)酒精的代谢产物乙醛与儿茶酚胺结合，生成阿片类受体激动剂四氢异喹啉碱(TIQ)。TIQ能直接兴奋阿片受体，故摄入酒精能产生吗啡样效应。(2)酒精兴奋内源阿片类物质的释放，如-内腓肽或脑啡肽，这样酒精间接兴奋阿片类受体。(3)酒精提高阿片类受体对内源性阿片类物质的敏感性，通过改变阿片类受体与阿片肽的亲和力而影响阿片受体的活性。研究提示15，中、高剂量的阿片类物质会降低动物耗酒量，中断长期服用高剂量的阿片物质后，酒量会反弹到比基础酒量更高的水平;相反，低剂量阿片类物质可短暂地增加饮酒量。少量的酒精又会轻度兴奋阿片类受体的活动，进一步使饮酒加剧。内源性阿片系统可使脑内奖赏敏感区(伏隔核)的多巴胺释放增加，此区多巴胺活动增强是心理强化的生理基础6，15。因此，酒精可能是通过内源性阿片系统激活伏隔核DA活动，来增加愉悦体验、强化饮酒行为。2.1.2 嗜酒的遗传素质与内源性阿片系统 嗜酒的遗传倾向无疑是由多基因决定的，多个基因调节着神经系统生物学因素。研究表明6，嗜酒的遗传素质可能与个体内源性阿片系统对酒精的敏感性增加有关。2.2 群体遗传学2.2.1 家系调查 嗜酒者有明显的家族聚集性，嗜酒者的后代酒精中毒的发病率高。酒依赖家庭成员中，酒依赖的患病率高于一般人群，其一级亲属患酒依赖的危险性较对照组高47倍。近来临床研究人员3对6251例酒依赖和4083例非酒依赖患者的家系进行回顾性总结发现，父或母为酒依赖者的子女，其酒依赖的发生率分别为27%和4.9%;30.8%的酒依赖患者，至少有一位双亲同是酒依赖者。2.2.2 双生子研究 较早的研究提示单卵双生子(MZ)与双卵双生子(DZ)的同病一致率可相差10倍;另一些研究考虑到饮酒的继发症状与“成瘾”症状在内，发现MZ和DZ的同病一致率并无明显差异。来自美国弗吉尼亚州1033对女性双生子的研究显示，酒依赖的同病一致率MZ为26%47%，DZ为12%32%，总计遗传度为50%61%，提示遗传因素在女性酒依赖的患病中也起有重要作用。2.2.3 分子遗传学研究 (1)乙醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶(ALDH)基因多态性：ADH和ALDH是参与体内醇代谢的主要酶，与酒依赖的发生有密切关系，乙醇代谢过程在不同个体和不同种族间都存在遗传差异。编码ADH和ALDH的基因分别位于第12号和第9号染色体上1，3，8。ADH基因和ALDH的基因有若干种亚型。ADH基因型包括ADH1、ADH2、ADH3、ADH4和ADH5五种，ALDH基因型有ALDH1和ALDH2两种。其中ADH2、ADH3和ALDH2具有基因多态性。Ting Kaili(1992)1发现酒精中毒者ALDH2 2等位基因频率比非酒精中毒者低5倍，酒精中毒组酶活性高的ADH2 2和ADH3 1等位基因的酶活力也比非酒精中毒组低。(2)单胺氧化酶(MAO)基因：MAO是分解体内去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺等单胺类物质的重要酶，对体内乙醇代谢产生一定影响。研究发现1,4,9，酒滥用者体内MAO水平较低，人体内MAO存在两种形成，MAO-A和MAO-B。但是，在酒依赖高发家系中的酒依赖男性与非酒依赖男性之间MAO-A等位基因频率却无明显区别，只有当限定了ADH和ALDH基因型的条件后才可见到差异具有显著性，提示MAO-A对酒依赖的产生可能有一定作用，但不是酒依赖发病与否的主要影响因素。(3)多巴胺(DA)受体基因：DA在探索行为和食欲(包括寻酒行为)的神经调节中起着重要作用。编码DA受体D2(DRD2)基因位于第11号染色体长臂11q22-23，它可以有A1和A2两个等位基因。Hietala等(1997)1,3应用限制性片段长度多态性，对芬兰70例男性酒中毒患者的DRD2基因进行研究，发现A1等位基因频率明显高于同种族的正常对照组。DA转运体(DAT)能够阻止突触末端的神经传递，其基因的改变可引起一些成瘾行为的发生。(4)5-HT系统基因：5-HT2A受体的功能及表达水平的不同是由5-HT2A受体基因多态性所决定的，5-HT2A受体基因有5种多态性。Makamura等(1999)研究1,3一组日本的酒依赖患者的5-HT2A受体基因A1438G基因多态性，发现具有ALDH2 2等位基因的酒依赖者的G等位基因频率显著高于正常对照组。5-HT转运体(5-HTT)多分布于中枢神经系统的突触前膜，它对突触间隙5-HT的重吸收过程起着重要作用。编码5-HTT的基因位于第17号染色体长臂17q11-12，共有3种多态性。其中启动子区域的SLC6A4多态性有两个等位基因：S和L。3 临床表现常见于5060岁，男性多见，病程可持续数年，预后不良，部分慢性酒精中毒者，即使无严重的中毒史也可产生痴呆1,3。常出现的症状如下：(1)认知障碍：近事记忆减退，有逆行性遗忘，常有定向力尤其是时间定向力障碍，赘述但言语不清，随着病程延长，逐渐出现明显的智能障碍。(2)精神症状：有幻视、幻听等丰富多彩的幻觉症状，错构症、虚构症、妄想加嫉妒妄想等，可有恐惧、兴奋、悲泣等情绪变化，失去自制力，行为怪异。(3)神经症状：周围神经病，共济失调，手、舌及全身震颤。(4)其他症状：面部毛细血管扩张、皮肤营养障碍、慢性胃炎、肝硬化等。4 分类根据影像学表现1720，分为五类。4.1 胼胝体变性 分急性和慢性。急性者表现为突发的意识障碍、精神症状、癫痫发作、构音障碍，甚至发展为植物状态。慢性主要表现为进行性痴呆、情感淡漠、精神运动迟缓、构音障碍、吞咽困难、部分或完全性大脑半球间失联合综合征(一侧半球不能对投射到另一侧半球的视觉或躯体感觉刺激做出反应)。主要为胼胝体脱髓鞘和坏死，可以累及其他部位的脑白质。4.2 Wernicke脑病，也称Wernicke-Korsakoff综合征 由酒精中毒性痴呆及Korsakoff遗忘状态组合而成。临表多为急性起病，典型的三联症为眼肌麻痹、共济失调和精神障碍，并非所有病例都出现，影像学为确诊的主要依据之一。4.3 广泛皮层性脑萎缩 与年龄不符的广泛的皮层萎缩，皮质变薄，脑沟、脑回增宽，部分伴有白质脱髓鞘，或与其他类型脑损害并存。4.4 小脑变性 半数以上的患者可以