抗血小板药物的抵抗现象机制、诊断和对策韩雅玲.ppt

抗血小板药物的抵抗现象 沈阳军区总医院心内科韩雅玲2009 5 25沈阳 机制 诊断和对策 一 什么是抗血小板药物抵抗 阿司匹林抵抗 aspirinresistance ar 氯吡格雷抵抗 clopidogrelresistance cr 定义 服用常规剂量的抗血小板药物后 其作用靶点的生物学活性没有受到显著抑制临床 接受抗血小板药物治疗过程中发生血栓事件实验室 血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制 临床最受重视的抗血小板药物抵抗 非动脉粥样硬化栓子性血栓非特异性治疗失败患者依从性差抗血小板药物剂量不足 临床血栓事件 抗血小板药物不敏感 临床血栓事件的发生原因 二 抗血小板药物抵抗的临床意义 ar病人临床心血管事件发生率增高 casterellap sci2005 阿司匹林敏感 阿司匹林抵抗 抗血小板药物抵抗的临床意义 gumpa etal jamcollcardiol2003 41 961 965 ar病人临床心血管事件发生率增高 51 7 37 9 10 3 3 4 65 5 1 6 0 38 5 23 24 6 0 10 20 30 40 50 60 70 anyelevation 1 3x 3 5x 5x 2ng ml aspirin resistant aspirin sensitive p 0 006 p 0 012 ck mb增高倍数 tni chenetal jacc2004 43 1122 6 ar与非急诊pci后心肌坏死 cr与临床事件 circulation2004 109 3171 60例ami行pci病人 随访6个月结果 mace 三 抗血小板药物抵抗的可能机制 依从性差 剂量不足 药物相互作用 血小板更新过快 旁路途径活化 基因多态性 临床危险因素 1 临床危险因素与抗血小板药物抵抗 老年糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病 抗血小板药物抵抗 炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能 通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗 2 药物相互作用与抗血小板药物抵抗 布洛芬与阿司匹林的相互作用 nejm2001 345 1809 17lancet2003 361 573 4 asa与cox 1不可逆结合 阻断aa生成txa2 布洛芬与cox 1可逆结合 减弱asa的作用 asa 布洛芬 存活率下降 asa 氯吡格雷 cyp3a4 活性代谢产物 阿托伐他汀辛伐他汀西力伐他汀 cyp3a4 代谢 竞争性抑制 普伐他汀和氟伐他汀不经cyp3a4途径代谢 他汀与氯吡格雷相互作用的机理 cyp3a4 细胞色素p4503a4 3 药物相互作用与抗血小板药物抵抗 实验室 阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性 circulation2003 107 32 他汀与抗血小板药物抵抗 阿托伐他汀组 50例 阿托伐他汀20mg d氯吡格雷300mg 75mg d 普伐他汀组 50例 普伐他汀20mg d氯吡格雷300mg 75mg d 无他汀组 50例 未服他汀氯吡格雷300mg 75mg d 血小板功能测定cd62ppac 1adp诱导的血小板最大聚集率 mpar 随机化 acs患者150例前瞻随机对照研究 基线值 3天后 cd62p pac 1 mpar allp 0 05 不同他汀对pci术后氯吡格雷抗血小板功能的影响 韩雅玲 等 中华心血管病杂志 2007 35 788 circulation2003 108 921 临床 他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效 他汀与抗血小板药物抵抗 cox 1 gpiib iiia 信号传导通路 txa2 阿司匹林 aa cox 2 p2y12 p2y1 cyp3a4 氯吡格雷 代谢产物 4 抗血小板药物抵抗的基因多态性研究 已经研究的基因 其他重要候选基因vwfpia 5 血小板活化的其他途径 经cox 2途径活化内皮细胞合成cox 2增多炎症条件下单核c 巨噬c合成cox 2增多血小板对胶原敏感性增加经红细胞途径活化促红细胞生成素增多去甲肾上腺素水平增高 四 抗血小板药物抵抗的诊断 常用诊断方法 血小板活化功能指标 cd62p pac 1 流式细胞法 血小板聚集功能指标 adp诱导的血小板聚集aa 胶原 去甲肾上腺素 诱导的血小板聚集信号传导通路血管舒张剂刺激磷酸蛋白 vasp 活性代谢产物测定 尿11 脱氢txb2 可溶性cd40l 血小板功能检测方法的比较 常用抗血小板药物抵抗的诊断标准 ar诊断标准 pfa 100 verifynow asu 550uaa诱导的血小板聚集率 30 cr诊断标准 adp诱导的血小板聚集率 50 目前尚无统一的诊断标准 抗血小板药物抵抗的发生率 由于诊断方法不同 文献报道抗血小板药物抵抗发生率差异较大ar的发生率约5 60 cr的发生率约5 35 ar和cr患者约一半为双药物抵抗 五 抗血小板药物抵抗的临床干预 arcr 去除外因 替代治疗 加大剂量 负荷量 维持量 三联治疗 加用西洛他唑等 其他抗血小板药 西洛他唑等 抗凝治疗 lmwh等 强化治疗 停用拮抗药物 布洛芬等 戒烟 消炎 控制血糖等 强化抗血小板治疗 增加氯吡格雷负荷量 p 0 003 p ns p ns p 0 027 p 0 019 n 309 n 316 韩雅玲 等 中国介入心脏病学杂志2005 48 1 9 12 沈阳军区总医院的经验 armyda 2随机试验 p 0 041 p 0 56 n 129n 126 pci术前氯吡格雷负荷量300mgvs600mg circulation2005 111 2099 2106 稳定心绞痛或非st段抬高acs 根据vasp指数调整氯吡格雷负荷量可减少cr cr人数与氯吡格雷负荷量 600mg 给药次数 不达标病人每间隔24h增加1次负荷量 最多给负荷量4次 30d无mace生存曲线 对照组 n 84 vasp监测组 n 78 90 100 jamcollcardiol2008 51 1404 11 强化抗血小板治疗 增加氯吡格雷维持量 isar choice 2研究 氯吡格雷600mg pci day0 氯吡格雷75mg d 氯吡格雷150mg d n 29 day30 n 31 成功 随机化 2h 血小板功能测定 光学比浊法 verifynow kastratia tct2006 150mg d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强 adp诱导的血小板聚集率 p2y12作用单位 verifynow kastratia tct2006 2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究 optimus研究 75mg组 n 20 150mg组 n 20 75mg30d 75mg30d 150mg30d 75mg30d circulation 2007 115 708 716 高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验 acs r 氯吡格雷75mg d 成功植入des 氯吡格雷150mg d 氯吡格雷75mg d 氯吡格雷75mg d 30d 1year 主要终点 全因死亡 非致死mi及血运重建次要终点 出血事件 clinicaltrials govidentifier nct00404053 n 307 n 301 amjcardiol2007 100 39l 87 0 79 8 两组无mace生存率k m曲线 amjcardiol2007 100 39l 强化抗血小板治疗 三联抗血小板治疗方案 asan医学中心的经验 asa 氯吡格雷 asa 氯吡格雷 西洛他唑 p 0 05 leesw etal jacc2005 46 1833 7 三联抗血小板治疗的疗效与安全性 沈阳军区总医院单中心资料回顾 2001 10 2005 4 成功pci病例三联组 asa 氯吡格雷 西洛他唑 共1103例两联组 asa 氯吡格雷 共2032例 病人基线资料 p 0 05 韩雅玲等 中华医学杂志 2006 86 1093 96 amjcardiol2006 98 8 202m 三联抗血小板治疗的疗效与安全性 p 0 05 主要结果 30d 三联抗血小板治疗的随机对照研究 2004 12 2006 2 沈阳军区总院成功植入支架病例三联组 asa 氯吡格雷 西洛他唑 共604例两联组 asa 氯吡格雷 共608例西洛他唑100mgb i d6个月 氯吡格雷3 12个月acs占88 7 糖尿病占21 7 植入des占52 2 主要终点 1年主要不良心脑血管事件 macce 次要终点 出血事件 因严重副作用停药率 amjcardiol2007 100 34l 1年缺血事件 心性死亡 mi 卒中 累计风险k m曲线 amjcardiol2007 100 34l 1年macce累计风险k m曲线 amjcardiol2007 100 34l 三联抗血小板治疗对血小板功能的影响 cd62ppac 1血小板聚集率 ipa 5 madp20 madp 韩雅玲等 中华内科杂志2006 45 635 638 amjcardiol2006 98 8 201m cd62p pac 1 ipa 5 ipa 20 全部患者 acs亚组 三联抗血小板治疗对血小板功能的影响 p 0 05 韩雅玲等 中华内科杂志2006 45 635 638amjcardiol2006 98 8 201m 第3代adp受体拮抗剂 prasugrel cs747 ly640315 需经cyp3a4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍 acc2005 替代抗血小板治疗 其他新型抗血小板药物 ipa 20 madp pras clop pras clop 敏感 clop 敏感 pras clop 不敏感 clop 不敏感 prasugrel抗血小板作用强于氯吡格雷 brandtjt acc2005 目前缺乏统一诊断标准需提供相关大规模随机临床研究证据需明确强化抗血小板治疗的出血风险需明确强化抗血小板治疗的效价比需研发新型抗血小板药物需探讨个体化抗血小板治疗策略 抗血小板药物抵抗临床干预需解决的问题 thankyou 待情绪稍微冷静后 阿元才略带平稳的语气地说 没错 他是个小有名气的铸剑师 也是个酒鬼 她说着解开头上的围巾 一条暗红色骇人的疤痕从脖颈根部一直延伸到锁骨中心 同阿元白皙的肌肤形成对比 但她很快又把围巾重新围上 说 那天晚上我和他发生了争执 酒气熏熏的他不知用什么东西把我打昏 后来 虽然我被一个医生救活了 但是我的心却死了 那个男人不仅给我留下了这条疤痕 还带走了我的女儿 阿元的语气冰冷 与之前温和的样子截然相反 带走 白术不解 我醒来后 别人告诉我 我的丈夫和女儿都失踪了 所以我猜测 可能是被他带走了 也可能是被他杀掉了 也有可能是你的女儿自己逃跑了 白术接下去说 阿元抱住自己的臂膀 低下头说无限悲哀地说 不管是哪一点 总之 生不见人 死不见尸 从那天之后 阿元继续说 我努力忘记过去 忘记那天晚上发生的事情 我在冰冷的孤独中生活了七年 一直在寻找着女儿 就算那希望如同蛛丝一样细弱 我也一直在寻找下去 如果不是那个医生救活了我 就算我死了也不会安息的 阿元叹气 道 关于过去 我已经几乎快忘光了 若不是你来问我 大概我再也不会记起了 很抱歉 白术真心诚意地向阿元致歉 阿元摇摇头 道 不 也许也是好事 因为那个医生的名字也差点被我忘了 名字 嗯 那个恩人的名字 阿元稍稍露出微笑 道 我没有见过他 醒来之后 一直照顾我的邻居说 那个大夫的名字叫 厚朴 什么 惊诧同难以言表的微喜混合着一道向白术袭来 他顿时觉得逝去的时间在他的面前