陆劲松-乳腺癌靶向治疗临床成败与实践应用.ppt

乳腺癌治疗热点靶向治疗的临床成败与实践应用 陆劲松复旦大学附属肿瘤医院 contents 分子靶点及靶向药物综览目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的 喜与悲 egfrvegfparp抑制剂mtoregfr her 2tki赫赛汀 her2阳性乳腺癌患者寄托的希望 分子靶点 靶向药物 细胞生长 增殖 生存 转移 血管生成 everolimusphaseiii egfr her2 4e bp1 elf 4e 蛋白合成 vegfr sunitinibphaseii bevacizumabphaseiii vegf her2阳性乳腺癌的靶向药物 contents 分子靶点及靶向药物综览目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的 喜与悲 egfrvegfparp抑制剂mtoregfr her 2tki赫赛汀 her2阳性乳腺癌患者寄托的希望 pertuzumab是第二个用于her2依赖肿瘤治疗的抗体 和曲妥珠单抗在her2上作用位点不同 并有协同作用 曲妥珠单抗不断抑制her2的活动由免疫系统摧毁该细胞 帕尼单抗抑制her2形成二聚体对抑制多种her信号途径由免疫系统摧毁该细胞 thp n 107 多西它赛 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 hp n 107 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 tp n 96 多西它赛 帕妥珠单抗 手术 研究剂量 q3wx4 th n 107 多西它赛 曲妥珠单抗 可手术或局部晚期 炎性 her2阳性bc患者未化疗 原发肿瘤 2cm n 417 bc 乳腺癌 fec 5 氟尿嘧啶 表柔比星和环磷酰胺 局部晚期 t2 3 n2 3 m0或t4a c 任意n m0 可手术 t2 3 n0 1 m0 炎性 t4d 任意n m0h 曲妥珠单抗 p 帕妥珠单抗 t 多西它赛 pertuzumab用于her2阳性乳腺癌的新辅助治疗neosphere研究 giannil etal lancetoncol 2012jan 13 1 25 32 itt 意向治疗 h 曲妥珠单抗 p 帕妥珠单抗 pcr 病理完全缓解 t 多西他赛 giannil etal lancetoncol 2012jan 13 1 25 32 patientsachievingpcr 95 ci p 0 0141 0 10 20 30 40 50 60 hp 组c 16 8 thp 组b 45 8 th 组a 29 0 tp 组d 24 0 乳腺癌pcr p 0 003 p 0 0198 neosphere研究 pcr率 itt人群 pertuzumab用于初治的her2阳性mbccleopatra研究 her2阳性mbc患者 中心部位确认 n 808 安慰剂 trastuzumab n 406 根据患者地理区域和治疗前状态随机分组 是否接受过新辅助 辅助治疗 研究剂量q3w pertuzumab 安慰剂 840mg负荷剂量 420mg维持 trastuzumab 8mg kg负荷剂量 6mg kg维持 docetaxel 75mg m2 假如耐受逐渐增加至100mg m2 1 1 n 402 docetaxel 6cyclesrecommended pd pertuzumab trastuzumab docetaxel 推荐 6个疗程 pd 不能耐受毒性或pd允许6个疗程由研究者决定 期随机双盲安慰剂对照注册试验 baselgaj etal 2011sabca abstrs5 5 cleopatra研究 达到主要研究终点pfsn 433pfs事件 d docetaxel pfs 无进展生存 pla 安慰剂 ptz pertuzumab t trastuzumab natrisk ptz t d pla t d 时间 月 ptz t d 中位18 5个月 pla t d 中位12 4个月 hr 0 6295 ci0 51 0 75p 0 0001 6 1个月 pfs baselgaj etal 2011sabca abstrs5 5 非常可喜的结果 cleopatra研究 os中期分析中位随访 19 3个月 n 165os事件 d docetaxel os 总生存l pla 安慰剂 ptz pertuzumab t trastuzumab 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 natrisk placebo t d 时间 月 ptz t d 69事件 pla t d 96事件 hr 0 64 95 ci0 47 0 88p 0 0053 os中期分析未达到前面设定的o brien fleming边界值 hr 0 603 p 0 0012 os baselgaj etal 2011sabca abstrs5 5 bevacizumab bevacizumab是针对血管内皮生长因子 vegf a亚型的重组人源化单克隆抗体 通过抑制肿瘤血管的生成间接杀伤肿瘤细胞 bevacizumab联合化疗一线治疗mbc的meta分析 荟萃分析三个随机临床试验共计2 447例患者的os o shaughnessyj etal jclinoncol28 7s 2010 suppl abstr1005 o shaughnessyj etal asco2010 abstract1005 荟萃分析显示 贝伐珠单抗在mbc治疗中的地位 但os提高尚无统计学差异 在基线评估可测量疾病的患者 化疗 bevacizumabn 1105 仅化疗n 788 o shaughnessyj etal jclinoncol28 7s 2010 suppl abstr1005 荟萃分析显示 bevacizumab联合化疗对tnbc治疗较化疗单药有效 但在os方面仍未显示出优势 贝伐单抗加化疗一线治疗转移性乳腺癌的三项随机试验的tnbc的meta分析 621例患者 jo shaughnessyetal sabcs2010 p6 12 03 2010年12月16日 美国食品和药品监督管理局 fda 发布公告 建议在bevacizumab用药指征中去除转移性乳腺癌 原因为该药在治疗该病种时未能显示出安全有效性 bevacizumab 蒽环联合紫杉类化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌gbg44研究 b gerber etal 2011asco abstr1006 结果 贝伐珠单抗能显著提高三阴性乳腺癌的pcr率 sunitinib联合多西他赛或卡培他滨用于治疗mbc cap2 000mg m2podays1 14q3w sunitinib37 5mgpocddn 221 cap2 500mg m2podays1 14q3wn 221 78 previousrxforabcprioranthracyclineandtaxane27 tnbc docetaxel75mg m2ivday1q3w sunitinib37 5mgpodays2 15q3wn 296 docetaxel100mg m2ivq3wn 297 nopriorchemotherapyforabc17 nochemotherapy28 12monthdfi20 tnbc sun1064 sun1099 berghj etal jclinoncol28 7s 2010 suppl abstrlba1010 crownj etal jclinoncol28 7s 2010 suppl abstrlba1011 随机入组 随机入组 su doc或su cap方案未能达到延长pfs和os的研究终点 且不良反应却相对增加 疗效 安全性在试验组3 4级不良反应事件更多发生常见的不良反应是嗜中性白血球减少症 血小板减少 症 乏力 疲劳 腹泻 手足综合征 恶心和呕吐 berghj etal jclinoncol28 7s 2010 suppl abstrlba1010 crownj etal jclinoncol28 7s 2010 suppl abstrlba1011 sorafenib联合卡培他滨治疗mbc 可显著改善pfs 但毒副作用大 baselga etal ecco esmo2009 sorafenib联合化疗用于局部进展或mbc的治疗 c hudis etal 2011asco abstr1009 pfs获益 但不良反应增加 基于4000多位患者的大型荟萃分析显示 pazopanib sunitinib和sorafenib等vegfrtki使用与增高的治疗相关病死率相关 schutzfa etal jclinoncol 2012feb6 pmid 22312105 iniparib parp抑制剂 2011年1月 新英格兰医学杂志 上发表的一项开放 期临床研究结果显示 对于晚期三阴性乳腺癌患者 吉西他滨 卡铂化疗联合iniparib较单用化疗可提高临床获益和os 且未增加化疗毒性 因此众人期盼 期临床试验结果 期待parp抑制剂的出现能为三阴性乳腺癌的治疗带来突破 iniparib治疗转移性三阴性乳腺癌的 期随机临床研究 j o shaughnessy etal 2011asco abstr1007 两组os及pfs均未达到预期的疗效 gc组和gci组中位os分别为11 1个月和11 8个月 hr 0 876 p 0 284 中位pfs分别为5 1个月和4 1个月 hr 0 794 p 0 027 j o shaughnessy etal 2011asco abstr1007 mtor抑制剂的困惑 mtor 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 是蛋白激酶家族中的新的一员 这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶3相关激酶 pikk mtor抑制剂可以将肿瘤细胞阻滞于g1期 前dna合成期 从而使肿瘤细胞的生长受抑制甚至凋亡 mtor是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中被发现的 1989年雷帕霉素作为抗移植的排斥反应的新药进入临床 现已上市 在上世纪90年代中期 由于雷帕霉素对t淋巴细胞增殖的抑制又引导人们将其用于抗肿瘤细胞治疗 并发现其同样具有较好的抗肿瘤活性 此药作为抗癌药已由美国惠氏公司开发即将进入临床 讫今为止对其结构的改造只限于改进其理化性质却没有任何一种结构修饰可以使其体外抗癌活性得到提高 究其原因 脆弱的大环内酯结构造成的不稳定性固然是一个方面 但它独特而复杂的作用机制一一同时与fkbp蛋白和mtor结合方能发挥mtor抑制作用 以及对其抑制的机理仍未完全弄清使得研究者在对雷帕霉素进行结构改造时往往顾此失彼 由此限制了获得更高活性的衍生物的可能 依维莫司 rad001 在her2阳性乳腺癌iii期临床研究 紫杉醇 曲妥珠单抗 rad001 一线长春瑞滨 曲妥珠单抗 rad001 二线 egfr和her2 neu双靶点抑制 lapatinib拉帕替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶 erbb1和erbb2抑制剂 曲妥珠单抗12周 拉帕替尼34周 拉帕替尼 曲妥珠单抗52周 曲妥珠单抗和拉帕替尼单药 序贯及联合用于her2阳性bc辅助治疗的iii期临床试验 altto研究 设计1 不联合紫衫类设计2 联合紫杉类 12周 曲妥珠单抗52周 手术 完成 4周期的 新 辅助性以ac为基础的化疗 her2 阳性ebcn 8000 设计1不进行登记 紫杉醇或多西他赛 卡铂 拉帕替尼52周 洗脱期6周 随机分组 目前lapatinib单药组已转向了赫赛汀一年治疗组 意味着认可lapatinib组治疗的失败 其原因为这组病人的腹泻 皮疹退组的比例较高 http www clinicaltrials gov lapatinib用于her2阳性早期乳腺癌的治疗teach研究 lapatinib1500mgpoqd n 1571 her2阳性ebc 完成手术和化疗包括中到高淋巴结阴性或阳性的高风险ebc或炎性ebc n 3147 安慰剂poqd n 1576 52周 随机 未达到主要研究终点dfshr 0 83 p 0 053lapatinib治疗组未能改善os hr 0 99 p 0 966 lapatinib组有20 中断治疗3 4级不良反应事件率为22 包括腹泻 皮疹 恶心 疲劳 gossp 2012sabcs oralpresentations 47 主要研究终点 无病生存次要研究终点 os 复发间期以及cns复发 qol her2阳性mbc一线治疗头对头比较complete研究 赫赛汀 vs 拉帕替尼 紫杉醇80mg m2 qw或多西他赛75mg m2 q3w 紫杉类 为基础化疗 拉帕替尼1250mg 日 拉帕替尼1500mg每日1次 赫赛汀 6mg kg每3周1次 紫杉类 为基础化疗 赫赛汀 每周或三周方案 her2 mbcn 652 主要研究终点 pfs次要研究终点 os等 karena gelmon etal 2012asco abstrlba671 2012年asco中期分析complete研究结果显示 联合紫杉类一线治疗her2阳性mbc 赫赛汀 优于拉帕替尼 与赫赛汀 相比 拉帕替尼治疗与更多不良事件相关由于毒性 接受拉帕替尼的患者有17 8 中断试验治疗 接受赫赛汀 的患者有10 6 中断治疗腹泻 皮疹和厌食在拉帕替尼治疗患者中更频发严重不良反应事件中 拉帕替尼组也较多发生腹泻和中性粒细胞减少性发热 karena gelmon etal 2012asco abstrlba671 complete研究 赫赛汀与拉帕替尼头对头比较 因试验结果已经明显显示赫赛汀的优势 该研究安全监测委员会建议提前披露研究结果尽管该研究递交摘要的时间已经超过大会规定的期限 但这项研究结果会对临床产生重大影响 因此2012asco大会破例接受了摘要并安排了口头报告complete研究明确显示赫赛汀优于拉帕替尼 因此赫赛汀仍是her2阳性复发转移乳腺癌一线治疗的最优选择 contents 分子靶点及靶向药物综览目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的 喜与悲 egfrvegfparp抑制剂mtoregfr her 2tki赫赛汀 her2阳性乳腺癌患者寄托的希望 曲妥珠单抗辅助治疗一年的dfs获益一致 1 piccart gebhartmj etal 2005 2 smithi etal 2007 3 giannil etal 20114 slamond etal 2009 5 romondeh etal 2005 6 perezea etal 2011 曲妥珠单抗辅助治疗一年的os获益一致 1 smithi etal 2007 2 giannil etal 20113 slamond etal 2009 4 perezea etal 2011 赫赛汀 两个关键性mbc一线治疗研究显示 与紫杉醇类药物联合 生存优势显著 tandem研究结果提示 激素受体阳性mbc在一线化疗后 进行内分泌治疗时 可继续使用赫赛汀 kaufmanb etal oralpresentationatesmo2006 abstractlba2 阿那曲唑 赫赛汀 联合 延长一倍的pfs hermine研究 7年随访结果为赫赛汀 治疗进展后长期使用长期获益增添了证据 年 220例患者h一线治疗的7年总生存率估计是17 中位os为2 5年 e charles antoine 2011asco abstract617 gbg 26研究 赫赛汀 一线治疗进展 换用化疗药物继续联合使用 仍然长期有效 vonminckwitzetal2007 曲妥珠单抗 卡培他滨 卡培他滨 ttp概率 24 3 5 6 a 36 9 8 5 a 120 10 0 20 40 50 60 70 80 100 30 90 110 时间 周 a中位随访时间 11 8月 1 00 80 60 40 20 联合赫赛汀 治疗 无进展生存时间更具优势 含赫赛汀 新辅助治疗方案均获得显著pcr 各研究中的病理完全缓解率定义有所不同 cap或同时或序贯于doc t 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 pcr ant n etal 2007 n 26 my doc t untch etal 2010 n 445 ec t doc t cap t coudert etal 2007 n 70 doc h marty etal 2007 n 30 ec doc t limentani etal 2007 n 31 doc v t includingibc bines etal 2003 n 32 doc t burstein etal 2003 n 40 pac t includingibc kelly etal 2006 n 37 ac pac t including