011麻醉与遗传.doc

第11章 麻醉与遗传 遗传学（genetics）是研究生物的遗传（heredity）和变异（variation）的科学。从遗传学的观点看，在一般情况下，遗传学差异对接受麻醉的病人的安危无多大影响。但不同个体对同一剂量的同一种药物可以有不同的反应，即使年龄、性别以及体重等条件相同，仍可出现个体之间的差异。这种个体差异有些显然是由遗传因素决定的。遗传基因组成的差别构成人与人之间的药理学个性(pharmacologic individuality)，影响病人个体对药物的吸收、代谢、排出速率和反应性。某些具有遗传缺陷的病人接受麻醉药物时可发生异常反应。药物反应遗传变异研究的迅速发展使遗传药理学（pharmacogenetics）成为独立的药理学分支。药物体内代谢过程均与酶和受体有关，基因突变可致某些酶缺陷，从而影响药代动力学和药效学。有些麻醉药物作为化学物质本身也可能具有致突变（mutagenicity）、致畸（teratogenicity）和致癌性（carcinogenicity）。此外，对具有遗传性疾病的患者接受手术治疗时，应根据不同疾病的解剖、生理和功能上特点合理选择麻醉方法和用药。第1节 医学遗传学基本知识一、遗传学基础 细胞是生命的基本结构和功能单位，在光学显微镜下分为细胞膜、细胞质、细胞核。细胞膜控制物质出入，对信息传递、细胞识别有重要作用。细胞质中的细胞器各自发挥其重要的功能。细胞核在一定程度上控制着细胞代谢、生长、分化和繁殖等活动。 染色体（chromosome）是遗传物质的载体，是细胞核里的线形结构，能被碱性染料着色的细胞器。体细胞通常是二倍体，有两组染色体，人体体细胞的染色体数为46条，常染色体（autosome）为44条，男女一样。2条为性染色体（sex chromosome），男性为XY，女性为XX。染色体经过一定程序处理并用特定染料染色后，在普通光学或荧光显微镜下，染色体可显出不同深浅颜色的条纹或不同强度的荧光节段，称为染色体带。各号染色体带的形态不同，称带型，染色体带型指在显带染色体标本上，一条染色体被着丝粒分为短臂（p）和长臂（q）；两臂均由一系列染色深和染色浅的带所构成，不存在带间区。在长臂或短臂中都可依明显的形态特征（如着丝粒、端粒，明显的深染带或浅染带）作界标，区分为几个区，每区中可包括若干个带、亚带。 基因（gene）是遗传的基本功能单位、突变单位、重组单位。基因是载着特定遗传信息的DNA分子片段，在一定条件下表达遗传信息，产生特定的生理功能。控制每种相对性状（trait）的基因在成对的同源染色体上占有相对应的位置，这种成双成对的基因称为等位基因（alleles）。等位基因在精子和卵子中并不成对。在一对基因中，只要一个存在就能够使性状得到表现，这一基因称为显性基因（dominant gene），而只有成双存在时才能使性状得到表达的基因，称为隐性基因（recessive gene）。等位基因同为显性或同为隐性，称为纯合子（homozygote），一个为显性而另一个为隐性基因，称为杂合子（heterozygote）。某些基因决定某个蛋白质或酶的分子结构，这些基因称为结构基因（structural gene）。有些基因起到控制其他基因的作用，称为调控基因（regulation gene）。结构基因的突变可导致某一特定蛋白质的一级结构（即蛋白质的氨基酸顺序）和蛋白质量的改变。调控基因的突变可以影响一个或多个结构基因的功能。对人类遗传性代谢疾病的研究证明“一个基因一个蛋白质”的概念是生物界的普遍规律。二、遗传方式 基因携带着的遗传信息按一定方式从上代往下代传递，经过表达，形成一定的遗传性状或遗传病。致病基因的遗传方式多种多样，主要为单基因和多基因遗传两大类。 此外，某些染色体病也有特定的遗传方式。（一） 单基因遗传（single gene inheritance） 这类遗传性状或遗传病主要与一对基因有关，并按简单的孟德尔方式遗传。1.常染色体遗传（autosomal inheritance） 单基因遗传中，凡某种性状的基因位于常染色体（第122号染色体）的任何一对上，这种性状的遗传属于常染色体遗传，可分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。 （1）常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance）：一种性状或遗传病的基因位于常染色体上，这种基因性质如果是显性的，其遗传方式叫常染色体显性遗传（AD）。等位基因之间的显性和隐性关系是相对的。基因可以用符号来表示，显性基因用英文大写字母（如A）表示，其等位的隐性基因则用英文小写字母（如a）表示。由于体细胞中的基因都成对存在，所以一个个体的基因型可能是AA、aa（纯合子）或Aa（杂合子）。在显性遗传病中，基因型为AA的个体，由于纯合子的致病基因的作用，该个体是该病的患者；基因型为aa的个体，由于纯合子的正常基因的作用，该个体是无病的正常人；基因型为Aa的杂合子中，致病基因A的作用得以表现，也形成遗传病，基因A的作用表现出来，称显性基因，基因a的作用则被基因A所掩盖而得不到表现，叫隐性基因。如果等位基因之间不存在显性和隐性关系，而是独立地制造自己的产物，杂合子中两种基因的作用都能得到表现，叫共显性（如ABO血型遗传）。 （2）常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance）：一种性状或遗传病的基因位于常染色体上，这种基因作用如果是隐性的，这种性状的遗传方式就叫常染色体隐性遗传（AR）。隐性遗传病的特点是纯合状态时才表现为遗传病。在杂合状态时（Aa），由于有显性基因A的存在，基因a的作用不能表现，因而杂合体并不发病，与正常人近似，但可将致病基因a传给后代。这样的个体叫致病基因或变异基因携带者。 2性连锁遗传（sex-linkage inheritance） 如果基因位于X或Y染色体上，就与性连锁，这一基因所控制的性状传递方式就叫性连锁遗传，该遗传方式又可分为X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传、Y连锁遗传（或限男性遗传）。（二） 多基因遗传（polygenic inheritance） 性状的表达受许多基因控制，而每一个基因对表型的效应都很小，但若干对基因作用积累，可以形成一个明显的效应。研究表明，一些常见的畸形或疾病有明显的家族倾向，如高血压、冠心病、消化性溃疡及某些先天性畸形等，这些疾病有多基因遗传基础，可称为多基因遗传病。三、遗传的变异 遗传物质发生的可遗传的变异称为突变（mutation），可分为两类。 （一）染色体畸变（chromosome aberration） 染色体畸变指在某些条件下，细胞中的染色体组（genome）发生数量或结构上的改变，包括整个染色体组成倍的增加、个别染色体整条或某个节段的增减以及由于染色体个别改变位置所造成的染色体结构上的改变，其结果必然破坏基因作用之间的平衡，影响物质代谢的正常进行。染色体畸变所引起的疾病称为染色体病，通常伴有发育畸形和智力低下，同时也是导致流产与不育的重要原因。 （二）基因突变（gene mutation）基因突变是指基因的硷基对组成或排列顺序由于物理、化学和生物等因素所引起的分子结构改变。基因突变可以有三种结果：一是变异的后果轻微，对个体不产生可察觉的有害或有利效应；二是可能给个体的生育能力及适合度带来一定好处；三是不利于个体的生育能力和生存，DNA分子结构变化、遗传信息改变，不能合成正常的蛋白质或酶。蛋白质的质和量的异常所导致的一系列病理生理变化称为分子病。由于基因突变导致酶的质量改变，通过所催化的酶促反应所引起的一类疾病，称为遗传性代谢病。 第2节 遗传因素对药代动力学的影响麻醉药物的代谢主要在肝脏进行生物转化，代谢的方式包括氧化、还原、分解、结合等。许多药物的代谢过程是由肝脏或其他组织的特异性或非特异性药物代谢酶所催化。遗传基因调控药物代谢酶的合成，基因变异可导致药物代谢酶合成不足或缺陷，导致药物代谢异常。一 血浆胆碱酯酶变异酯酶（esterases）是机体内作用于酯键使物质发生水解反应的一类代谢酶的总称。酯酶对人体具有重要的生理、病理、药理和毒理学意义，如重要神经递质乙酰胆碱在体内有特异性的乙酰胆碱酯酶灭活。人体有两种胆碱酯酶：一种是乙酰胆碱酯酶（又名真胆碱酯酶，acetylcholinesterase，AChE），主要分布于红细胞膜，能特异性水解乙酰胆碱。对其他胆碱酯类水解较慢，AchE的活性在人群中并不呈遗传多态性分布；另一种是丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase，BchE），又名血清胆碱酯酶、假胆碱酯酶（pseudocholinesterase）和非特异性胆碱酯酶，由肝脏合成释放入血，能有效的水解包括琥珀胆碱和普鲁卡因在内的许多胆碱酯和其他酯类。常规用量的琥珀胆碱能很快被BchE水解，仅有50%左右能到达神经肌肉接头，呼吸麻痹持续约23min。 （一）BchE变异BchE的活性在人群中呈遗传多态性分布，遗传变异可引起BchE酶活性降低或丧失，此类病人接受常规用量的琥珀酰胆碱后，肌肉麻痹可持续1小时甚至数小时。这种异常临床反应是因为病人血清中的非典型(atypical,A) BchE对琥珀酰胆碱的亲和力很低，酶的活性降低，不能以正常的速率水解琥珀酰胆碱，神经肌肉接头处的琥珀酰胆碱积聚过多。研究发现，非典型BchE与带正电荷的酯的结合能力缺陷是因为其本身带负电荷的底物结合部位有氨基酸改变。此外，BchE还存在其他一些变异，如缄默（silent,S）变异，对氟化钠抑制不敏感的变异（F），J变异，K变异，H变异等。S变异其纯合子的酶活性完全缺如或仅有正常酶活性的2%。H、J、K如果不合并其他变异，它们的表型（VH、VJ、VK）与正常个体（VU）则难以区别，但与其他变异如A变异合并杂合子（AH、AJ、AK）出现时，则易被检测出。H变异在家系研究中，可导致酶活性降低90%以上；J变异可使酶活性降低66%；K变异可使酶活性降低33%，是最常见的变异，其发生率达1%。应用琥珀酰胆碱时，VA或AK表型的个体肌肉麻痹与正常个体相比可略延长，AF、FS或AJ表型的个体则有较长时间的呼吸停止，而基因型为SS、AA或AS的个体则有显著的呼吸停止。在临床实验中，对于琥珀酰胆碱反应异常的病人或有这种亲戚的病人，可间接通过酶抑制法确定BchE的表型和基因型，最常见的酶抑制剂是地布卡因（又名辛可卡因、dibucaine），地布卡因数目（dibucaine number,DN）指10mol的地布卡因对BchE活性的百分抑制数。正常BchE对地布卡因很敏感，80%以上活性可被其抑制，非典型BchE对地布卡因不敏感，仅20%的活性被抑制，DN为20。确定DN分型时，应注意控制实验反应温度和浓度。其他抑制剂如氟化钠、琥珀酰胆碱、丁醇（butanol）和尿素（urea）等，使F、H、J和K等变异得以发现。在临床上应用神经刺激器有助于发现BchE表型异常，应用神经刺激器后给予琥珀酰胆碱，若病人发生相（非去极化）神经肌肉阻滞，则表明病人有异常的BchE基因异常。（二） BchE遗传变异的分子遗传机制正常BchE的蛋白为四聚体，四个亚基的结构完全一样，各包括574个氨基酸，这些氨基酸的分子量为65092，每个BchE亚基有10个天冬酰胺残基，其中有9个被糖基化而各带一短糖链，四聚体的BchE共结合有36个糖链。BchE酶蛋白分子共带有72个负电荷。根据人类基因命名委员会的命名，BchE代表酶蛋白，而四个字母全部大写并斜体的BCHE表示相应基因。1、典型BchE的基因变异 研究表明，在正常BchE上存在一个由带负电荷的氨基酸残基如天冬氨酸、谷氨酸等构成的阴离子底物结合部位，而非典型BchE上缺乏这一部位，影响酶分子与带正电荷配基的亲和力。分子生物学研究显示，非典型BchE上的第209位发生A G的突变，导致酶蛋白第70位的天冬氨酸变成了甘氨酸（Asp70Gly）。2、 变异体 部分非典型BchE变异在基因水平上除Asp70Gly突变外，第1615位核苷酸可发生点突变，导致Ala539(GCA)变为 Thr539(ACA)。人群中K变异的发生频率很高，突变纯合子发生率可达1%。3、缄默BchE 缄默BchE是由于BchE自第351位起发生了GGT到GGAG的基因变异。杂合子的DN正常，而BchE的活性仅为正常的50%，纯合子的BchE活性极低有的甚至完全没有活性 。4、J变异体 J 变异个体的BchE上存在两个点突变，一个就是K突变（Ala539Thr）,另一个就是第1490位的核苷酸由A变成了T，相应地Glu497变为Val497。BchE酶活性可减少60%以上，因而具有较重要的临床意义。 （三）BchE活性降低的麻醉处理 在正常个体，琥珀酰胆碱静注1分钟内90%以上的药物由BchE水解，到达神经肌肉接头处的药物只占所给剂量的极小部分，其所产生的肌肉麻痹可以很快恢复。临床上遇有使用琥珀酰胆碱后肌力长时间不恢复者，首先要排除导致BchE活性降低和酶量减少的病理生理因素，由遗传变异所致的BchE活性降低，应在DN等遗传学检查后方能确定。对于BchE缺陷的个体，及时注射从人血浆中浓缩和纯化的正常活性的BchE可缩短肌肉麻痹的持续时间。但如注射过晚，则无明显的作用。对呼吸未恢复者，主要是控制呼吸，无需作其他特殊处理，同时补充麻醉药，使病人保持无意识状态。如果周围神经刺激证明去极化阻滞已变为相阻滞，可试用依酚氯铵1mg予以拮抗。控制呼吸应持续到神经肌肉阻滞完全消失。BchE活性降低变异对某些麻醉药物的水解也有影响。据报道，具有非典型或缄默BchE的个体，在应用普鲁卡因或氯普鲁卡因时其麻醉作用时间明显延长，甚至出现毒性反应。因而对BchE变异个体使用此类药物应予以注意。二、生物氧化酶多态性氧化是最常见的药物代谢反应，药物氧化均在一系列酶系催化下完成。微粒体P450是细胞色素P450（CYP450）酶系中的一种，主要存在于肝细胞和肾上腺皮质细胞内质网。微粒体P450通过与相邻的黄素蛋白NADPH-P450氧化还原酶、细胞色素b5和氧接受传递电子对参与药物及皮质激素、脂肪酸的氧化代谢。在氧化药物过程中，活化的氧分子中的一个原子还原成水，另一个原子用以氧化药物，这种一个氧分子的双重作用，因而微粒体P-450被称为混合功能氧化酶。人类许多药物代谢CYP450酶具有遗传变异，在人群中分布呈遗传多态性。CYP450酶遗传多态性是一种单基因性状，其特异性基因的等位基因发生改变而引起该基因产物酶的缺失或变异，并在人群中至少有两种表型（或基因型）。CYP450与ZD6有广泛的底物对象。如该酶缺乏，则有些药物治疗出现毒性，而有些药物则治疗失败。抗高血压药物异喹胍（debrisoquin）的氧化过程需CYP450参与，如该酶缺乏，则异喹胍结构中脂环羟化受阻，代谢减慢，导致血药浓度升高，效应增强。异喹胍弱代谢者的基因表型的遗传方式是常染色体隐性遗传。这种人对异喹胍等20多种药物缺乏代谢能力，因而可能出现毒性作用（表11-1） 表11-1.CYP450代谢的药物 药物 可能的毒性作用 异喹胍 低血压 美托洛尔、布非洛尔 -阻滞效应过度增强 去甲替林 精神错乱 降糖灵 乳酸中毒 非那西丁 高铁血红蛋白 哌克昔林 肝毒性、神经病变三、醇脱氢酶的多态性乙醇经醇脱氢酶作用可氧化成乙醛。该酶的多态性可引起个体对乙醇耐受力的差异。亚洲人群对该酶亲和力低者较多，这些人常出现戒酒反应，即少量饮酒后出现面红、心悸、头痛。四、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGA）不足UDPGA主要分布在肝内，是参与人体药物代谢相结合反应的一种药物代谢酶，它可以催化葡萄糖醛酸与内生性胆红素结合。葡萄糖醛酸化是药物和环境化学物质排泄的主要途径，许多药物与葡萄糖醛酸结合后失去活性。如麻醉性镇痛药、苯二氮卓类、洋地黄类及扑热息痛等。但吗啡与葡萄糖醛酸结合后仍有活性，如UDPGA不足，而吗啡用量又过大时，则易发生中毒。人类UDPGA遗传变异呈多态性。临床上许多高胆红素血症都与UDPGA等位基因的突变有关。日尔伯（Gibert）综合征是以轻度慢性高血胆红素为特点的良性疾病，其分子生物学机制是遗传性药物葡萄糖醛酸化障碍。为常染色体显性伴不完全外显性遗传，发生率为25%。五、单胺氧化酶（monoamine oxidase,MAO）遗传多态性MAO主要位于细胞线粒体，可催化生物胺类包括神经递质如去甲肾上腺素、多巴胺、5-HT的氧化降解。MAO活性与人类的某些疾病具有相关性，MAO基因调控区存在遗传多态性。而许多激素和药物也可影响MAO活性，糖皮质激素可阻断切除肾上腺后所导致的MAO活性增高。丙基硫氧嘧啶、利血平也可增加MAO的活性。MAO基因缺失则可导致严重的精神神经改变。第3节 遗传因素对药效学的影响遗传对药效学的影响是指在不直接影响药动学的条件下，对药效学所产生的影响。临床上有些疾病可能因使用某些药物而诱发代谢紊乱或临床表现，也有因解剖异常在使用某些药物后出现特殊药效学效应。一 卟啉症卟啉症（porphyria）又名紫质症，是有先天性卟啉症代谢紊乱所致的卟啉前体及（或）卟啉在体内聚集的一组疾病。卟啉是血红素合成过程中的中间产物，主要在红骨髓和肝内合成。根据卟啉代谢紊乱的临床表现，卟啉症分为急性间歇型(acute intermittent porphyria ,AIP)、遗传性粪卟啉型、变异型（variegate porphyria,VP）和症状型。与麻醉有密切关系的是AIP。1 临床表现 AIP是由于尿卟啉原合成酶（即PBG脱氨基酶）缺乏所致，该病为常染色体显性遗传。青年女性居多，90%为潜伏者，仅10%有临床症状。该类病人其PBG脱氨基酶活性仅为正常的一半。因肝脏卟啉前体，即-氨基酮戊酸（-ALA）和卟胆原（porphoilinogen,PBG）生成过量，在体内堆积过多而出现腹痛和精神症状。临床症状为慢性并急性发作和间歇缓解。腹痛呈持续和绞痛状，并可向背部放射，腹软但有触痛，可伴有剧烈呕吐、脱水、电解质紊乱及便秘，其症状与阑尾炎、肠梗阻及胆石症相混淆而被施行手术。2 诱发因素 许多药物可使CYP-450肝酶原活性增强，从而尤其ALA合成酶活性增强，-ALA和PBG在体内堆积，出现急性发作的症状。所有的巴比妥类、氯氮卓、依托咪酯、磺胺类、安泰酮、吸入麻醉药如安氟醚、甲氧氟烷，某些局麻药如利多卡因，均可诱发AIP急性发作。其他一些药物如乙醇、苯妥英钠、类固醇激素、氨基比林、丙咪嗪、尼可刹米、麦角新碱、硫脲类等，以及手术创伤、感染、进食不足、劳累、精神刺激、妇女的月经和妊娠，也可引起AIP发作。3 AIP急性发作的治疗措施 对AIP发作引起的脱水、低钠血症和低镁血症、心动过速及腹痛应给予对症处理。有癫痫发作时，用地西泮或硝西泮（clonazepam ）作为巴比妥类的替代品。葡萄糖能抑制-ALA合成酶的活性，减少-ALA的合成，可静脉滴注葡萄糖1020g/h ，直至接近300g /d。若经上述处理神经精神症状仍进一步发展，可用羟高血红素(Hematin)静脉输注4mg/（kg12h）以抑制卟啉前体过度生成，并注意预防急性肾功能衰竭（麻醉处理在后）。二 恶性高热恶性高热（malignant hyperthermia,MH）是一种罕见的具有临床异质性疾病，是最先发现受体缺陷而具有遗传药理学特性的疾病之一。恶性高热是一种以体温升高、代谢亢进和肌肉强直为特征的致死性综合征。当易感个体用强效的全身麻醉药如氟烷合并去极化肌松药如琥珀酰胆碱时，可诱发该综合征。该病为常染色体显性遗传，其发生率呈年龄依赖性，儿童约为1/15,000，成人约为1/50,000，分布遍及全世界。白种人发生率远较黑种人为高，亚洲亦有发生该病的报道。连锁分析图谱及分子遗传学研究显示，假设的恶性高热基因与肌浆网钙释放通道的雷诺定（Ryanodine）受体基因位点紧密连锁。雷诺定受体基因位于19号染色体的长臂（19q131-132区带），这种突变在人类恶性高热家庭中占5%，另一可能的基因是激素敏感型酯酶。恶性高热临床表现、症状严重程度和病死率各不相同。恶性高热病人及其家族成员常患有隐性或显性先天性肌病，如先天性骨骼肌畸形、眼睑下垂、斜视、肌肉抽搐症、疝及自发性关节脱位，这些均为染色体改变的突出表现。不同麻醉用药对恶性高热的发病率的影响程度不尽相同（见表11-2）表11-2.不同麻醉用药MH的发病率 麻醉方法 爆发型 不典型 MH易感患者发病率 总发病率 1:251063 1:17435 1:16303全麻 1:221811 1:15404 1:14403全麻用琥珀酰胆碱 1:140006 1:8819 1:8297吸入全麻药 1:84488 1:6653 1:6167典型的恶性高热可发生于儿童、青春期或年轻人。已知的可引起MH的药物有：去极化肌松药、所有挥发性麻醉药，包括新药地氟烷，以及氧化亚氮。易感患者在接受上述触发剂后出现突然长时间的肌肉强直，其程度可以是轻度的，也可能非常严重而成为最主要的临床表现，气管插管变为困难，胸壁强直使呼吸减弱。经过长短不一时间后，体温开始上升，甚至可达44.4，同时出现严重的代谢性和呼吸性酸中毒。如治疗不及时，可能在数分钟内死于室颤，或数小时内死于肺水肿或凝血功能障碍，或数天内死于神经系统损害或肾功能衰竭。2/3的患者最终死于心跳骤停。MH及易感者可安全使用的药物包括巴比妥类、异丙酚、依托咪酯、麻醉性镇痛药、地西泮、咪达唑仑。酰胺类及酯类局麻药也可安全用于MH及易感患者。丹曲林（dantrolene）是一种细胞内肌松剂，作为恶性高热的预防和治疗用药已显著地改善了预后，早先的病死率高达7080%，但早期诊断和非特异性治疗可使其降至30%。而丹曲林的早期使用已使麻醉诱发恶性高热的病死率降至10%以下。三 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency,G-6-PD）是一种X连锁遗传性疾病，是红细胞酶缺乏引起的溶血性贫血中最常见的一种。该病在我国主要分布在两广及西南省份。正常人红细胞膜的完整性依赖于足量的还原型谷胱甘肽的存在，它可防止细胞内氧化性物质（包括外源性具有氧化性的药物）对细胞膜的损伤。G-6-PD缺乏时，使细胞內还原型辅酶（NADPH）产量减少，不能及时将氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原成还原型谷胱甘肽（GSH），因而体内GSH生成量减少。一般情况下GSH量不足，还不至于引起细胞膜损伤，但在某些情况下，如食入新鲜蚕豆、感染和新生儿期，使用了具有氧化性的药物，即可诱发急性溶血反应。能引起溶血反应的药物和化学制剂有50多种，常见的有氨基喹啉类衍生物、磺胺类、呋喃类、解热镇痛药、VitK等（表11-3）。G-6-PD缺乏症患者麻醉时应避免使用上述可诱发溶血的药物。溶血发生后，病人可表现为头晕、发热、恶心、呕吐、腹痛、黄疸、血红蛋白尿、肝脾肿大等，严重者可发生脱水、酸中毒、休克、肾功能衰竭甚至死亡。抢救措施包括输血、纠正酸碱失衡及对症处理。表11-3.G-6-PD酶变异时禁用、慎用的药物 禁用药物： 1.磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、磺胺甲噁唑 2.抗疟药类：氨喹啉、帕马喹 3.硝基呋喃类 4.其他抗菌素：萘啶酸 5.其他：苯肼、美蓝、乙酰苯胺 6.硝普钠 慎用药物： 1. 解热镇痛药：非那西丁、阿司匹林、氨基比林、安替比林等 2. 磺胺类：磺胺西丁、磺胺咪、磺胺异噁唑、SM 3维生素类：VitK3、VitC 4.抗疟药类：氨奎、奎宁 5.各种中成退热止痛药 6.其他：氯霉素、左旋多巴、对氨基苯甲酸、秋水仙碱、苯海拉明、苯妥因钠、保泰松、丙磺舒、普鲁卡因酰胺、 链霉素、乙胺嘧啶 四 受体遗传多态性与药物效应受体的概念最初在药物效应研究中提出。药物和毒物等外源性活性物质进入体内后，经过代谢动力学，与靶器官的受体发生相互作用，最后导致药理或毒理效应。受体是基因表达的产物，而基因在进化过程中呈现结构多态性是一种普遍现象。受体遗传多态性至少包括了基因和蛋白质两个水平的多态性，这种遗传多态性一旦具有功能意义，就可能对药物效应产生影响。1 阿片受体的遗传多态性 阿片受体主要有3种类型：受体、受体和受体。阿片受体与痛觉形成及传导、镇静催眠、精神活动、循环及呕吐等多种生理功能和反应有关。阿片类药物是临床上常用的镇痛药，但目前该类药都有成瘾性问题。人群中对疼痛的刺激和对阿片类药的反应存在显著的个体差异。长期滥用阿片类药物或毒品会导致阿片成瘾性，包括个体对药物的耐受性（tolerance）和依赖性（dependence）。其中耐受性在很大程度上归因于阿片受体的下调或脱敏。研究表明，受体羟基末端的氨基残基对阿片受体下调起决定作用，而受体的羟基末端的某些氨基酸残基是受体脱敏的关键部位。有学者提出在受体基因调控区可能存在一些明显影响受体表达的多态性，这些多态性可能是个体对阿片类药物产生差异的主要原因。2 肾上腺素受体的遗传多态性 肾上腺素受体由和两个亚家族（subfamily）组成。受体可被分为1和2两种类型。受体也可被区分为1、2和33种亚型。人群中肾上腺素受体的遗传多态性比较常见，目前以2受体的遗传多态性的研究报道较多。2受体基因突变46A G导致受体蛋白16位氨基酸Arg16 Gly(Arg16Gly)的改变。Arg16Gly在人群中的发生频率较高。临床观察似乎支持Gly受体与重症支气管哮喘的发生有关。也有报道Gly16受体介导较高的血管反应性，显然与药物效应的个体差异有关。有报道Gly16纯合子的重症心衰生存率显著低于其他基因型个体。因而2受体的遗传多态性可能是影响心血管疾病的发病程度、药物治疗效应和预后的重要遗传因素之一。3其他 Vit K受体基因的遗传突变可使少数个体对抗凝剂香豆素的治疗具有抵抗性而导致治疗无效。长Q-T间期综合征可能与钾通道功能异常和钙/钙调节蛋白依赖性蛋白激酶变异有关，具有这些遗传性变异的人群，易于被某些药物如H1受体拮抗剂、特非那丁和阿司咪唑引发室性心律失常。第4节 麻醉用药对遗传物质的影响随着对化学物致突变、致畸、致癌研究的进展，有些化学物（包括药物）已被证明为致突变物。大多数常用麻醉药不属于致突变物，有的毒性尚未肯定，仅含烯基成分的麻醉药具有较强的致突变作用。新合成的药物不断增加，其中也可能会出现新的致突变物。这类药物对机体的危害，主要是以损害遗传物质（DNA）为基础。突变无论在体细胞或生殖细胞内均可发生。当生殖细胞内DNA分子发生突变时，可导致死胎、不育和畸形；体细胞内DNA分子发生改变时，可引起肿瘤。因此，检测麻醉药的致突变性以筛选药物，对优生和预防疾病都具有重要的意义。由于致突变物对DNA的损伤可反映在染色体结构异常和姐妹染色单体互换上，故采用细胞遗传学技术，是敏感的细胞遗传损伤指标。常用方法为染色体畸变、姐妹染色单体交换和微核测定。对一种药物损伤遗传物质的顾虑，主要集中在致突变、致畸、致癌三者的可能性。这三者之间有很高的相关性。90%95%的致癌物，同时也是致突变的物质；通常致畸的剂量也都可导致突变。凡对生殖细胞有诱变作用的化学物质，也均可致癌。所以有些能使染色体断裂的药物，也可以同时是诱变因素。有些既能导致染色体断裂，又是致畸或致癌的因素，其作用是重叠的。由于用细胞遗传学方法测定致突变效应可较快地得到结果，而作致畸和致癌试验则相对地需要较长时间，故目前多是根据某种药物致突变性，来判断它是否具有潜在的致畸或致癌危害性。一、致突变性麻醉药、特别是吸入麻醉药可能有潜在的致突变性和致癌性，近年来颇受关注。大量非人体研究表明，只有乙烯醚（divinyl ether）和氟烯醚（fluroxene）得到致突变阳性结果。三氯乙烯（trichloroethylene）是一个弱诱变剂。值得注意的是氧化亚氮和氟烷对果蝇也是一个微弱诱变剂。一般而言，含有双键结构的麻醉药均有致突变性，与这类化学物质具有高度的化学反应活性相一致。因而，含有双键结果的吸入麻醉药的代谢产物，1-二氟-2-溴-氯乙烯和1，1-二氟-2-氯乙烯也具有微弱的致突变性。手术室无论是否安装排污装置，其工作人员外周血淋巴细胞姐妹染色单体交换和染色体畸变研究，虽有少数阳性结果，但大多数均为阴性结果。人体研究目前尚缺乏微量麻醉废气有致突变性的充分证据。苯巴比妥、地西泮、氯氮卓、东莨菪碱及氯丙嗪等镇静安定药也可能具有潜在的致突变性。二、致畸性致畸性指的是药物对发育生物学体系的副作用，即对生殖细胞、胎儿、未成熟的产后婴儿发育过程中的不良影响。（一）吸入麻醉药对生殖细胞的影响将实验动物长时间暴露于吸入麻醉药，2%氧化亚氮、50ppm氧化亚氮和1ppm氟烷或500ppm氧化亚氮和10ppm氟烷，可致生精管萎缩，精子减少，睾丸减轻，精子染色体损伤；1.2%恩氟烷、0.04%或0.08%氯仿、0.2%三氯乙烯，轻度增加精子畸形数。但另有报道，0.3%娄氟醚、50%氧化亚氮对实验动物生殖细胞无影响。对人类精子的初步研究表明，手术室微量麻醉废气的影响为阴性结果。（二）吸入麻醉药的胚胎毒性包括两方面的内容：一是手术室工作人员长期暴露于微量麻醉废气对胎儿的致畸作用，二是孕妇接受吸入麻醉后对胎儿的致畸作用。1动物实验研究 麻醉浓度的氟烷、氧化亚氮、安氟醚及异氟醚等均降低实验动物胎儿体重和增加骨骼肌畸形率。由于这些阳性致畸结果也可能是氧分压、二氧化碳分压及体温等的变化所致，而且有报道用吸入麻醉药平均麻醉68小时并无致畸作用，反复暴露于吸入全麻药也为阴性结果，因而动物实验研究并未获得吸入麻醉药肯定致畸的充分证明。氧化亚氮是动物实验中唯一有充足证据的弱的直接致癌剂，其机理是使维生素B12失活，耗竭叶酸，抑制谷氨酸合成酶，从而干扰正常的叶酸代谢，最后影响到DNA的合成，致使胚胎发育受阻而产生畸形。补充外源性N5甲酰四氢叶酸，可使DNA合成恢复，但并不能完全消除因蛋氨酸合成酶缺乏所引起的不利影响。研究提示，暴露于50%氧化亚氮，1小时内大鼠胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸的合成即受影响。危重病人，70%氧化亚氮吸入2小时或更短时间即有影响，在26小时之间，其抑制程度与麻醉时间长短有关。吸入麻醉药致畸性的注意点，近年集中在胚胎期和出生后虽无可观察到的中枢神经系统形态学改变，却有持续存在的行为学缺陷。在胚胎器官形成期，尽管许多器官和系统对化学致畸剂敏感，然而，或许特别易损的是在髓鞘形成期的中枢神经系统。某些动物实验研究，甚至还观察到了脑的结构变化。2流行病学调查 仅有的几项大规模的调查显示，虽然怀孕妇女因宫颈发育不全等疾病行手术治疗似乎引起流产、早产和围产期婴儿死亡率增加，但与动物实验的阳性结果形成鲜明对比的是，孕妇接受吸入全麻，并不增加胎儿畸形率。有作者认为孕妇接受吸入麻醉，甚至硬膜外麻醉，胎儿出生后的认识、运动技能和语言等行为的发展，至少在7岁以内受到一定程度的影响，但这种观点并非广泛赞同。（三）其他麻醉用药的胚胎毒性巯戊巴比妥钠和甲哌卡因可能具有致畸性。此外，妊娠最初几周内服用甲丙氨酯、氯氮卓、使新生儿畸形增加1.5-4倍。口服地西泮与婴儿唇裂增多的因果关系可能较小。酚噻嗪类可能引起心血管畸形。虽然妊娠妇女接受吸入麻醉并不增加新生儿畸形率，但妊娠早期，特别是妊娠头3个月内，仍应尽可能避免手术和麻醉。必须接受麻醉时，宜选用局部麻醉。氧化亚氮在妊娠头4周内宜避免应用，若只在2小时内使用，并补充N5-甲酰四氢叶酸，致畸危险性极小。妊娠早期也不宜应用硫戊巴比妥钠、地西泮、甲丙氨酯、氯氮卓、甲哌卡因及酚噻嗪类药。要将麻醉药致畸的危险性降至最低程度，除妊娠期少用麻醉药外，更应注意麻醉技术本身所带来的生理状态变化及其他环境因素对胚胎发育可能带来的不利影响。第5节 某些遗传性疾病的麻醉特点许多遗传性疾病因本身的畸形或并存疾病需手术治疗，麻醉处理与各相关系统疾病的麻醉类似，详见有关章节。本节仅列举某些特殊和少见遗传性疾病的麻醉特点。一、肌肉疾病（一）肌强直症包括强直性肌营养不良症、先天性肌强直症及先天性副肌强直症，均为常染色体显性遗传。肌强直的特征是骨骼肌主动收缩后需较长时间方能放松，经多次动物后症状好转。强直性肌营养不良症最为常见，其麻醉处理有以下特点：加强呼吸管理。因呼吸肌和咽喉肌无力，常累及呼吸，反复发生吸入性肺炎。镇静安定药宜减量应用，气管插管至术后呼吸完全满意。防治肌强直。琥珀胆碱、寒冷刺激及叩击，可诱发肌强直发作，因此，不用琥珀胆碱，注意保暧，避免冷刺激。局部静脉麻醉可能有助于减弱或终止肌强直。如果广泛的肌强直发作，用普鲁卡因胺、奎宁、苯妥英钠和泼尼松等膜稳定剂治疗。注意防治因心脏传导系统异常所引起的血流动力学紊乱。麻醉方法宜选用小剂量硫喷妥钠诱导，吸入麻醉药维持麻醉。对非去极化肌松药虽反应正常，仍以不用为好，如确需应用，宜选用作用时间较短的阿曲库铵和维库溴铵等，术后让呼吸自动恢复，不用新斯的明拮抗。另两种肌强直症的麻醉参照上述原则。（二）周期性麻痹周期性麻痹（periodic paralysis）是以反复发作的骨骼肌松弛性麻痹为特征的一组疾病。根据发作时的血清钾水平，分为低血钾性、高血钾性及正常血钾性周期性麻痹，均属常染色体显性遗传。对低血钾性者的麻醉处理应注意：术前晚餐不宜进食过多，以免钾随大量葡萄糖进入细胞内而加重低血钾；术前尽可能纠正低血钾；麻醉中输注5%葡萄糖，0.25%氯化钠，以免钠负荷过大，诱发肌肉麻痹；注意保暖，以免低温诱发肌无力；加强心电图监测，有助于早期发现低血钾；术后长时间严密观察，全身肌肉麻痹时，及时气管插管，控制呼吸。对高血钾性者，严重而又长期无力发作时，可静脉注射葡萄糖酸钙或用葡萄糖和胰岛素以降低血钾，亦可用利尿剂以加速排钾。对正常血钾者麻醉中输注大量生理盐水，可使肌麻痹好转。三种周期性麻痹病人，均避免用琥珀胆碱，以免诱发肌强直发作。（三）进行性肌营养不良症进行性肌营养不良症（progressive muscular dystrophy）是一组原发于肌肉组织的遗传病，临床表现特征是进行性加重的肌肉萎缩与无力，但面部和手部肌肉常不受损害，属X性连锁遗传。因肌萎缩肌无力，常引起反复的肺部感染，吞咽和喉反射减弱，胃平滑肌受累，可致胃排空减慢。因此，麻醉前要控制已存在的肺部感染，麻醉前禁食至少6小时，麻醉中注意防止误吸。不用琥珀胆碱和挥发性吸入麻醉药，以免出现类似MH的表现。加强体温监测。若出现类似于MH的肌强直，迅速给予硝苯呋海因。麻醉方法宜选用局部麻醉和静脉麻醉复合氧化亚氮吸入。二、骨和结缔组织疾病（一）马凡（Marfan）综合征马凡综合征特征性表现是手指细长和全身长管状骨过长，两臂伸开的长度超过身长。关节运动过度，肌肉发育差，常伴有主动脉扩张、主动脉瓣关闭不全及脊柱侧弯。心血管病变是最常见直接死亡原因。术前重点了解可能因颌骨过度生长而导致的高弓状硬腭和过度突出的颌骨对气管插管的影响及心血管状况。麻醉诱导前应置病人合适体位以避免关节损伤或脱位，对心功能不全者可作动脉穿刺置管，但对于动脉壁已受损者则有一定危险。麻醉诱导时应预防气管插管所可能引起的高血压以防血管瘤破裂。喉镜暴露和气管插管应注意不要过度牵拉下颌关节。因脊髓管内容量增加可影响椎管内或硬膜外阻滞所需药量。（二）成骨不全症成骨不全（osteogenesis imperfecta，OI）是一种全身性结缔组织病，以危弱易折的骨骼，蓝色的巩膜及耳聋为特征。妊娠时母亲和胎儿都是危险的，应进行剖腹产，麻醉中注意骨骼的机械结构异常、牙骨化不全及出血倾向。（三）软骨发育不全软骨发育不全（achondroplasia，AC）是由于软骨内成骨缺陷所至的遗传性侏儒症，主要病理变化是长骨干骺端软骨内成骨受阻而影响到骨的长度，为侏儒的最普遍形式。AC妇女怀孕常需剖腹产以解决难产。麻醉诱导时面罩密闭常有困难，注意维持呼吸通畅。颈部手术时有脊髓缺血危险。臂丛神经易受损伤，注意安置适当体位。（四）皮肤弹力过度症又称埃唐（Ehlers Danlos）综合征。以薄则脆弱的皮肤和关节过度松弛为特征，可伴有心血管畸形、肌病及骨骼异常。气管插管易引起脆弱的血管出血，也可导致松驰的下颌关节脱位。血管畸形可影响到静脉通路的建立。麻醉方法以区域阻滞为首选三、皮肤病（一）大疱性表皮松解症大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa)是一组遗传性慢性非感染性疾病，临床特点是以轻微的机械损伤后，皮肤或某些粘膜即可发生水泡，特别是在手、足、肘膝等骨骼突出部位。表现为糜烂、结痂的重度皮损，最后形成瘢痕。口、喉、食管粘膜的瘢痕可使舌活动障碍，食管狭窄。麻醉中应保护皮肤，橡皮膏、心电图电极、透热垫等均可能引起大泡形成，甚至从病房将病人送至手术室的途中，便可能引起严重的皮肤损伤。局部浸润麻醉和肌肉注射均应避免。区域阻滞往往较易成功。放置面罩时小心谨慎，最好是用塑料面罩。如果气管插管，应保留至合适的拔管时期。伴有肌萎缩者应用琥珀胆硷可能引起高钾血症，宜慎重选用。（二）无汗腺外胚层发育不良主要临床表现为毛发稀少，牙齿发育异常，无汗或少汗，病人对热的耐受性差，应仔细监测体温变化。粘液分泌少所继发的肺部感染是术后常见的并发症。四、其他遗传性疾病（一） 21三体综合征（Down syndrome,DS）本病临床体征多样，许多器官组织都有异常。肌张力低下，颅面部畸形，约50%病人患有先心病，免疫缺陷致常发呼吸道感染。麻醉前应常规给予镇静药，DS患者呼吸道分泌物多，抗胆碱药须常规给予。该类患者因小下颌、舌突出，气管插管可能困难，气管导管型号选择应偏小。常用剂量的镇静药和麻醉药可能引起过度反应。（二）遗传性血管神经性水肿遗传性血管神经性水肿(hereditary angioneurotic ed