正电子发射断层(PET)基础与临床研究 脑肿瘤非FDG PETCT显像 及其在放射治疗计划制定中的应用.doc

复旦大学博士学位论文目 录缩略词索引2中文摘要3英文摘要8前言14参考文献17第一部分: 11C标记材料与方法18结果22讨论27参考文献32第二部分: 11C- 材料与方法34结果35讨论40参考文献44第三部分: 11C- 材料与方法46结果48讨论54参考文献57小结58综述：左60参考文献74在校期间发表论文及获奖情况79参加学术会议情况80致谢81缩略词索引l-SPD l-Stepholidine 左旋千金藤啶碱DA Dopamine 多巴胺dl-THP dl-Tetrahydropalmatine 左旋四氢帕马丁PD Parkinsons disease 帕金森氏病DI Depolarization inactivation 去极化失活现象THPBs Tetrohydroprotoberberines 四氢原小檗碱同类物5-HT 5-hydroxytryptamine 五羟色胺cpm Counts perminute 每分钟计数DAS Drugs and Statistics 药理统计18F-FDG 18F-Fluorodeoxyglucose 18F-氟脱氧葡萄糖MBq Megabecquerel 兆贝克mci Millicurie 毫居里DMSO Dimethyl sulfoxide 二甲基亚砜MDA Malonaldehyde 丙二醛MicroPET Micro positron emission tomography 小动物PETPET Positron emission tomography 正电子发射断层显像CT Computer tomography 计算机断层显像RCP Radiochemical purity 放射化学纯度QC Quality control 质量控制SFDA State Food and Drugs Administration 国家食品药品管理局DVR Distribution Volume Ratios 容积分布比值正电子发射断层(PET)基础与临床研究: 脑肿瘤非FDG PET/CT显像 及其在放射治疗计划制定中的应用中文摘要关键词：左旋千金藤啶碱；放射性同位素；正电子发射型计算机断层扫描；小动物PET；PET/CT；质量控制；体内分布；药物代谢动力学； 中图分类号： R817.4Preliminary And Clinical Studies On Positron Emission Tomography: ABSTRACTKey Words: l-Stepholidine； Radioisotopes；Positron emission tomography； micro PET； PET/CT； Quality control； Body distribution ；Pharmacokinetics 前 言脑肿瘤按起源通常分为源自颅内各组织的原发性肿瘤和由身体它处转移至脑内的转移性肿瘤两大类。原发性脑肿瘤发病率较高，我国流行学调查为大约3.89（10万年），居全身恶性肿瘤第11位，但在儿童组，是仅次于白血病的第二种严重疾病，在死亡率方面，脑肿瘤12岁以下儿童占全身肿瘤12，居第1位，在成人则居第10位；国外文献报道脑肿瘤的发病率在7-19%/100000, 其死亡率亦较高，美国每年有上万名患者死于原发性脑肿瘤，在15岁以下的儿童中死亡原因占第二位，在15-24岁的人群中占第三位，其中胶质瘤在20岁以上的人群中占据了90%以上的病例。而转移性脑肿瘤的发病率更是原发性脑肿瘤的10倍，在常见肿瘤中有20-40%患者会出现脑转移，在美国每年有十万以上的病例死于肿瘤颅内转移，可见脑肿瘤对人类健康的危害。原发性脑肿瘤的病因可能和遗传、颅脑损伤、放射性照射、化学因素，病毒等有关。在成人最常见的脑部原发性肿瘤为胶质瘤及脑膜瘤。胶质瘤按WHO分类常见的有三种星形细胞瘤（astrocytomas），少突胶质细胞瘤（oligodendrogliomas），混合型胶质瘤（mixedoligoastrocytomas），其他还有室管膜瘤以及脉络丛肿瘤。按照恶性程度，在我国一般以WHO的分级标准又可分为IIV级，其中IIIIV被视为高级别的肿瘤。尽管目前各种综合治疗方法不断进展，胶质瘤患者的中位生存期仍十分有限，尤其是高级别的肿瘤，按肿瘤分级及患者年龄的不同，从胶质母细胞瘤的1年至II级胶质瘤的510年不等，其中最常见的胶质瘤-胶质母细胞瘤其中位生存期不超过一年，手术后的病例也只有2-3年。因此，脑肿瘤的早期发现、诊断及准确分级对于患者的治疗及预后有着至关重要的作用。目前脑部计算机断层扫描（CT）和核磁共振成像（MRI）及其相应的增强显像是用于诊断脑部肿瘤的主要常规方法，由于显像原理的优势，MRI显像的分辨率及组织对比度都较高，其除了能够提供肿瘤的大小及位置等常规信息，肿瘤的占位效应，水肿，出血，坏死等都能在MRI显像上表现出来，此外，通过各种不同的参数设定如质子、弥散、灌注加权显像及FLAIR等，MRI可以对不同的肿瘤进行鉴别。而近来发展迅速的核磁共振波谱分析（MRS）等技术则能够从分子水平对肿瘤进行代谢显像。其应用从诊断至治疗后观察方面贯穿了脑肿瘤的整个过程，当然由于MRI技术本身尤其在灵敏度等方面的不足，尚不能对脑肿瘤各方面进行诠释，需要通过其他分子影像技术进行多方位的观察，才能对脑肿瘤的诊治预后进一步的提高。目前在代谢显像领域另一最主要的技术为正电子发射断层显像（Positron Emission Tomograph）。PET脑肿瘤显像最常用的放射性示踪剂为经典的2-18Ffluoro-2-deoxy-D-glucose（FDG），作为反映组织葡萄糖代谢的示踪剂，FDG已被广泛地用于脑肿瘤的良恶性判别、术前病理分级、病程分期、鉴别肿瘤复发或坏死、探测残留肿瘤等方面，它为临床提供了CT、MRI尚难以给予的信息。在肿瘤的良恶性鉴别和术前病理分级方面，由于恶性肿瘤的基础在于其增殖较快，蛋白合成和葡萄糖的利用率明显高于其它正常组织细胞，而且恶性程度高的肿瘤细胞在这方面的行为比生长较慢的恶性程度低的肿瘤明显得多，通过探查肿瘤组织的葡萄糖代谢情况和蛋白合成率可以了解肿瘤的生物学行为，为肿瘤良恶性鉴别、病理分级和病程分期提供有价值的信息，研究表明按病理分级，脑胶质瘤FDG的代谢率如下：级平均FDG代谢率为3.81.6mg100gmin，而级为6.63.3mg100gmin，其中级胶质瘤代谢率5.72.7mg100gmin，期胶质瘤则为7.33.6mg100gmin。可见随着恶性程度增加，肿瘤组织葡萄糖代谢率也在增加，在临床应用时，FDG PET尚可提供肿瘤是否进一步恶性变或升级的信息，但对良性肿瘤和低级别的胶质瘤以及一些良性病变如炎症等来病变说，FDG PET还存在着不足，需要其他影像技术来解决。对转移性脑肿瘤来说，FDG PET也有一定的应用价值，它可以反映转移性脑肿瘤的代谢情况，对MRI难以确定的脑膜转移等也可能更具临床价值。在预后判断方面，一般说来，肿瘤摄取FDG多，恶性程度高，预后就差，反之患者的预后就好，Di Chiro等发现，肿瘤局部FDG摄取大于周围正常组织1.4倍，患者的平均生存期5个月，而低于1.4倍平均生存时间大于19个月。另有报道，将病理分级较高的患者分为两组，高代谢组1年存活率29，而低代谢或正常代谢组1年存活率达78。由此可见,PET显像对预后的评估具有相当的临床价值。FDG PET应用更多的方面是在肿瘤复发与放疗、化疗后组织坏死的鉴别及残留肿瘤的病灶定位，脑肿瘤的治疗除了手术外常用放射治疗或/和化疗，治疗后常有后续的反应，临床上可分为急性期（数hr-数周）、亚急性早期（数周-4月）、亚急性晚期（4月-数年）和慢性，而肿瘤复发和放疗、化疗后坏死的治疗方案是截然不同的，因此其鉴别也显得很重要，需要有明确的诊断作为治疗的依据， 这时PET显像表现起到关键作用，肿瘤复发表现FDG高代谢率，而放疗、化疗后坏死脑组织则显示低代谢或无代谢状态，这种代谢的高低往往对肿瘤活检部位的确定也起着关键的作用。近年来放射治疗的发展随着3维立体适形/调强（3D-CRT/IMRT）放疗技术建立和临床应用，可以在大大提高肿瘤靶区物理剂量同时显著降低肿瘤周围正常组织的物理剂量，因而从理论上推测，这些新技术的临床应用有望提高生长在对放射线耐受剂量低的脑组织内的脑胶质瘤放疗疗效。然而放疗精确性提高后，对需要照射的肿瘤靶区确定的精确性也需要随之提高，在保证肿瘤部位照射量的同时减少副作用，这样才能使肿瘤放疗在精确性提高基础上，准确性也会随之显著提高。在肿瘤放疗计划GTV的制定过程中，非创伤性的显像技术起着关键的核心作用，PET提供的关于肿瘤的浸润范围及生物学特性等额外信息，是其他影像技术目前尚不能达到的，它可以为临床提供相应的生物学靶区，其设想是基于多种影像信息的综合信息，建立肿瘤生物靶区体积（BTV），即将现在最新的功能性显像技术与传统的解剖显像图像相融合以体现出肿瘤组织的血流灌注、代谢、增殖活性、乏氧、肿瘤特异性受体、血管生成及凋亡等方面一系列肿瘤生物学因素决定的治疗靶区内放射敏感性不同的区域，为放射治疗的进一步发展提供了重要技术平台。但从技术上看，仅仅FDG显然是不够的，由于大脑皮质对于葡萄糖的相对高摄取，使得FDG对于脑肿瘤的显像特异性及对低度恶性脑肿瘤显像的敏感性受到较大限制，级别较低的肿瘤如1-2级的胶质瘤及大部分的转移瘤均呈低代谢，加上PET本身空间分辨率有限，使FDG PET难以区分肿瘤与其他病变而出现大量的假阴性，另外值得注意的是，在放射性坏死与复发鉴别中，放射性坏死并不是真正无放射性摄取，有时会表现一定的低摄取，加上炎症、肉芽肿及胶质增生等病变，均会出现一定的假阳性病例。因此PET尚需要其他的信息来帮助解决这些困难，目前可选择的方法主要是其他的显像剂，近年来，各种特异性更高的放射性示踪剂越来越多地被应用于脑肿瘤显像，如氨基酸类的显像剂（Methyl-11C-L-Methionine（MET），11C-tyrosine，18Fflouoro-tyrosine及O-(2-18F-fluoroethyl)-L-tyrosine（FET）;胆碱类（11C-Choline,18F-Choline）;乙酸类（11C-Accetate）;神经受体显像剂（18F-DOPA）;乏氧显像剂(18F-Fluoromisonidazole); 嘧啶类（39-deoxy-39-18F-fluorothymidine(FLT)），这些显像技术的从多种途径反映了肿瘤的代谢异常，其共同的优势在于较低的脑本底摄取并因此提供了较好诊断特异性及对肿瘤形态更佳的描绘，为PET在脑肿瘤方面的应用提供了更好的技术平台。其他的方法尚有通过延迟显像观察肿瘤部位的FDG代谢与其他脑组织代谢进行比较而判定其良恶性等技术。尽管MRI是临床对脑肿瘤诊断和随访的影像技术常规方法，但PET可能会在某些方面有相应的补充作用，甚至对某些疾病其他关键的决定作用，本研究的拟通过探讨11CPET显像成像的技术因素评价11C PET临床诊断的可靠性、对放射治疗方案制定的实验基础技术探索，11C标记药物对脑肿瘤诊断价值评价，对脑肿瘤坏死与复发的鉴别及在肿瘤放疗实施过程的研究等方面对PET在脑肿瘤方面的应用进行探索。参考文献Chung JK, Kim YK, Kim SK, et al. Usefulness of 11C-methionine PET in the evaluation of brain lesions that are hypo- or isometabolic on 18F-FDG PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2002, 29(2): 176-182.Langen KJ, Muhlensiepen H, Holschbach M, et al. Transport mechanisms of 3-123iodo-methyl-L-tyrosine in a human glioma cell line: comparison with 3Hmethyl-L-methionine. J Nucl Med, 2000, 41(7): 1250-1255.Kracht LW, Friese M, Herholz K, et al. Methyl-11C-L-methionine uptake as measured by positron emission tomography correlates to microvessel density in patients with glioma. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2003, 30(6): 868-873.Giammarile F, Cinotti LE, Jouvet A, et al. High and low grade oligodendrogliomas (ODG): correlation of amino-acid and glucose uptakes using PET and histological classifications. J Neurooncol, 2004, 68(3): 263-274.Sunada I, Tsuyuguchi N, Hara M, et al. 18F-FDG and 11C-methionine PET in choroid plexus papilloma-report of three cases. Radiat Med, 2002, 20(2): 97-100.Rau FC, Weber WA, Wester HJ, et al. 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Positron emission tomography with O-(2-18Ffluoroethyl)-L-tyrosine versus magnetic resonance imaging in the diagnosis of recurrent gliomas. Neurosurgery, 2005, 57(3): 505-511.Chen W, Cloughesy T, Kamdar N, et al. Imaging proliferation in brain tumors with 18F-FLT PET: comparison with 18F-FDG. J Nucl Med, 2005, 46(6): 945第一部分： 11C、18F PET图像质量的实验研究最早的正电子探测设备由G.L.Brownell和W.H.Sweet在1953年制成，用于探测脑瘤中正电子核素分布。到60年代， H.O.Anger和J.S.Robertson先后用两个相对的探头，和多组环绕排列的探测器，通过符合原理探测正电子湮灭产生的伽玛光子对。到70年代，美国华盛顿大学的M.M.Ter-Pogossian、M.E.Phelps和E.J.Hoffman借助当时的CT技术原理，设计并改进了多层环状探测器符合探测方式，并通过滤波反投射技术解决了图像重建的问题，建成了第一台用于临床人体正电子成像的设备PET III。但是由于PET设备的价格昂贵，90年代前，PET主要安装于一些大学或研究机构，用于非经营性的科学研究目的。进入90年代中后期，PET已成为临床医学影像技术之一，PET的临床应用范围和数量不断扩大。正电子成像技术经历了半个多世纪的发展，尤其在20世纪90年代后PET在肿瘤、神经精神疾病以及心血管系统中的应用显示出其独特的优点和巨大的潜力，使PET的应用和发展大力向前推进，随着定位要求的增高，又有了PET/CT的应用，而基础研究的要求，又发展出了临床前PET动物PET或MICRO PET。PET是由探头（也称探测器）、断层床、计算机及其它辅助部分组成，其中探头的结构和功能的差异决定了核医学仪器的根本区别，所以探头部分是PET的核心，是影响PET性能的关键部位，也是不同型号PET比较的一个重要参数，它生产耗资大，要求高，是仪器的核心部分，它决定图像的分辨率及图像质量。PET的进步是随着药物的发展而进行的，90年代以来的PET到PET/CT发展主要建立在18F-FDG在全身肿瘤的广泛应用，而临床对图像的研究和图像质量的测试均以18F为主，国内外的文献均主要涉及正电子核素也是以18F-FDG为主的结果，近年来，随着11C的逐步应用增多，尤其在神经系统方面的应用日趋增加，我们认为有必要对11C的核素成像结果进行分析。在本研究中非FDG的显像剂包括11C标记的胆碱、乙酸、蛋氨酸等，其共同的示踪核素为11C，与18F相比，二者之间除了在半衰期有较大差别外（11C的半衰期为20分钟，18F的半衰期为109分钟），其他在成像方面有何区别，对脑肿瘤显像的过程有何影响，能否应用到相关放射治疗计划系统中是我们在这里需要关注的，本研究的目的就是通过不同核素的系统模型和脑Hoffman模型图像比较，研究常用短半衰期核素11C对图像质量的影响。材料与方法一、材料1.1 主要试剂：1） 左旋千金藤啶碱: 纯度大于99%，分子量327，中科院上海药物研究所金国章院士赠送。2） 碘甲烷，国药集团化学试剂有限公司。3） K2CO3，国药集团化学试剂有限公司。4） 二氯甲烷，分析纯，国药集团化学试剂有限公司。5） 石油醚，分析纯，国药集团化学试剂有限公司。6） 乙酸乙酯，分析纯，国药集团化学试剂有限公司。7） 三乙胺，分析纯，国药集团化学试剂有限公司。8） 硅胶，200300目，国药集团化学试剂有限公司。9） 无水硫酸钠，国药集团化学试剂有限公司。10） 硅胶板GF-254，青岛海洋化工有限公司。11） 三氟甲基磺酰甲烷, 德国ABX 公司。12） 氢化锂铝四氢呋喃溶液, 德国ABX 公司。13） 57HI, 美国Sigma公司。14） 无水乙醇，上海试剂一厂。15） 含1氧气的氮气，纯度99.995%，上海有机所优化特种气体供应公司。16） 液氮,中科院。17） 甲醇,上海吴泾化工有限公司。18） 乙腈，分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司。19） 二甲基亚砜，江苏南新助剂厂。20） SD大鼠(清洁级),雄性，体重20020g,由复旦大学上海医学院实验动物中心提供。1.2 主要仪器：1） 调温电热器:江苏通州市电热器厂。2） ZMF-6型三用紫外分析仪：上海金达生化仪器有限公司。3） 电子天平： hangping FA2004，上海天平仪器厂。4） 旋转蒸发仪，上海予华仪器有限公司5） NaVa-PaK C18 柱：Waters公司。6） 液相质谱联用仪： Agilent，1100 Series LC/MSD。7） 高效液相色谱分析仪：Waters, 1525 Binary HPLC 泵。8） 放射性检测器 ：Radio flow Detector LB508。9） 紫外检测仪：Waters 2487。10） 活度计：CRC-15R，CAPINTEC公司。11） SN-684型计数仪：上海原子核研究所日环仪器厂。12） RDS - 111 型回旋加速器(质子能量为11Mev ,最大束流50A) ,美国CTI 公司制造。二、方法：2.1. 模型制备：所用的放射性正电子核素18F及11C：均由PET中心回旋加速器(美国CTI 公司出品的RDS - 111 型,质子能量为11Mev ,最大束流50A)生产。在引出核素并测量其强度（强度仪为 美国CAPINTEC公司出品的CRC-15R）后备用。1）SPECT/PET系统模型准备：由上海市核医学质控中心提供模型，在SPECT/PET系统模型（Model No.76823）中注入18F 185MBq（5mCi）并混匀后，去除气泡，置于PET断层床采集。检测“冷”视野中的“热”区分辨率， “热”视野中“冷”区分辨率及断层均匀性和线性。该模型中“热”区为8对圆孔，直径大小分别为4.7, 5.9, 7.3, 9.2, 11.4, 14.3, 17.9和22.4mm；“冷”区为7个圆球，直径大小分别为5.9, 7.3, 9.2, 11.4, 14.3, 17.9和22.4mm。并有相应的线性模块和均匀性模块。2）Hoffman脑模型（Model No.9000）准备：模型由PET中心提供，拟大脑灰白皮质4：1摄取率，重复上述过程，分别于不同时间在模型内注入水18F及C11185MBq（5mCi），充分混匀，置于断层扫描床上进行图像采集，显像时保证模型长轴与PET/CT探头长轴相平行。在上述放射性衰变后，通常在第二天在模型中注入11C 185MBq（5mCi）并混匀后，去除气泡，置于PET断层床采集。2.2PET/CT采集与处理：Siemens公司出品的52环大视野LSO晶体 biograph 64 PET/CT，带Pico-3D超快速电子信号处理电路，晶体总数达32448块，探头环直径830毫米，机架孔径70厘米，其空间分辨率为4.2mm。大轴向视野内的三维器官显示，轴向视野21.6厘米。于扫描床放置并固定模型后，设置采集程序，先采集CT图像，扫描参数：电压120Mv，电流50mAs，准直/层厚5.0/0.75mm，0.5ms/转，螺距1.25，FOV300mm。在同一范围用三维模式采集PET图像，扫描1个床位（20cm/床位），PET扫描采集时间为15min 。机器自动利用CT数据对PET图像进行衰减校正，进行图像重建和融合。图像采用OSEM（有序子集最大期望值法）迭代重建，重建次数为6，子集（subsets）为16。采集结束后计算机自动进行迭代法重建，进行PET和CT的图像融合，分别获得各种断层的PET、CT及PET/CT。采集结束后把资料转入Multi Modality工作站，在M ulti Modality工作站，使用MI程序中的Syngo MI Applications手动勾画软件勾画容积感兴趣区（VOI），可分别测得各个热区及冷区的PET及CT的大小，SUV值及体积（ml），通过比较上述指标统计对图像的影响。2.3. 图像解释及统计分析： 图像分析按上海市核医学质控中心方法进行。以上实验均采用统计学软件SPSS15.0 for windows完成，实验数据处理运用方差分析。结果表1：18F、11C测量PET/SPECT模型热区差异性比较（单位：mm） 18F 图像 11C图像 实际大小 测量值 测量误差 测量值 测量误差 4.7 4.8 0.1 4.9 0.25.9 6.1 0.2 6.2 0.37.3 7.6 0.3 7.4 0.1 9.2 9.8 0.6 9.6 0.4 11.4 12.6 1.2 13.1 1.7 14.7 15.3 0.6 15.6 0.9 17.9 19.5 1.6 19.1 1.2 22.4 23.6 1.2 23.4 1.0t=0.079，p=1.00.05，18F与11C对热区模型的测量误差差异性无统计学意义。表2：18F、11C测量PET/SPECT模型冷区差异性比较（单位：mm） 18F 图像 11C图像 实际大小 测量值 测量误差 测量值 测量误差 5.9 6.5 0.6 6.3 0.47.3 7.8 0.5 8.1 0.8 9.2 10.7 1.5 10.4 1.2 11.4 11.8 0.4 11.6 0.2 14.7 16.8 2.1 16.1 1.4 17.9 19.7 1.8 20.3 2.4 22.4 23.4 1.0 24.1 1.7t=-0.074，p=0.9420.05，18F与11C对冷区模型的测量误差差异性无统计学意义。表3：18F测量PET/SPECT模型热区及冷区差异性比较（单位：mm）实际大小 热区测量误差 冷区测量误差 4.7 5.9 0.2 0.67.3 0.3 0.5 9.2 0.6 1.5 11.4 1.2 0.4 14.7 0.6 2.1 17.9 1.6 1.8 22.4 1.2 1.0t=-0.971，p=0.3510.05，18F对热区及冷区模型的测量误差差异性无统计学意义。热区探测误差为0.810.52mm，冷区探测误差为1.130.68mm表4：11C测量PET/SPECT模型热区及冷区差异性比较（单位：mm）实际大小 热区测量误差 冷区测量误差 4.7 5.9 0.3 0.47.3 0.1 0.8 9.2 0.4 1.2 11.4 1.7 0.2 14.7 0.9 1.4 17.9 1.2 2.4 22.4 1.0 1.7t=-0.993，p=0.3420.05，11C对热区及冷区模型的测量误差差异性无统计学意义。热区探测误差为0.800.57mm，冷区探测误差为1.160.77mm本研究表明本设备对不同的显像剂11C及18F、冷区及热区的探测效率无显著性差异。从图像观察可见18F与11C PET测试的结果均较为理想，其可分辨的最佳热区和冷区分辨率均为：4.7mm（模型中最小）,线性及均匀度均佳(图1)。只是11C的图像与18F图像相比在小的热区分辨率显示是有一定的畸变，外形不够规整，可能是11C的图像由于半衰期过短，剂量过小，采集实际信息量较少造成的。统计结果显示：从以上结构看，18F与11C的测试结果与真实大小比较接近，但在热区和冷区均会出现高估和低估的显像，虽然从统计结果显示无显著性差异，但在实际应用是可能仍会对SUV值、靶/本底、病灶体积测量等方面造成一定的影响，这些差异可能与部分容积、测量时误差、仪器本身分辨能力有关。2. Hoffman脑模型测试结果表218F 图像 11C图像皮层结构 基底节显示 图2由测试结果图可见18F及11C的Hoffman3D脑模型图像显示均清晰，脑各部位图像显示结构完整，皮层放射性分布均匀，皮层及皮层下结构清晰可见，可观察到较为细微的结构变化。18F及11C二者对Hoffman3D脑模型显示比较接近，在图像质量和结构显示上均无明显区别，说明与18F的图